Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2006
Влияние терапии атипичным нейролептиком сероквелем на апоптоз клеток периферической крови и уровень дегидроэпиандростерона у больных резидуальной шизофренией №02 2006
Механизмы нарушения функционирования гомеостатических систем при шизофрении связаны с изменением метаболических процессов на клеточном уровне и нарушением их гормональной регуляции. Апоптоз – форма запрограммированной клеточной гибели – является необходимым компонентом жизнедеятельности организма, активный, генетически регулируемый процесс, участвующий в дифференцировке, морфогенезе и поддержании клеточного гомеостаза (А.А.Ярилин, 1996).
По выражению академика РАМН Г.Н.Крыжановского, апоптоз – это “биологический ассенизатор”, который включает гибель каждой изношенной или неправильно развивающейся клетки, клетки с генетически измененным материалом или клетки с вирусом. Тем самым апоптоз предохраняет от возможности возникновения патологий на взрослых этапах развития организмов и тканей.
Нарушение контроля клеточной гибели ведет к сдвигам гомеостаза и развитию различных патологических состояний. Известно, что избыточная гибель клеток наблюдается при инфаркте, инсульте, нейродегенеративных заболеваниях и СПИДе. Другие состояния, например аутоиммунные болезни и опухоли, могут характеризоваться угнетением процессов апоптоза тех клеток, которые должны в норме погибать. Наиболее изучаемым процессом является опухолевый рост как результат дисбаланса между пролиферацией клеток и программированной клеточной смертью. Выяснение механизмов апоптоза при различной патологии позволяет не только понять причины заболеваний, но и осуществлять направленный поиск способов лечения (А.Ю.Барышников, 2002).
Феномен апоптоза является результатом действия различных факторов, приводящих к гибели клетки; физиологическими регуляторами апоптоза являются некоторые гормоны. Глюкокортикоиды обладают апоптогенным действием, приводя к индукции клеточной гибели. Отрицательное влияние гиперсекреции кортизола на системы организма существенно блокируется стероидным гормоном – дегидроэпиандростероном (ДГЭА) и его конъюгированной формой ДГЭА-сульфатом. ДГЭА является ключевым звеном в биосинтезе всех стероидных гормонов и обладает собственными эффектами. Этот нейростероид оказывает нейропротективное, стрессопротективное и антиапоптическое действие, защищая организм от пагубного воздействия высоких доз кортизола.
Явление апоптоза имеет большой биологический смысл для нервной ткани. Усиленный неконтролируемый апоптоз вызывает массированную гибель клеток. Пример патологического апоптоза – дегенеративные заболевания нервной системы: болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и т.д.
Менее изучена запрограммированная клеточная гибель при психических заболеваниях. Несмотря на давнюю историю изучения шизофрении, нет единого мнения об определяющей роли биологических и психосоциальных факторов в его патогенезе. Биологические теории представлены генетической гипотезой, биохимическими (точнее, нейрохимическими) концепциями, дизонтогенетической теорией (теорией нарушения развития мозга) и иммунологическими концепциями, которые обычно объединяют с инфекционно-вирусными гипотезами. Однако все перечисленные теории не являются абсолютно самостоятельными, а многие из них допускают трактовку с позиций иных теоретических представлений и знаний о функции мозга и человеческого организма в целом. Среди биологических теорий шизофрении до последнего времени наиболее широкое распространение получила дофаминовая теория, за разработку которой Арвид Карлсон (A.Carlsson) получил Нобелевскую премию в 2000 г.
Существование достаточно многочисленных гипотез этиологии и патогенеза шизофрении в большей степени зависит от степени развития науки на определенном этапе. Поэтому к представленной далее гипотезе необходимо относиться также с определенной степенью критики, не ожидая, что именно эта гипотеза представит решение векового вопроса шизофрении. В настоящее время одна из самых популярных гипотез этиологии и патогенеза шизофрении (“Neurodevelopmental Hypothesis”), пришедшая на смену существующим ранее, объясняет многие биологические изменения, выявляемые при шизофрении. Содержание этой гипотезы связано с нарушением процессов апоптоза и его генетической регуляции как на ранних этапах формирования мозга, так и во взрослом организме (B.Woods, 1998; L.Jarskog и соавт., 2000; V.Catts, 2000; H.Chiu и соавт., 2001; N.Kozlovsky и соавт., 2002). По многочисленным современным данным, нарушения апоптоза нейронов могут иметь особое значение для нейрональных отклонений, которые считаются вовлеченными в патогенез шизофрении. Однако данную гипотезу на современном этапе развития науки практически невозможно ни подтвердить, ни опровергнуть. Имеющиеся данные в зарубежной литературе касаются в большей степени патоморфологии, полученной на постмортальном материале. Отсутствие экспериментальных моделей шизофрении на животных (за исключением моделей, основанных на использовании дофаминергических агонистов и антагонистов, которые не могут быть адекватны для изучения апоптоза) является ограничительным фактором для проведения дальнейших исследований.
