Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2006

Введение
   Давно известно, что терапия антипсихотиками может сопровождаться развитием метаболических нарушений. Еще в 1956 г. после появления первого представителя данной группы препаратов (хлорпромазин) B.Hiles опубликовала сообщение о 5 случаях развития гипергликемии и глюкозурии у пациентов, получающих хлорпромазин. Эти нарушения прошли после отмены препарата. Она также привела 5 клинических случаев декомпенсации прежде контролируемого диабета после начала терапии хлорпромазином и возврата к прежнему состоянию после отмены хлорпромазина. В том же году было опубликовано другое сообщение о пациенте, у которого развился диабет, желтуха и гемолитическая анемия после 12 дней терапии хлорпромазином. За этими сообщениями о связи терапии хлорпромазином и диабета последовали другие (50-60-е годы). Но вследствие того что неврологические побочные явления (экстрапирамидные симптомы, тардивная дискинезия) были более частыми и очевидными, они вышли на первый план и обсуждались в научной литературе, в то время как проблема развития диабета, связанного с приемом хлорпромазина, упоминалась очень редко. Поэтому прошло более 10 лет после первого клинического сообщения до публикации результатов клинических исследований связи применения хлорпромазина и развития диабета. Согласно этим сообщениям с 1954 по 1966 г. в психиатрических клиниках диабет развился у 27% женщин, получающих фенотиазины, и у 9% женщин, не получающих фенотиазины. Несмотря на то что не был известен механизм, исследование продемонстрировало связь диабета и применения хлорпромазина. В 50-60-х годах были также опубликованы клинические наблюдения о нарушениях липидного обмена (особенно холестерола) у пациентов, принимающих хлорпромазин.
   В последнее время стало очевидно, что такие побочные явления антипсихотической терапии, как диабет и нарушения липидного обмена, являются проблемой применения не только традиционных "старых" препаратов, но и некоторых новых - "атипичных" антипсихотиков.
   В этом обзоре основное внимание сфокусировано на вопросах различия профиля безопасности атипичных антипсихотиков (амисульприд, арипипразол, зипразидон, зотепин, клозапин, кветиапин, оланзапин и рисперидон) в отношении нарушения обмена глюкозы и обмена липидов и тактики применения атипичных антипсихотиков, которым свойственны эти побочные явления. Кроме того, обобщены данные о влиянии атипичных антипсихотиков на уровень лептина. Проблемы влияния этой группы препаратов на другие гормоны, регулирующие метаболизм (например, кортизол, гормон роста, пролактин), остались за рамками данного обзора. Обзоры по влиянию атипичных антипсихотиков на массу тела можно найти в медицинской литературе.   

