Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№01 2006
Применение препарата "Донормил" при лечении нарушений сна средней и легкой степени выраженности в практике психиатра №01 2006
Донормил является синтетическим снотворным препаратом класса этаноламинов. Его действующее вещество – доксиламина сукцинат, известное с 1948 г. [1], относится к группе блокаторов гистаминовых H1-рецепторов. При пероральном приеме максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2 ч, период полувыведения равен 10 ч. Препарат выпускается в форме таблеток, покрытых оболочкой, и растворимых таблеток. Одна таблетка содержит 15 мг доксиламина сукцината.
Донормил широко применяют в странах Западной и Центральной Европы, Ближнего Востока [1–4], в большинстве стран донормил включен в группу безрецептурных препаратов.
Препарат хорошо абсорбируется из кишечника. Биотрансформация доксиламина сукцината осуществляется в печени только частично. Основная часть вещества (около 60%) выводится в неизмененном виде с мочой, частично – с калом.
Особенностью механизма снотворного действия донормила является то, что действующее вещество препарата – доксиламина сукцинат – влияет одновременно на М-холинергические рецепторы в центральной нервной системе (ЦНС). Такое комбинированное влияние на рецепторы в ЦНС способствует усилению снотворного эффекта, а также развитию успокаивающего действия препарата.
В отличие от некоторых снотворных донормил увеличивает не только продолжительность и улучшает качество сна, но и не нарушает физиологические фазы нормального сна и циркадные ритмы. Это одна из самых важных особенностей донормила.
Показаниями для его применения являются расстройства сна и бессонница различного происхождения у пациентов в возрасте 15 лет и старше.
Обычно препарат назначают в дозе по 1/2–1 таблетке за 15–30 мин до сна. Однако в зависимости от индивидуальной реакции пациента дозу препарата можно снизить до 1/4 таблетки или повысить до 2 таблеток. При этом пациент должен знать, что продолжительность сна будет составлять не менее 7–8 ч; если предполагаемый период сна будет меньше, то после пробуждения в течение непродолжительного времени возможно снижение психоэмоциональной активности. В Центре сомнологических исследований Российской Федерации (Москва) и на кафедре нервных болезней Московской медицинской академии в 1995 г. изучали снотворное действие донормила у больных с бессонницей различных типов. Исследовали влияние препарата на длительность сна и скорость засыпания. Продолжительность различных стадий сна определяли в соответствии с международными требованиями по данным энцефалограммы, электроокулограммы, электромиограммы, а также на основании субъективных и объективных данных. Результаты исследования [5] свидетельствуют, что донормил оказывает выраженный снотворный эффект и нормализует структуру сна, как правило, не вызывая развития побочных явлений. При этом было отмечено эффективное терапевтическое действие донормила у больных с выраженными нарушениями сна. Донормил уменьшал продолжительность засыпания, длительность сна, а также увеличивал продолжительность фаз медленного сна.
В работе D.Hausser-Hauw и соавт. [1] исследовали действие донормила на здоровых добровольцах в сравнении с плацебо. Было показано, что при приеме доксиламина значительно снижается общая продолжительность пробуждений во время сна, продолжительность первой фазы сна, а также значительно возрастает продолжительность второй фазы сна, в то же время, по данным этих авторов, он не влияет на продолжительность других фаз сна. Также было показано, что при назначении препарата не отмечено каких-либо изменений памяти и скорости реакций в течение 18 ч после его приема.
В 1996 г. B.Schadeck и соавт. завершили многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование [6] с участием 338 пациентов, в котором сравнивали выраженность снотворного эффекта и безопасность доксиламина сукцината и золпидема. В ходе исследования выявлена высокая активность обоих препаратов без существенных различий их безопасности и эффективности. Однако побочные эффекты в группе пациентов, принимавших доксиламина сукцинат, наблюдались реже. Авторы делают следующие выводы: доксиламина сукцинат – это эффективное и безопасное средство, не вызывающее привыкания, которое по своим фармакологическим свойствам не требует соблюдения особых условий учета и хранения и является доступным самому широкому кругу лиц с расстройствами сна.
Побочные эффекты отмечаются лишь при применении препарата в высоких дозах, в этих случаях возможны появление сонливости в дневное время, сухость во рту, еще более редко наблюдаются нарушения аккомодации и запоры.
Противопоказания к назначению: глаукома, возраст до 15 лет, повышенная чувствительность к препарату, период кормления грудью.