Нарушение процессов апоптоза при шизофрении выявлено на уровне не только нейронов, но и клеток периферической крови, однако абсолютно не решен вопрос, является ли увеличение апоптоза иммунокомпетентных клеток у больных шизофренией следствием болезни или применяемой фармакотерапии.
В последние годы для лечения шизофрении все более широкое применение находят атипичные нейролептики. Атипичные антипсихотические препараты имеют ряд преимуществ по сравнению с традиционными нейролептиками, важнейшими из которых являются более высокая эффективность в отношении негативных симптомов шизофрении и низкая частота возникновения экстрапирамидных нарушений.
Несмотря на клинические преимущества атипичных нейролептиков в лечении широкого спектра терапевтически резистентных больных шизофренией, длительная терапия приводит к нейтропении и агранулоцитозу приблизительно в 3 и 0,8% случаев соответственно (K.Atkin и соавт., 1996). Этиопатогенез этих гематологических побочных эффектов до сих пор не определен, хотя имеется большое количество работ, in vivo и in vitro показывающих, что агранулоцитоз сопровождается увеличением уровня апоптоза нейтрофилов периферической крови (D.Williams и соавт., 2000; S.Iverson и соавт., 2001; S.Loeffler и соавт., 2003). Наиболее изучены механизмы индукции запрограммированной клеточной гибели при клозапин-индуцированном агранулоцитозе (S.Loeffler и соавт., 2004), влияние других атипичных нейролептиков на показатели апоптоза практически не исследовано. В то же время в других работах показано протективное действие атипичных нейролептиков в отношении индуцированной клеточной гибели (H.Qing, 2003; Z.Wei и соавт., 2003).
Одним из новых атипичных нейролептиков является производное дибензотиазепина “Сероквель” (кветиапин, ICI – 204, 636). Этот препарат был синтезирован фирмой “Зенека” (Великобритания). Механизм действия кветиапина характеризуется связыванием с несколькими нейромедиаторными системами, при этом наибольшее сродство у кветиапина отмечается к 5-НТ2-серотонинергическим рецепторам при относительно низком взаимодействии с дофаминовыми рецепторами типа D1 и D2. Сероквель оказывает антипсихотический эффект, не вызывающий побочных экстрапирамидных эффектов, и снижает выраженность негативных проявлений при шизофрении, приводит к сокращению длительности психотической симптоматики по сравнению с традиционными нейролептиками, также повышается общая функциональная и социальная активность пациентов (С.Н.Мосолов и соавт., 2003; А.Б.Смулевич и соавт., 2003; А.В.Семке и соавт., 2004).
В связи со сказанным выше, представляет интерес исследование спонтанного апоптоза клеток периферической крови у больных шизофренией и гормональной регуляции запрограммированной клеточной гибели в процессе психофармакотерапии сероквелем.