Нарушение обмена глюкозы и атипичные антипсихотики
   Клинические исследования
   К настоящему времени большинство исследований влияния атипичных антипсихотиков на развитие диабета касались клозапина, оланзапина и рисперидона, в то время как количество исследований других препаратов весьма невелико. Затрудняет сравнение результатов различных исследований тот факт, что в некоторых случаях забор крови для лабораторных анализов проводился не натощак. Еще одним ограничением для интерпретации данных исследований является наличие как минимум еще 7 факторов риска развития диабета у обследованных пациентов (пожилой возраст, отягощенный диабетом типа 2 семейный анамнез, расовая принадлежность, ожирение, курение, снижение физической активности, прием других препаратов, способных оказывать влияние на развитие диабета).
   Липиды крови и атипичные антипсихотики
   В настоящее время опубликовано немного исследований, касающихся влияния атипичных антипсихотиков на уровень липидов в крови. В таблице приведены результаты только тех исследований, в которых забор клинического материала производился натощак (5 исследований были исключены из-за несоблюдения этого критерия). Подавляющее большинство исследований и клинических сообщений показало, что терапия клозапином чаще всего сопровождается повышением уровня триглицеридов и не влияет на уровень холестерола. В двух исследованиях пациентов, получающих оланзапин, было выявлено повышение уровня триглицеридов без повышения уровня холестерола, в то время как в другом исследовании и некоторых клинических сообщениях продемонстрировано повышение уровня как триглицеридов, так и холестерола. Таким образом, как клозапин, так и оланзапин приводят к увеличению уровня липидов крови (триглицериды и/или холестерол). С другой стороны, рисперидон и зипразидон оказали незначительное влияние на уровень липидов крови. Можно предположить влияние на уровень липидов таких препаратов, как кветиапин и зотепин, вследствие их структурного сходства с клозапином и оланзапином, хотя материал по данным препаратам весьма скуден. Что касается таких препаратов, как амисульприд и арипипразол, то в медицинской печати нет сообщений об их влиянии на уровень липидов крови.
   Анализ всех сообщений о клинических случаях развития нарушения обмена липидов после начала терапии атипичными антипсихотиками выявил 4 сообщения, касающиеся терапии оланзапином, по 2 - клозапином и кветиапином, 1 - зотепином и не было сообщений о таких случаях при терапии амисульпридом, арипипразолом, зипразидоном и рисперидоном.
   Лептин и атипичные антипсихотики
   Лептин - это гормон, продуцируемый адипоцитами, имеющий важное значение в регулировании массы тела и влияющий на аппетит, блокируя лептиновые рецепторы в центре насыщения в гипоталамусе пропорционально массе жировой ткани. Периферическое влияние лептина может выражаться в ингибировании внутриклеточного метаболизма липидов. Назначение лептина снижает аппетит и приводит к уменьшению массы тела. Тем не менее, ожирение чаще сопровождается повышенным уровнем лептина в крови и, вероятно, снижением чувствительности к нему рецепторов гипоталамуса, что и приводит к повышенному аппетиту и росту массы тела. Кроме того, повышенный уровень лептина в крови может влиять на тканевую инсулинорезистентность (связь ожирения и инсулинорезистентности). Есть сообщения о стимулировании инсулином секреции лептина адипоцитами и влиянии лептина на функцию b-клеток поджелудочной железы (как стимулирующем, так и ингибирующим выработку инсулина).
   Влияние атипичных антипсихотиков на уровень лептина менее изучено. Как клозапин, так и оланзапин обладают способностью повышать уровень лептина. В меньшей степени на уровень лептина может влиять кветиапин. Влияние рисперидона оценивается как минимальное. Нет ни одного сообщения о влиянии на уровень лептина таких препаратов, как амисульприд, арипипразол, зипразидон и зотепин.
   Возможные механизмы влияния атипичных антипсихотиков на развитие  инсулинорезистентности и диабета
   Основная активность инсулина (белковый фермент) на уровне периферических тканей (например, скелетные мышцы, печень, жировая ткань) заключается в регулировании транспорта глюкозы через клеточные мембраны и угнетении липолиза. Резистентность к инсулину приводит к гиперлипидемии и компенсаторному повышению выработки инсулина, т.е. гиперинсулинемии. При длительном сохранении такого нарушения и декомпенсации развивается гипергликемия и сахарный диабет. К прочим факторам риска развития инсулинорезистентности относят пожилой возраст, наличие в семейном анамнезе сахарного диабета типа 2, ожирение, курение и снижение физической активности. В связи с этим атипичные антипсихотики могут опосредованно (ожирение, седация и, как результат, снижение физической активности) быть причиной инсулинорезистентности, вторичной гиперинсулинемии и гиперлипидемии, что в свою очередь увеличивает риск развития диабета типа 2 и сердечно-сосудистых заболеваний. Некоторые атипичные антипсихотики - клозапин, оланзапин, кветиапин (?), зотепин (?) - могут напрямую влиять на липидный обмен и регуляцию уровня инсулина и глюкозы в крови и вызывать метаболические нарушения (гиперинсулинемия, гиперлипидемия). Тем не менее нельзя сделать вывод о том, что прямое влияние атипичных антипсихотиков на активность инсулина является одним из механизмов развития инсулинорезистентности и диабета.
   В последнее время прямое влияние клозапина и оланзапина на секрецию инсулина поджелудочной железой in vivo получило экспериментальное подтверждение in vitro. Результаты показали стимулирующее влияние на секрецию инсулина клозапина и оланзапина, в то время как традиционные нейролептики такого эффекта не продемонстрировали. В то же время не существует доказательства прямого влияния клозапина на адипоциты и продукцию лептина in vitro.
   Развитие гиперинсулинемии и гиперлипидемии зависит от концентрации клозапина в плазме крови пациентов. У пациентов, получающих оланзапин, повышение уровня инсулина и липидов в крови зависит от соотношения концентрации оланзапина и его метаболита (N-дезметилоланзапин). Таким образом, уменьшение доз клозапина и оланзапина может привести к улучшению состояния. Это подтверждается тем, что проявления диабета редуцировались после отмены клозапина или оланзапина и снова нарастали после повторного назначения этих препаратов.

Количество случаев развития диабета после начала терапии атипичными антипсихотиками в опубликованных сообщениях (1966-2003 гг.)

