Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№01 2006

Методология
   Данные
   Текущие анализы концентрируют внимание на данных, полученных в четырех многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. Первичные результаты, касающиеся безопасности и эффективности препарата, полученные в данных исследованиях, ранее сообщались отдельно для каждого из исследований (Detke и соавт., 2002a,b; Goldstein и соавт., 2002a,b).
   Nemeroff и соавт. (2002 г.) обобщают данные четырех исследований с положительным результатом и двух исследований, в которых четкие доказательства эффективности дулоксетина не были получены, т.е. были проанализированы все завершенные на тот момент рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования применения дулоксетина у пациентов с депрессивными расстройствами.
   Отсутствие убедительных доказательств эффективности является распространенным явлением в исследованиях антидепрессантов, даже среди отвечающих всем требованиям хорошо контролируемых исследований, включающих препараты с известной эффективностью. В частности, менее чем половина пилотных исследований антидепрессантов, одобренных FDA за период с 1985 по1998 г., имела положительные результаты (Khan и соавт., 2003). Данные, полученные в неудавшихся исследованиях (в которых ни экспериментальный препарат, ни активный препарат сравнения не превышали по эффективности плацебо), трудны для интерпретации и обычно расцениваются как неинформативные. Данные исследования отличны как от отрицательных исследований (в которых экспериментальный препарат неэффективен, но активный препарат сравнения эффективен, что является доказательством неэффективности экспериментального препарата), так и от положительных исследований (в которых экспериментальный препарат превосходит по эффективности плацебо и/или препарат активного сравнения, что является доказательством эффективности экспериментального препарата).
   Поэтому четыре исследования, детально изложенные в текущем обзоре, отражают важную информацию об эффективности дулоксетина. Два других исследования были неудавшимися, поэтому описаны кратко для объяснения данных детализированных исследований.
   Исследования 1 и 2 были идентичными, но независимыми исследованиями, включающими прием дулоксетина (Cymbalta, Eli Lilly, Indianapolis, IN) в фиксированной дозе 60 мг в день (n=121 и 128) и плацебо (n=114 и 121), принимаемого в течение 9 нед. Исследование 3 включало ускоренную титрацию дозы дулоксетина с 40 мг в день - 20 мг 2 раза в день до максимальной дозы 120 мг в день - 60 мг 2 раза в день (n=68), флуоксетин 20 мг в день (n=33) и плацебо (n=66) в течение 8 нед.
   Исследование 4 включало прием дулоксетина в дозе 40 мг в день - 20 мг 2 раза в день (n=86), дулоксетина в дозе 80 мг в день - 40 мг 2 раза в день (n=91), пароксетина в дозе 20 мг в день (n=87) и плацебо (n=89) в течение 8 нед. В исследованиях 1, 2 и 4 использованы фиксированные дозы дулоксетина (и фиксированная доза пароксетина в исследовании 4); однако доза могла быть снижена до половины изначальной в течение первых 2 нед в исследованиях 1 и 2 и в течение первых 4 нед в исследовании 4.
   Во всех исследованиях участвовали пациенты старше 18 лет, с наличием критериев депрессивного расстройства согласно IV изданию Руководства по диагностическим и статистическим критериям психических расстройств (Diagnostic и Statistical Manual of Mental Disorders - DSM-IV), подтвержденных Малым международным нейропсихиатрическим интервью (MINI International Neuropsychiatric interview), основанном на критериях DSM-IV (Sheehan и соавт., 1998). Кроме того, пациенты должны были иметь количество баллов общей клинической оценки тяжести (Clinical Global Impression of Severity - CGI-Severity) не менее 4 (средняя тяжесть) и клинически подсчитанный балл по психометрической шкале депрессии Гамильтона (Hamilton, 1967) не менее 15 на момент визитов 1 и 2. Пациенты исключались из исследования, если у них по DSM-IV был установлен отличный от депрессивного расстройства текущий диагноз, ранее установленный диагноз биполярного расстройства, психоза или шизоаффективного расстройства или в течение года до включения в исследование был установлен диагноз какого-либо тревожного расстройства. Пациенты также исключались, если у них в анамнезе в течение прошедшего года присутствовали злоупотребление алкоголем или наркотиками, зависимость, имелись положительные результаты исследования мочи на наличие наркотиков или отсутствовал ответ на два адекватных курса или более (минимальная длительность лечения не менее 4 нед) терапии антидепрессантами по поводу текущего эпизода депрессии. На момент начала и в течение исследования пациенты не могли принимать анксиолитики.
   Во всех исследованиях первичное измерение эффективности проводили по HAMD17. Исследования 3 и 4 также включали оценку по HAMA (Hamilton, 1959). Поэтому тяжесть симптомов тревоги оценивали с применением общей суммы баллов HAMA в исследованиях 3 и 4 и субфактору соматических проявлений тревоги HAMD17 (пункты 10-13, 15 и 17; количество баллов по субшкале 0-18) и 10-му пункту HAMD (пункту психической тревоги) во всех исследованиях.   