Таблица 1. Динамика содержания лейкоцитов и спонтанного апоптоза клеток периферической крови больных шизофренией в процессе фармакотерапии сероквелем
|
Показатель |
Здоровые лица |
Больные шизофренией | |
|
до лечения |
после терапии | ||
|
Лейкоциты, х109/Л |
5,69±0,14 |
5,58±0,22 |
6,23±0,38 |
|
Лимфоциты, % |
34,17±0,95 |
33,70±1,94 |
34,50±2,18 |
|
Лимфоциты, абс. |
1,91±0,06 |
1,89±0,16 |
2,08±0,18 |
|
Нейтрофилы, % |
53,47±1,44 |
57,8±2,23 |
58,43±2,26 |
|
Доля нейтрофилов с признаками апоптоза, % |
0,25±0,12 |
1,16±0,38*, p1 |
0,59±0,27*, p2 |
|
Доля лимфоцитов с фрагментированным ядром, % |
0,97±0,35 |
6,72±0,88*, p1 |
6,34±0,77*, p1 |
|
Примечание. p1 – достоверность уровня различия по отношению к контрольной группе, p2 – по отношению к первой точке обследования (*p<0,05). | |||
Таблица 2. Действие сероквеля на апоптоз нейтрофилов и лимфоцитов в нагрузочных пробах in vitro
|
Условие |
Доля нейтрофилов с признаками апоптоза, % |
Доля лимфоцитов с признаками апоптоза, % | ||
|
здоровые лица |
больные шизофренией |
здоровые лица |
больные шизофренией | |
|
Спонтанный апоптоз |
0,25±0,12 |
1,16±0,38 * |
0,97±0,84 |
6,72±0,88* |
|
Сероквель
|
1,96±0,84 |
4,02±1,03** |
2,14±0,82 |
5,67±0,95 |
|
Сероквель 100 мкг/мл |
0,86±0,34 |
3,00±1,08** |
1,11±0,62 |
5,89±1,01 |
|
Примечание. * – p<0,05 достоверно по сравнению с контролем;
| ||||
Таблица 3. Динамика показателей гормональной системы у больных резидуальной шизофренией в процессе фармакотерапии сероквелем
|
Показатель |
Контроль |
Больные резидуальной шизофренией | |
|
до лечения |
после лечения | ||
|
Кортизол,нмоль/л |
445,13±21,45 |
543,52±17,05 |
485,35±14,53 |
|
ДГЭА, пкг/мл |
2,33±0,14 |
1,79±0,52 |
2,55±0,41 *p |
|
Примечание. *p – достоверность уровня различий результатов в группе больных до и после терапии. | |||
Таблица 4. Показатели запрограммированной клеточной гибели и гормонов у больных резидуальной шизофренией до начала фармакотерапии сероквелем в зависимости от эффективности терапии
|
Показатель |
Больные резидуальной шизофренией | |
|
группа 1(высокая эффективность) |
группа 2(незначительное улучшение) | |
|
Лимфоциты, экспрессирующие FAS-рецептор, % |
19,75±1,65 |
19,50±0,50 |
|
Лимфоциты с фрагментирующим ядром, % |
7,42±0,81 |
5,51±1,45 |
|
Нейтрофилы с признаками апоптоза, % |
1,51±0,46 |
0,29±0,11 *p |
|
Кортизол, нмоль/л |
528,83±44,94 |
578,80±74,53 |
|
ДГЭА, мкг/мл |
2,09±0,21 |
1,32±0,07 *p |
|
ДГЭА/кортизол, Ґ 100 |
0,40 ±0,04 |
0,24±0,03 *p |
|
Примечание. *p – достоверность уровня различий результатов в группах больных с высокой и низкой эффективностью. | ||
Материал и методы
Обследованы 20 больных резидуальной шизофренией в динамике лечения атипичным нейролептиком сероквелем (производное дибензотиазепина – кветиапин, фирма “AstraZeneca”). Отбор пациентов производился по критериям МКБ-10 для резидуальной шизофрении, кроме того, условием включения в группу была длительность шизофренического расстройства не менее пяти лет.
Сероквель применяли 2 раза в сутки (утро, вечер) независимо от приема пищи. Суточную дозу увеличивали в течение первых 4 дней: 1-й день – 50 мг; 2-й день – 100 мг; 3-й день – 200 мг; 4-й день – 300 мг. Начиная с 5-го дня дозу препарата “Сероквель” подбирали индивидуально (от 200 до 400 мг/сут).
Каждого пациента до назначения препарата “Сероквель” обследовали по психометрическим шкалам: PANSS (оценка позитивной, негативной, общепсихопатологической симптоматики); AIMS (оценка патологических непреднамеренных движений); BAS (оценка акатизии по Барнсу); CGI (общее клиническое впечатление состояния до терапии препаратом “Сероквель” и улучшения в течение терапии).
До лечения и через 6 нед фармакотерапии у больных определяли количество лейкоцитов, формулу крови и проводили анализ апоптотических форм клеток периферической крови. Оценку содержания клеток с маркером апоптоза проводили непрямым иммунофлюоресцентным методом с использованием моноклональных антител к антигену CD95 (ТОО “Сорбент”, Москва).
Морфологические изменения нейтрофилов и лимфоцитов, характерные для апоптоза, оценивали методом световой микроскопии в мазках крови. Для оценки спонтанного апоптоза делали тонкие мазки из цельной крови на предметные стекла. Мазки фиксировали 5 мин в метаноле и окрашивали по Романовскому. Подсчитывали количество клеток с признаками апоптоза в процентах от доли нейтрофилов или лимфоцитов в общей лейкоцитарной формуле.