Следует помнить, что при одновременном применении донормила с барбитуратами, бензодиазепинами, клонидином, опиатными анальгетиками, антипсихотиками, транквилизаторами отмечается усиление угнетающего влияния на ЦНС. При одновременном приеме донормила с атропином или другими блокаторами М-холинорецепторов повышается риск развития антихолинергических побочных эффектов: сухость во рту, возможна задержка мочеиспускания. Алкоголь усиливает седативное действие донормила. Как уже отмечалось, после приема донормила следует отвести 7–9 ч на сон; если продолжительность сна будет недостаточной, то возможно ослабление внимания, что может осложнить управление транспортными средствами или работу с различными механизмами.
Передозировка возможна лишь при приеме препарата в очень высоких дозах. Симптомы: мидриаз, гиперемия кожи лица, гипертермия, нарушение координации движений, тремор, возможны судороги. При отсутствии лечения может возникнуть выраженная гипотензия, сопровождающаяся развитием коллапса. Фазе возбуждения и развития судорог может предшествовать состояние угнетения ЦНС. Лечение симптоматическое. Необходимо промыть желудок, назначить сорбенты, солевые слабительные. По показаниям применяют противосудорожные препараты.
Целью проведенного открытого исследования препарата “Донормил” являлась оценка эффективности и определение контингента пациентов-респондеров с пограничными состояниями и малопрогредиентными эндогенными заболеваниями.
Материал и методы
Обследованы 47 больных (22 мужчины, 25 женщин), проходивших лечение в стационаре и амбулаторно (Отдел по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств НЦПЗ РАМН, руководитель – акад. РАМН А.Б.Смулевич). Средний возраст составил 40,16±13,46 года.
Пациенты обращались по поводу тревожно-фобических, депрессивных, астеноапатических и ипохондрических расстройств, в рамках которых отмечались жалобы на нарушения сна. В связи с этим лечение донормилом не было монотерапией – пациенты дополнительно получали (в средних и высоких дозах) антипсихотики (рисполепт, зипрекса, эглонил, солиан, галоперидол) в сочетании с антидепрессантами (паксил, феварин, золофт, коаксил, амитриптилин, мелипрамин, людиомил, пиразидол) и нормотимиками (финлепсин). Также некоторым пациентам дополнительно были назначены соматотропные препараты (ринитек, L-тироксин).
Критерии включения пациентов в исследование:
- наличие жалоб на нарушение сна,
- возраст от 20 до 65 лет,
- формальное согласие пациента на участие в исследовании.
Критерии исключения пациентов из исследования:
- делирий, деменция, амнестические и другие когнитивные расстройства (F0);
- алкоголизм, наркомании (F1);
- кататонические, бредовые и галлюцинаторные расстройства в рамках шизофрении (F2);
- депрессия, протекающая с психотическими симптомами и/или суицидальными мыслями;
- тяжелая легочная, печеночная, почечная недостаточность, злокачественные новообразования, тяжелое соматическое состояние, препятствующее обследованию;
- беременность и лактация;
- участие в каких-либо других исследованиях;
- отсутствие положительного эффекта от приема донормила в течение 5 дней.
Рис. 1. Параметры сна до и после лечения.
Рис. 2. Симптоматика респондеров.
Таблица 1. Динамика параметров нарушений сна на фоне приема препарата
Параметр |
Анкета балльной оценки субъективных характеристик сна | |
до начала приема препарата |
на фоне приема препарата | |
1. Время засыпания |
2±0,95 |
4,39±0,72* |
2. Продолжительность сна |
2,26±0,75 |
3,73±0,81 |
3. Количество ночных пробуждений |
2,65±1,15 |
4,04±0,87 |
4. Качество сна |
2,30±0,63 |
4,13±0,69 |
5. Количество сновидений |
3,13±1,39 |
3.86±0,69 |
6. Качество утреннего пробуждения |
2,13±0,91 |
3,86±0,69 |
Сумма баллов |
14,56±2,95 |
23,82±1,99* |
*p<0,05 |
Таблица 2. Симптоматика и нозологическая принадлежность психической патологии респондеров
Нозологическая принадлежность |
Ведущая симптоматика | ||||
депрессивная |
тревожно- фобическая с/без ПА |
ипохондрическая |
астеноапатическая |
итого | |
Личностные расстройства | |||||
шизотипическое |
1 |
1 |
1 |
2 |
5 |
шизоидное |
2 |
1 |
- |
- |
3 |
истерическое |
2 |
1 |
- |
- |
3 |
ананкастическое |
2 |
1 |
- |
- |
3 |
Циклотимия |
2 |
1 |
2 |
- |
5 |
Малопрогредиентная шизофрения | |||||
психопатоподобная |
5 |
4 |
1 |
1 |
11 |
Всего... |
14 |
9 |
4 |
3 |
30 |
Таблица 3. Симптоматика и нозологическая принадлежность психической патологии нонреспондеров
Нозологическая принадлежность |
Ведущая симптоматика | ||||
депрессивная |
тревожно- фобическая с/без ПА |
ипохондрическая |
астеноапатическая |
итого | |
Личностные расстройства | |||||
шизотипическое |
1 |
1 |
1 |
1 |
4 |
шизоидное |
- |
- |
- |
- |
- |
истерическое |
- |
- |
1 |
1 |
3 |
циклотимия |
3 |
- |
- |
- |
2 |
Малопрогредиентная шизофрения |
5 |
1 |
2 |
- |
8 |
Всего... |
9 |
2 |
4 |
2 |
17 |
Рис. 3. Нозологическая принадлежность психопатологических расстройств.