Статистические методы
   С целью оценки антидепрессивного эффекта дулоксетина по сравнению с плацебо на основании среднего изменения общего количества баллов HAMD17 размеры выборки для каждого исследования определялись для достижения от 65% (исследование 3) до приблизительно 80% силы (исследования 1, 2 и 4).
   Кроме случаев, когда был указан другой способ действия, мы проводили анализ отдельно для каждого исследования в зависимости от проводимого лечения. Для точного анализа данные из исследований 1 и 2 были объединены с целью проведения наиболее аккуратной оценки эффекта лечения. Однако объединенные результаты не применялись для вынесения заключения о наличии или отсутствии эффекта лечения, поскольку большой размер выборки мог иметь следствием признание статистически значимыми незначимых клинически различий. В анализ были включены все рандомизированные пациенты, у которых проводилось не менее одной оценки после исходной.
   Оригинальные протоколы исследований 1, 2 и 4 оговаривают применение вероятностной модели со смешанными результатами повторных измерений (МСРПИ) в качестве первичного метода анализа, которая, таким образом, была использована в качестве первичного метода для текущего анализа. Модель МСРПИ включала фиксированные категориальные эффекты: лечение, исследователь, визит и взаимодействие "Лечение ґ Визит", а также непрерывные фиксированные коварианты исходного уровня и взаимоотношения "Исходный уровень ґ Визит". Первичное сравнение производили во время последнего визита (острая терапия) по основному эффекту лечения, который может быть интерпретирован подобно анализу площади под кривой "концентрация-время" (ППК), включающему данные, полученные при всех визитах после исходного, в качестве вторичного сравнения.
   Поскольку пациенты специфично не отбирались по наличию симптомов тревоги, мы провели повтор анализа для общей суммы баллов по HAMA и субфактору тревоги HAMD для сравнения результатов у пациентов с более и менее выраженной тревогой. Для этих анализов была проведена стратификация по исходной тяжести тревоги и определены высокий и низкий слои. Нижний слой включал пациентов с тяжестью менее среднего уровня, высший слой включал пациентов с тревогой средней тяжести или тяжелой тревогой на момент исходной оценки. Слой определялся отдельно для каждого исследования и для каждого показателя (HAMA и субфактор HAMD).
   В качестве категориальных фиксированных результатов в ранее оговоренный анализ МСРПИ были добавлены термины взаимодействия "Слой ґ Терапия" и "Слой ґ Терапия ґ Визит". Значимость какого-либо из данных терминов взаимодействия позволяла предположить различия эффективности в данных слоях не менее чем одного вида лечения.
   Мы подсчитали частоту тревоги, развившейся в период лечения, отдельно сообщенной как нежелательное явление, и применение бензодиазепинов в каждом из исследований. Различия между группами лечения устанавливали с применением точного критерия Фишера.
   При проведении многократных сравнений результатов многих исследований с коррелирующими показателями разработка объективной стратегии по избежанию ошибок 1-го типа (ложноположительные результаты) проблематична. Однако в качестве вторичных целей во всех протоколах был предусмотрен анализ субшкалы тревоги HAMD и 10-го пункта HAMD, и в исследованиях 3 и 4 была предусмотрена общая сумма баллов HAMA. Поэтому сообщенные здесь результаты были получены в запланированных анализах, а обусловлены исходным рассмотрением данных. В то время как термин ''значимый'' используется здесь для средней статистической значимости 0,05, как в одинарном сравнении, выводы были получены из суммы результатов, которые должны были быть значимыми в не менее чем в двух исследованиях для рассмотрения их в качестве доказательства эффективности. Необходимость дублирования результата аналогична применению номинального уровня значимости для индивидуальных сравнений 0,0025 (0,05 ґ 0,05=0,0025).   

Результаты
   В табл. 1 содержатся исходные демографические характеристики пациентов. Ни в одном из исследований не было значительных различий групп лечения по исходным характеристикам.
   На рис. 1-4 изображены средние изменения при каждом из визитов субфактора соматических проявлений тревоги по шкале HAMD в исследованиях 1-4 соответственно.
   В исследовании 1 дулоксетин в дозе 60 мг в день к 9-й неделе (последняя неделя терапии) обеспечивал значительно большее среднее улучшение, чем плацебо, как по 10-му пункту HAMD, так и по субфактору соматических проявлений тревоги (p<0,01 при обоих сравнениях). Значительные различия по 10-му пункту HAMD начинали наблюдаться с 1-й недели, по субфактору соматических проявлений тревоги - со 2-й недели. Достигнутые однажды значительные различия удерживались в течение всего исследования. В отличие от этого для основного эффекта лечения, который включал данные, полученные при всех визитах после исходного, и мог быть интерпретирован как анализ ППК "концентрация - время", величина p при обоих сравнениях составляла <0,001.