Для исследования влияния атипичного нейролептика сероквеля на апоптоз лимфоцитов и нейтрофилов в нагрузочных пробах in vitro образцы гепаринизированной крови инкубировали с сероквелем в концентрации 10 и 100 мкг/мл в течение 4 ч при комнатной температуре. Дальнейшую постановку реакции осуществляли по описанной методике.
Концентрацию кортизола и ДГЭА в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа с использованием наборов “Алкор-Био” (Россия). Статистический анализ и обработку данных проводили с использованием пакета STATISTICA, версия 6.0 для Windows.
Результаты и обсуждение
Отчетливое улучшение психического состояния пациентов по шкале CGI начинало регистрироваться со 2-й недели терапии и нарастало по мере продолжения применения препарата “Сероквель”. Максимум улучшения приходился на 5-ю неделю лечения, в дальнейшем имела место тенденция к относительной стабилизации психического состояния пациентов на фоне приема сероквеля.
Статистически значимые благоприятные изменения в выраженности суммарной оценки по шкале PANSS начали регистрироваться со 2-й недели терапии препаратом “Сероквель” и нарастали по мере ее продолжения. Доля редукции суммарного балла PANSS к концу 6-недельного лечения равнялась 25%. Для субшкал позитивной, негативной и общепсихопатологической симптоматики изменения выраженности психических нарушений носили различный характер. Достоверное уменьшение позитивной симптоматики регистрировали с 3-й недели терапии, а доля редукции балла по субшкале позитивных расстройств на 6-й неделе терапии составила 22, 4%. Статистически значимое снижение уровня негативной симптоматики отмечено уже со 2-й недели терапии, доля редукции балла по субшкале негативных расстройств к 6-й неделе терапии была 24%.
Уменьшение выраженности общепсихопатологической симптоматики можно считать достоверным с 3-й недели терапии, к концу 6-недельного лечения доля редукции балла по соответствующей субшкале составила 26,4%.
В процессе лечения пациенты становились менее недоверчивыми и ранимыми, у них появлялись новые интересы, повышалась, хотя и ограниченная по-прежнему узким кругом значимых людей, социальная активность. Кроме того, отмечено улучшение целенаправленности мышления, повышение общительности, пациенты становились эмоционально адекватнее, естественнее.
Исследование больных резидуальной шизофренией до начала фармакотерапии показало статистически значимое по сравнению с контролем повышение экспрессии рецептора CD95 – маркера апоптотического сигнала (20,19±1,42 и 12,00±0,77% соответственно, p<0,05). По данным экспериментальных исследований последних лет, установлено, что в 95% случаев у больных шизофренией наблюдается повышение уровня противомозговых антител по сравнению со здоровыми людьми. Установлены общие антигенные детерминанты белков мозга и тимуса человека, на этом основании выдвигаются предположения, что аутоиммунные реакции, направленные против мозговой ткани, могут повреждать и тимус. Поражение тимуса обусловливает появление запретных клонов, дефицит Т-лимфоцитарного звена иммунитета. Нарушение в системе Т-лимфоцитов обусловливает снижение синтеза интерлейкина-2, в результате Т-клетки подвергаются “пассивному” апоптозу, связанному с нехваткой цитокина (М.П. Потапнев, 2002).
После терапии сероквелем в течение 6 нед содержание CD95-лимфоцитов у больных шизофренией практически не изменилось и составило 19,71±1,07%.
Значимых отличий в качественном клеточном составе крови у больных шизофренией и здоровых лиц не обнаружено (табл. 1). Также отсутствовали различия в лейкоцитарной формуле в группах больных до и после терапии сероквелем.
В мазках крови обнаружены сегменто-ядерные нейтрофилы с морфологическими признаками, характерными для клеток, подвергшихся апоптозу. Такие нейтрофилы имели меньший размер, округлую форму, в некоторых случаях в цитоплазме выделялось несколько крупных вакуолей на одном полюсе. Морфологическая картина изменений ядерного вещества выражалась в уменьшении ядра с конденсацией и грануляцией хроматина по периметру его границы.
Уровень спонтанного апоптоза нейтрофилов в мазках, приготовленных сразу после взятия крови, у лиц с шизофренией до лечения достоверно отличался от значений, наблюдаемых у здоровых лиц (1,16±0,38 и 0,25±0,12% соответственно, p<0,01). После лечения число нейтрофилов, подвергшихся апоптозу, значимо снижалось до 0,59±0,27%, p<0,05.