Рис. 4. Соотношение респондеров-нонреспондеров.
Использованы следующие методы
1. Психопатологический: состояние больных регистрировали ежедневно, оценивая время засыпания и пробуждения, их качество, продолжительность сна, динамику основной симптоматики (тревожная, депрессивная, истерическая, ипохондрическая).
2. Анкетный: для оценки динамики показателей сна использовали “Анкету балльной оценки субъективных характеристик сна” с такими показателями, как время засыпания, продолжительность сна, количество ночных пробуждений, качество сна, количество сновидений, качество утреннего пробуждения. Анкету заполняли дважды – до начала лечения донормилом и на 15-й день лечения. Критерием эффективности психофармакотерапии бессонницы служила субъективная оценка пациента с увеличением баллов шкал анкеты на момент окончания терапии минимум до 24 баллов.
3. Статистический: применяли параметрические и непараметрические методы статистики. Оценивали достоверность различия показателей (p<0,05) до начала приема препарата и на фоне приема.
Жалобы на нарушения сна у пациентов присутствовали от 3 нед до 3 лет до начала лечения (в среднем 9,3 мес). При этом большинство обследованных использовали другие препараты для лечения бессонницы, на фоне приема которых многие испытывали сонливость в течение дня.
Количество “плохих ночей” в неделю за последние 3 мес составило в среднем 5,22±1,44 ночи. При этом у 20 пациентов в анамнезе имелись спонтанные нарушения сна, у 10 человек ранее наблюдали ситуационно обусловленные нарушения сна (предстоящие экзамены, тревога за близких и т.п., профессиональные неурядицы).
Препарат назначали в течение 15 календарных дней в дозе от 7,5 до 30 мг per os в таблетированном или растворимом виде за 30 мин до отхода ко сну. Донормил не назначали одновременно с транквилизаторами, вечерний прием нейролептиков и антидепрессантов был перенесен на 18.00.
Зарегистрированные побочные эффекты включали вялость и сонливость утром, у амбулаторных больных – трудность включения в трудовую деятельность и редуцировались в течение первых 5 дней приема или при снижении дозы (3 пациентам из 30 респондеров было необходимо снизить первоначально назначенную дозу 15 мг до 7,5 мг).
Результаты исследования – см. табл. 1, рис. 1.
Обсуждение
Положительный эффект от лечения наблюдали в 30 случаях (табл. 2):
Симптоматика, преобладающая в клинической картине расстройств пациентов-респондеров, представлена на рис. 2.
Следовательно, в нашей выборке преобладали депрессивный и тревожно-фобический синдромы, однако наблюдались случаи редукции инсомнии, возникавшей и в рамках астеноапатического и ипохондрического синдромов.
Анализ нозологической принадлежности психопатологических расстройств представлен на рис. 3.
В нашей выборке преобладали пациенты с личностными расстройствами (46%), кроме того, была выражена доля больных с психопатоподобной шизофренией (истерошизофренией) – 37%. Расстройства циклотимического уровня были диагностированы у 17% пациентов. Соотношение респондеров и нонреспондеров продемонстрировано на рис. 4.
Отсутствие эффекта от лечения наблюдали в 17 случаях (табл. 3).