Атипичный антипсихотик	Диабет	Кетоацидоз	Лактоацидоз	Гиперосмолярная кома	Нарушение гликемического контроля	Общее количество
Оланзапин	30	15	0	3	4	52
Клозапин	10	15	1	1	3	30
Кветиапин	2	1	0	0	1	4
Рисперидон	2	0	0	0	0	2
Зипразидон	1	0	0	0	0	1
Амисульприд	0	0	0	0	0	0
Арипипразол	0	0	0	0	0	0

   Шизофрения и диабет
   Роль шизофрении как фактора риска развития диабета давно обсуждается в медицинской литературе. Среди больных шизофренией уровень диабета типа 2 выше, чем в общей популяции. Это частично может быть объяснено большей частотой встречаемости таких важных факторов риска развития инсулинорезистентности и диабета типа 2, как ожирение, курение, низкая физическая активность у пациентов, страдающих шизофренией. Существуют предположение о непосредственной связи шизофрении и нарушения толерантности к глюкозе и диабета. Однако до сих пор остается неясной зависимость риска развития диабета типа 2 и/или диабета, спровоцированного приемом атипичных антипсихотиков, от типа и тяжести психического расстройства. Ожидая новых данных в этой области медицины, при анализе наличия или отсутствия связи приема различных атипичных антипсихотиков и уровня глюкозы и инсулина необходимо принимать во внимание, что психические заболевания сами по себе могут влиять на развитие метаболических нарушений. Планируя сравнительные клинические исследования в этой области, необходимо подбирать группы пациентов со сходным составом по типу и тяжести психического расстройства, чтобы дифференцировать влияние собственно психического заболевания от влияния приема антипсихотиков на риск развития диабета.
   Интерпретация опубликованных данных
   К настоящему времени не существует значительных контролируемых клинических исследований, оценивающих распространенность нежелательных эффектов, связанных с нарушениями уровня глюкозы, инсулина и липидов среди пациентов, получающих новые атипичные антипсихотики. Тем не менее рассмотренные вместе опубликованные клинические исследования и отдельные клинические наблюдения указывают на заметный уровень метаболических побочных явлений при использовании клозапина, оланзапина и рисперидона, в то время как по зипразидону, зотепину и кветиапину данных мало. Нет ни одного сообщения о метаболических нарушениях при терапии амисульпридом и арипипразолом. Одновременное присутствие в клинической картине инсулинорезистентности, гиперлипидемии и ожирения расценивается как метаболический синдром, который может приводить не только к развитию диабета, но и к сердечно-сосудистым заболеваниям. Поэтому особенно важно оценивать риск развития метаболических нарушений при выборе атипичного антипсихотика, учитывая длительность курса антипсихотической терапии.
   Профилактика и лечение
   Хотя не существует общепринятых руководств, в последнее время в медицинской литературе появляются различные рекомендации по профилактике и лечению метаболических побочных явлений терапии атипичными антипсихотиками. На основании настоящего обзора разработаны следующие рекомендации, которые сфокусированы на профилактике и лечении нарушения обмена глюкозы и липидного обмена, прямо или косвенно связанных с приемом атипичных антипсихотиков.

•    Необходим контроль массы тела, уровня глюкозы натощак и уровней инсулина и липидов в сыворотке крови перед началом и в процессе терапии такими препаратами, как клозапин, оланзапин, зотепин и кветиапин (?). При терапии высокими дозами этих препаратов особенно осторожно нужно подходить к комбинации с другими диабетогенными препаратами (b-адренергические антагонисты, глюкокортикоиды, ингибиторы протеаз и тиазидные диуретики).
•    Пациентам с уже диагносцированным диабетом и/или гиперлипидемией необходимо назначать атипичные антипсихотики, минимально влияющие на развитие метаболических нарушений (амисульприд, арипипразол).
•    В случае развития гиперинсулинемии, гиперлипидемии или диабета на фоне приема таких препаратов, как клозапин, оланзапин, кветиапин и зотепин, следует переводить пациентов на антипсихотическую терапию препаратами с минимальным риском развития метаболических нарушений. Если смена терапии приводит к обострению основного заболевания, то необходимо применять минимальные дозы указанных антипсихотиков с постоянным контролем массы тела, уровня глюкозы в крови натощак и концентрации инсулина и липидов.
•    Для предупреждения развития таких опасных для жизни состояний, связанных с диабетом, как ацидоз и кома, очень важно заблаговременно распознавать и начинать лечение развивающегося диабета. Психиатры должны проявлять настороженность в отношении таких симптомов диабета, как потеря массы тела, сонливость, жажда, полиурия у пациентов, получающих терапию клозапином, оланзапином, зотепином и кветиапином (?).

Drugs, 2004; 67 (7): 701-3.