Для лимфоцитов с признаками апоптоза характерна деградация ядерного материала и фрагментация хроматина на несколько частей. Хотелось бы обратить внимание, что клетки с морфологическими признаками апоптоза на мазках крови выявляются и у здоровых лиц, однако в норме этот показатель составляет менее 1% клеток.
Содержание лимфоцитов с фрагментированным ядром у больных шизофренией было значительно выше, чем у здоровых лиц (6,72±0,88 и 0,97±0,35% соответственно, p<0,001). После терапии сероквелем достоверного снижения числа лимфоцитов с признаками апоптоза не обнаружено (6,34±0,77%, p>0,05).
Инкубация крови с сероквелем в концентрации 10 мкг/мл и 100 мкг/мл вызывала значительное увеличение количества клеток, подвергшихся апоптозу, у пациентов, больных шизофренией, в группе контроля различия были не столь значимы (табл. 2.).
Полученные результаты согласуются с данными литературы, что атипичные нейролептики, в частности сероквель, в терапевтических дозах оказывают протективное действие и вызывают агранулоцитоз только в концентрациях, значительно превышающих терапевтические. Ведущим механизмом гибели нейтрофилов является апоптоз, хотя до сих пор остается неясным, что именно запускает механизм запрограммированной гибели клеток в данном случае.
При анализе содержания гормонов, участвующих в регуляции апоптоза, выявлена тенденция к увеличению концентрации кортизола в сыворотке крови больных до терапии до 543,52±17,05 нмоль/л, в то время как в группе психически и соматически здоровых лиц средние значения составили 445,13±21,45 нмоль/л (табл. 3). Уровень ДГЭА у больных шизофренией был снижен и составил в среднем 1,79±0,52 мкг/мл, в группе психически и соматически здоровых лиц средние значения составили 2,33±0,14 мкг/мл. У больных выявлена положительная корреляция между показателями апоптоза и концентрацией ДГЭА. В динамике терапии наблюдалась нормализация показателей гормональной системы.
В связи с тем что исследуемые биологические показатели играют важную роль в этиопатогенезе шизофрении и динамично изменяются в процессе лечения, нами предпринята попытка использовать данные показатели для прогнозирования эффективности проводимого лечения. Особенно это касается ДГЭА, который определяет ряд патофизиологических процессов при шизофрении, связан с клинической симптоматикой и проводимым лечением (C.Marx и соавт., 2005; H.Silver и соавт., 2005).
По результатам оценки эффективности проводимой фармакотерапии, оцениваемой по шкале CGI, больные были разделены на две группы: у 15 больных отмечена высокая эффективность терапии (группа 1), у 5 человек (группа 2) – незначительное улучшение.
При проведении оценки апоптоза и определении уровня гормонов выявлено, что в двух группах больных показатели апоптоза лимфоцитов (экспрессия рецептора апоптоза и процент лимфоцитов с фрагментированным ядром) и концентрации кортизола до начала фармакотерапии статистически не различались (табл. 4). В то же время в группе больных с незначительным улучшением наблюдаются низкие значения процента нейтрофилов с морфологическими признаками апоптоза по сравнению с группой больных с высокой эффективностью терапии. Характерной особенностью группы больных с низкой эффективностью терапии является достоверное снижение концентрации ДГЭА и соотношения ДГЭА/кортизол.
Снижение содержания нейростероида ДГЭА является прогностически неблагоприятным признаком в отношении прогнозирования эффективности терапии. Информативным является не только определение уровня ДГЭА, но и оценка соотношения концентраций дегидроэтипандростерона и кортизола, характеризующих состояние анаболических и катаболических процессов (стресслимитирующих и стрессреализующих систем) организма пациента и обусловливающих отвечаемость на фармакотерапию.
Заключение
Таким образом, в динамике фармакотерапии больных резидуальной шизофренией сероквелем не выявлено ни одного случая агранулоцитоза и нейтропении. До начала фармакотерапии в группе больных установлено усиление спонтанного апоптоза лимфоцитов и нейтрофилов по сравнению со здоровыми людьми, что согласуется с данными литературы. В процессе фармакотерапии наблюдается достоверное снижение количества нейтрофилов с морфологическими признаками апоптоза, в то же время содержание лимфоцитов, экспрессирующих FAS-рецептор, и лимфоцитов с фрагментированным ядром достоверно не изменялось.