При анализе психопатологии нонреспондеров удалось выявить следующие особенности:
• 8 пациентов страдали эндогенной депрессией, оцениваемой более 20 баллов по шкале Гамильтона (5 – в рамках малопрогредиентной шизофрении на отдаленной стадии заболевания; 3 – в рамках биполярного аффективного расстройства). Особенностью расстройств, наблюдавшихся у этих пациентов, были депрессии с негативной аффективностью См. типологическую модель психопатологии депрессий (А.Б. Смулевич, Э.Б. Дубницкая, А.Ш.Тхостов, Е.В.Зеленина, А.В.Андрющенко, C.В. Иванов).. В рамках таких депрессий нарушения сна проявлялись анестетическими феноменами с явлениями отчуждения чувства сна и изменением соматочувственных влечений;
• 2 пациентов можно было расценить как так называемых ипохондриков сна в рамках шизофрении со сверхценными идеями, где речь шла не столько о расстройствах сна, сколько о параноической борьбе за его “восстановление”. Они патологически фиксированы на качествах своих физиологических функций и стремились добиться “идеального” сна по всем параметрам;
• 7 больных не отличались от респондеров ни по симптоматике (2 – с тревожно-фобической, 2 – с ипохондрической, 2 – с астеноапатической и 1 – с депрессивной), ни по нозологической принадлежности (6 – расстройства личности, 1 – малопрогредиентная шизофрения), тем не менее применение донормила в течение 5 дней не привело к редукции нарушений сна. При попытке проанализировать причину отсутствия эффекта обнаружена общая характерная черта: у всех преобладали интрасомнические нарушения сна, т.е. частые пробуждения и трудности последующего засыпания.
Результаты
1. Препарат “Донормил” эффективен при лечении расстройств сна, возникавших как элемент депрессивного, тревожно-фобического, астеноапатического и ипохондрического синдромов.
2. Контингент пациентов-респондеров ограничивался рамками циклотимии и личностных расстройств, а также вялотекущей шизофрении.
3. В качестве нонреспондеров было выделено 3 категории пациентов:
– депрессии с негативной аффективностью и отчуждением соматочувственных влечений;
– так называемая ипохондрия сна в рамках малопрогредиентной шизофрении со сверхценной ипохондрией;
– преобладание интрасомнических нарушений в структуре бессонницы в рамках пограничных психических расстройств.
4. Препарат “Донормил” влияет на следующие параметры сна:
– ускоряет засыпание, что было отмечено 22 пациентами из 30;
– увеличивает глубину сна, уменьшает количество сновидений (при этом 5 пациентов из 30, страдавших ночными кошмарами, перестали жаловаться на тревожные сновидения);
– практически не влияет на количество ночных пробуждений (из 12 пациентов только 2 отметили снижение частоты ночных пробуждений и 1 пациент перестал жаловаться на них);
– улучшает качество утреннего пробуждения (только у 3 пациентов из 30 по утрам отмечалась вялость, которая редуцировалась при снижении дозы препарата).
Выводы
Применение донормила высокоэффективно при нарушениях сна средней и легкой степени выраженности, формирующихся в рамках аффективных расстройств циклотимического уровня, личностных расстройств и вялотекущей шизофрении.
Лечение нарушений сна с помощью донормила не сопровождается какими-либо побочными эффектами, а также эффектом последействия.
Таким образом, с учетом эффективности и безопасности, донормил можно рекомендовать широкому кругу больных с нарушениями сна, формирующимися в рамках пограничных психических расстройств.
Список исп. литературыСкрыть список1. Hausser-Hauw C, Fleury B, Scheck F et al. Effet sur l’architecture du sommeil et effet residuel d’une prise de 15 mg de doxylamine chez le volontaire sain. Sem. Hop. Paris, 7 14 Septembre, 1995.
2. Смулевич А.Б. Депрессии и коморбидные расстройства.
3. Balogh A. Drug for the treatment of sleep disorders–review. Z Arztl Fortbild Qualitatssich 2001 Jan; 95 (1): 11–6.
4. Piero Ermanni, Eric Ganzoni. Doxylaminsuccinat bei SchlafstЪrungen. Ars. Medici Nr. 4/90.
5. Вейн А.М. Отчет об исследовании Донормила у больных инсомнией. М.: Центр сомнологических исследований, 1997.
6. Schadeck B, Chelly M et al. Efficacite comparative de la doxylamine (15 mg) et du zolpidem (10 mg) dans le traitement de l’insomnie commune. Une etude controlee versus placebo. Sem. Hоp. Paris, 18–25 April, 1996.