   В исследовании 2 дулоксетин в дозе 60 мг в день обеспечивал на 1-3 и 7-й неделях значительно большее среднее улучшение по 10-му пункту HAMD, чем плацебо; значения p на 5 и 9-й неделях составляли 0,138 и 0,102 соответственно. В отличие от этого для основного эффекта лечения величина p составляла 0,002. По субфактору соматических проявлений тревоги преимущество дулоксетина перед плацебо было значимым на 7-й неделе, но не было значимым на какой-либо из оставшихся недель и приблизилось к значимому преимуществу по основному эффекту лечения (p=0,077).
   В объединенных результатах исследований 1 и 2 преимущество дулоксетина 60 мг в день перед плацебо было значимым на основании оценки основного эффекта лечения (с применением данных, полученных при всех визитах) по 10-му пункту HAMD (p<0,0001) и субфактору соматических проявлений тревоги (p=0,0003). Как и в результатах исследования 1, различия, оценивавшиеся при каждом из визитов, впервые достигали значимости на 1-й или 2-й неделе и удерживались в течение оставшегося срока исследования (табл. 2).
   На рис. 3, 4 изображены средние изменения субфактора соматических проявлений тревоги при каждом из визитов в исследованиях 3, 4.
   Табл. 3 содержит средние изменения по 10-му пункту шкалы HAMD, общему количеству баллов HAMA и субфактору соматических проявлений тревоги на 8-й неделе (при последнем визите).
   В исследовании 3 дулоксетин (ускоренная титрация до 120 мг в день) обеспечивал к 8-й неделе по 10-му пункту шкалы HAMD и субфактору соматических проявлений тревоги среднее улучшение, значительно превышавшее таковое на фоне приема как плацебо, так и флуоксетина в дозе 20 мг в день. Среднее улучшение при приеме дулоксетина по общему количеству балов HAMA было существенно равно таковому при приеме флуоксетина и значимо не отличалось от такового на фоне приема плацебо (p=0,077). Хотя в данном исследовании использовали высшую дозу дулоксетина, это было наименьшее исследование (данные последующих, после исходных, оценок имелись у 68 пациентов, получавших дулоксетин), и у пациентов, получавших дулоксетин, титрация дозы проводилась в течение первых 4 нед с условием, чтобы максимальная доза не достигала 4-й недели 8-недельного исследования. Учитывая, что группа флуоксетина включала только 33 пациента, не удивительно, что различия между флуоксетином и плацебо не были значимыми.
   В исследовании 4 пароксетин в дозе 20 мг в день обеспечивал среднее улучшение к 8-й неделе по 10-му пункту HAMD и субфактору соматических проявлений тревоги, значительно превышавшие таковые при приеме плацебо, но различия по общему количеству баллов HAMA не были значимыми. Дулоксетин в дозе 80 мг в день обеспечивал к 8-й неделе среднее улучшение по всем трем показателям, значительно превышавшее таковое при приеме плацебо, и по субфактору соматических проявлений тревоги, значительно превышавшее таковое при приеме пароксетина.
   Дулоксетин 40 мг в день к 8-й неделе обеспечивал среднее улучшение по 10-му пункту HAMD, значительно превышавшее таковое при приеме плацебо, но различия по субфактору соматических проявлений тревоги и общему количеству баллов по шкале HAMA не были значимыми. Улучшение на фоне приема дулоксетина в дозе 80 мг в день значительно превышало таковое на фоне приема дулоксетина в дозе 40 мг в день по субфактору соматических проявлений тревоги.
   В исследованиях 3 и 4 на средние изменения общего количества баллов по шкале HAMA и субфактора соматических проявлений тревоги значительно влияли взаимодействия "Слой ґ Терапия" и "Слой ґ Терапия ґ Визит". Хотя данные взаимодействия не имели значительного влияния на средние изменения по субфактору соматических проявлений тревоги в исследованиях 1 или 2, наблюдались сходные тенденции.
   Табл. 4 содержит средние изменения по субфактору соматических проявлений тревоги в зависимости от исходного слоя. Преимущество каждого из препаратов над плацебо в более высоком слое было большим, чем в более низком. Однако значимость влияния слоя обусловливалась в большей степени различиями эффективности флуоксетина и пароксетина, чем дулоксетина. К примеру, в нижнем слое средние изменения на фоне приема флуоксетина и пароксетина были фактически меньше, чем соответствующие средние изменения при приеме плацебо. В противоположность изложенному выше, средние изменения на фоне приема дулоксетина превосходили соответствующие изменения, наблюдавшиеся на фоне приема плацебо, как в высшем, так и в низшем слое. Хотя влияние не было значимым в исследованиях 1 и 2, преимущество дулоксетина над плацебо, опять же, было большим в более высоком слое.