Сочетание особенностей апоптоза (запрограммированная клеточная гибель) и гормональных показателей до назначения фармакотерапии позволяет их рассматривать в качестве предикторов клинической эффективности проводимой терапии и использовать в качестве дополнительных параклинических методов обследования.
Список исп. литературыСкрыть список1. Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В. Иммунологические проблемы апоптоза. М.: Эдиториал, 2002.
2. Мосолов С.Н., Александровский Ю.А., Вовин Р.Я. и др. Новый атипичный антипсихотик сероквель: результаты российских клинических испытаний. Психиатрия и психофармакотер. 2003; 2: 3–7.
3. Потапнев М.П. Апоптоз клеток иммунной системы и его регуляция цитокинами. Иммунология. 2002; 4: 237–43.
4. Семке А.В., Иванова С.А., Ветлугина Т.П. и др. Терапия пациентов с резидуальной шизофренией атипичным нейролептиком сероквелем. Психиатрия и психофармакотер. 2004; 6; 4: 168–73
5. Смулевич А.Б. Спектр клинических эффектов кветиапина (сероквеля) в условиях крупного психиатрического стационара. Психиатрия и психофармакотер. 2003; 2: 7–8.
6. Ярилин А.А. Апоптоз и его место в иммунных процессах. Иммунология 1996; 6: 10–23.
7. Atkin K, Kendall F, Gould D et al. The incendence of neutropenia and agranulocytosis in patients treated with clozapine in the UK and Ireland. Br J Psychiatry 1996; 169: 482–8.
8. Catts VS, Catts SV. Apoptosis and schizophrenia: is the tumour suppressor gene, p53, a Candidate susceptibility gene? Schizophr Res 2000; 41 (3): 405–15.
9. Chiu HJ, Wang YC, Chen JY et al. Association study of the p53-gene Pro72Arg polymorphism in schizophrenia. Psychiatry Res 2001; 105 (3): 279–83.
10. Iverson S, Zahid N, Uetrecht JP. Predicting drug-induced agranulocytosis: characterizing neutrophil-generated metabolites of a model compound, DMP 406, and assessing the relevance of an in vitro apoptosis assay for identifying drugs that may cause agranulocytosis. Chem Biol Interact 2002; 142 (1–2): 175–99.
11. Jarskog LF, Gilmore JH, Selinger ES, Lieberman JA. Cortical bcl-2 protein expression and apoptotic regulation in schizophrenia. Biol Psychiat 2000; 48 (7): 641–50.
12. Kozlovsky N, Belmaker RH, Agam G. GSK-3 and the neurodevelopmental hypothesis of schizophrenia. Eur Neuropsychopharmacol 2002; 12 (1): 13–25.
13. Loeffler S, Fehsel K, Henning U et al. Increased apoptosis of neutrophils in a case of clozapine-induced agranulocytosis – a case repor.t Pharmacopsychiatry 2003; 36 (1): 37–41.
14. Loeffler S, Fehsel K, Henning U, Klimke A. Inhibition of p38-mitogen-activated.protein kinase may protect from clozapine-induced agranulocytosis. World J Biolog Psychiat 2004; 5 (1): 54–5.
15. Marx CE, Stevens RD, Shampine LJ et al. Neuroactive Steroids are Altered in Schizophrenia and Bipolar Disorder: Relevance to Pathophysiology and Therapeutics. Neuropsychopharmacology. 2005 Nov 23; [Epub ahead of print].
16. Qing H, Xu H, Wei Z et al. The ability of atypical antipsychotic drugs vs. haloperidol to protect PC12 cells against MPP+-induced apoptosis. Eur J Neurosci 2003; 17 (8): 1563–70.
17. Silver H, Knoll G, Isakov V et al. Blood DHEAS concentrations correlate with cognitive function in chronic schizophrenia patients: a pilot study. J Psychiatr Res 2005 Nov; 39 (6): 569–75.
18. Wei Z, Bai O, Richardson JS et al. Olanzapine protects PC12 cells from oxidative stress induced by hydrogen peroxide. J Neurosci Res 2003; 73 (3): 364–8.
19. Williams DP, Pirmohamed M, Naisbitt DJ et al. Induction of metabolism-dependent and independent neutrophil apoptosis by clozapine. Mol Pharmacol 2000; 58 (1): 207–16.
20. Woods BT. Is schizophrenia a progressive neurodevelopmental disorder? Toward a unitary pathogenetic mechanism. Am J Psychiatry 1998; 155 (12): 1661–70.