   Неудавшееся исследование 1 по дизайну было идентичным исследованию 3.
   Средние изменения по субфактору соматических проявлений тревоги на фоне приема дулоксетина, флуоксетина и плацебо составили -2,1, -2,1 и -1,9 соответственно (значение p по сравнению с плацебо >0,50). Соответствующие средние изменения по общему количеству баллов по шкале HAMA составили -5,8, -5,8 и -5,1 соответственно (значение p по сравнению с плацебо >0,40) и соответствующие средние изменения по 10-му пункту HAMD составили -1,0, -1,2 и -1,0 (значение p по сравнению с плацебо >0,60).
   Неудавшееся исследование 2 имело дизайн, идентичный с дизайном исследования 4.
   Средние изменения по субфактору соматических проявлений тревоги на фоне приема дулоксетина в дозе 40 мг в день, дулоксетина 80 мг в день, пароксетина 20 мг в день и плацебо составили -1,6, -2,1, -2,0 и -1,3 соответственно. Единственной группой, значительно отличавшейся по результатам от группы плацебо, была группа дулоксетина 80 мг в день (p=0,027) в отличие от значимости различия для группы пароксетина 20 мг в день (p=0,065). Соответствующие средние изменения общего количества баллов по шкале HAMA составили
   -3,6, -4,3, -5,1 и -3,9; ни одно из отличий от группы плацебо не было значимым (p>0,15). Соответствующие средние изменения по 10-му пункту HAMD составили -0,5,
   -0,7, -0,8 и -0,4. Как дулоксетин в дозе 80 мг в день, так и пароксетин в дозе 20 мг в день отличались от плацебо (p=0,021 и 0,007 соответственно).
   Частота развившейся в период лечения тревоги значительно не отличалась в группах лечения ни в одном из исследований. Частота составила: в исследовании 1 - плацебо 1,6% и дулоксетин 60 мг в день 2,4%; в исследовании 2 - плацебо 5,8% и дулоксетин 60 мг в день 1,6%; в исследовании 3 - плацебо 5,7%, дулоксетин 4,3% и флуоксетин 3,0%; в исследовании 4 - плацебо 0,0%, дулоксетин 40 мг в день 4,7%, дулоксетин 80 мг в день 3,3% и пароксетин 4,6%. Также не наблюдали и каких-либо значимых различий между группами лечения касательно применения бензодиазепинов.   

Обсуждение
   Эффективность дулоксетина при лечении симптомов тревоги, ассоциированных с депрессивным расстройством, оценивали на основании четырех исследований, в которых дулоксетин значительно превосходил плацебо при первичной оценке исхода (по общему количеству баллов HAMD17). Результаты двух неудавшихся исследований, в которых ни дулоксетин, ни активный препарат сравнения не отличались по эффективности от плацебо, были изложены кратко для объяснения данных детализированных исследований. Ни в одном из исследований пациенты не проходили отбор по минимальной исходной тяжести симптомов тревоги, и пациенты с первичными тревожными расстройствами в течение года перед включением в исследование из данных исследований исключались.
   Представленные здесь результаты, касающиеся эффективности препарата, были получены из сравнений, оговоренных в каждом из протоколов соответствующих исследований. Был применен специальный метод для контроля влияния ошибок I типа, возникающих вследствие множественных сравнений. Данная методика требует, чтобы какое-либо значимое различие воспроизводилось с целью обоснования заключения об эффективности.
   В исследованиях 1 и 2, учитывая данные, полученные при всех визитах (основной эффект лечения), дулоксетин в рекомендованной стартовой и терапевтической дозе 60 мг в день превосходил по эффективности плацебо как по 10-му пункту HAMD, так и по субфактору соматических проявлений тревоги. В исследовании 1 и в объединенных данных на 1-й неделе наблюдались значительные различия по 10-му пункту HAMD и на 2-й неделе - по субфактору соматических проявлений тревоги. Достигнутые однажды значимые различия сохранялись в течение всего исследования.
   В исследованиях 3 и 4 дулоксетин в дозах 80 и 120 мг в день обеспечивал значительно большее среднее улучшение, чем плацебо, по всем оценивавшимся показателям, кроме общего количества баллов по HAMA в исследовании 3, в котором разница приближалась к значимой. Дулоксетин в дозе 40 мг в день обеспечивал значительно большее среднее улучшение по 10-му пункту HAMD, чем плацебо. Средние изменения по всем оценивавшимся показателям на фоне приема дулоксетина были сопоставимы по выраженности или превышали таковые на фоне приема пароксетина в дозе 20 мг в день, препарата, анксиолитическая эффективность которого является широко известной (Garrison, Levin, 2000).