Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2006

Методы
   Дозировки препаратов были следующими: эсциталопрам 10-20 мг/сут; циталопрам 20-40 мг/сут, флуоксетин 20-40 мг/сут, пароксетин 20-40 мг/сут, сертралин 50-200 мг/сут или венлафаксин XR 75-225 мг/сут. Четыре испытания из десяти, помимо активного, включали еще и плацебо-контроль [6, 7, 12, 15].
   Большая часть вошедших в метаанализ работ была полностью или частично опубликована [4-7, 12-16].
   Испытуемые должны были быть не моложе 18 лет и соответствовать критериям диагноза БДР по американской классификации DSM-IV. Во всех испытаниях, кроме двух, было соблюдено требование, чтобы показатели выраженности депрессии по шкале Монтгомери-Асберга (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale - MADRS) составляли не менее 22 баллов. В одном испытании [5] этот показатель был равен или выше 18, в другом [4] был равен или более 20, но по шкале Гамильтона (HAM-D) [20].
   Из анализа исключались больные с выраженными нарушениями функции печени, почек и злоупотреблявшие алкоголем, равно как больные с существенными отклонениями лабораторных и ЭКГ-показателей, и лица, гиперчувствительные к препаратам сравнения; исключали также тех, кто получал исследуемые или антипсихотические препараты, или флуоксетин в течение 30 дней, ингибиторы МАО в течение 14 дней, иные антидепрессанты, анксиолитики или снотворные в течение 7 дней периода двойного слепого лечения. Больных рандомизировали на группы, получавшие препараты, доза которых указана в табл. 1, чему предшествовал недельный период "вхождения" (lead-in period).
   Первичной переменной эффективности были показатели MADRS. Первичным исходом (endpoint) - различия в лечебном действии по общей шкале MADRS в конце двойного слепого лечения. Вторичными измеряемыми исходами были податливость лечению (response to treatment) в виде снижения выраженности депрессии от исходного уровня на 50% по шкале MADRS и частота ремиссий (определявшаяся как общая оценка по MADRS в конце исследования и менее 12).

Процедуры статистического анализа
   Проведена статистическая обработка собранных воедино данных выборки с учетом назначенного лечения (intention-to-treat population - ITT), включавших всех больных, получивших по меньшей мере одну дозу изучаемого препарата и имевших хотя бы один валидный показатель измерения по шкале MADRS, сделанный после определения базисных значений этой шкалы для данного больного.
   Для пропущенных данных применен анализ с учетом последних данных недошедших до финиша больных (last-observation-carried-forward - LOCF) ^{Использовался анализ всех пациентов, начавших лечение (последнее наблюдение переносилось вперед). - Прим. переводчика.}.
   Для оценки исходной сопоставимости трех терапевтических групп (эсциталомпрам, стандартные СИОЗС и венлафаксин длительного действия - venlafaxine XR) в социодемографических терминах (пол, возраст) и начальной выраженности депрессии (общая оценка по MADRS) использовали анализ вариансы (ANOVA). Метаанализ общей выборки производился с помощью анализа ковариансы (ANCOVA) по показателям общей оценки MADRS, скорректированным на исходные значения, место проведения исследования и вид лечения. Такой же анализ проводился в отношении выборки лиц с выраженной депрессией, определявшихся как базисный показатель по MADRS, равный 30 баллам и более.
   В зависимости от степени гетерогенности эффектов изучаемого лечения предполагалось применять либо модель постоянных эффектов (fixed-effect models), либо модель случайных эффектов (random-effect models). Учитывая отсутствие статистической значимости между эффектами лечения (study-specific treatment-effect test), для анализа обобщенной выборки была применена модель постоянных эффектов.
   Для оценки отклика на лечение (податливость лечению) и частоты ремиссий различия в эффекте лечения определялись в терминах логистической модели соотношения шансов log-odds ratios, когда применяется модель, аналогичная по структуре ANCOVA, а результаты для удобства интерпретации выражаются в виде соотношения шансов - СШ (odds ratios). Все измерения идеальной эффективности (efficacy) приводились с доверительным интервалом (ДИ) для 95% статистической значимости. Все статистические процедуры были двусторонними. Был принят 5% уровень a.
   Чтобы изучить влияние возможных вмешивающихся факторов в основном анализе обобщенной выборки, применялся анализ чувствительности. Основной анализ касался различий эффекта лечения в конце испытания, который составил 8 нед для восьми испытаний и 24 и 27 нед соответственно для двух других испытаний. Анализ чувствительности включал исследование различия в лечении на 8-й неделе для всех испытаний, включение неудавшихся испытаний, сравнение лечебного действия у мужчин и женщин, включение плацебо-контроля, дозировок, фиксированных дозировок против гибкого режима дозирования, и длительность самих испытаний. Два испытания (3 и 8 в табл. 1) были технически неудачными, так как не смогли показать эффективность назначавшегося лечения против плацебо.   

Результаты
   Из десяти отобранных испытаний в выборку, которую предполагалось анализировать с учетом назначенного лечения (ITT-population), вошли 2743 испытуемых. Из 2687 (98%) пациентов вошли в анализ эффективности эсциталопрама 1345, стандартных СИОЗС 1102 и венлафаксина пролонгированного действия 240.
   Средний возраст больных составил 47 лет (стандартное отклонение 16 лет).
   Исходная выраженность депрессии в группах сравнения статистически значимо не различалась (табл. 2). Внутри каждого испытания суточные дозы препаратов, назначавшиеся на основе рекомендаций производителей, были сопоставимы (см. табл. 1).
   Около 2/3 больных были женщины. В одном из исследований после рандомизации в группе получавших эсциталопрам статистически значимо преобладали жещины (69%), над группой получавших венлафаксин длительного действия (47%, p<0,01). Однако последующий post hос-анализ показал, что эта ситуация не привела к смещению результатов лечения (bias the efficacy) в пользу эсциталопрама [4].
   Средние показатели общей оценки по MADRS  в конце двойного слепого лечения
   В целом лечебный эффект эсциталопрама оказался статистически значимо лучше, чем действие сравниваемых с ним препаратов, и составил 1,07 пункта (балла) по шкале MADRS; 95% ДИ 0,42-1,73, p<0,01 (рис. 1). Эсциталопрам статистически значимо опережал стандартные СИОЗС, а именно: циталопрам, флуоксетин, пароксетин и сертралин, с различием в лечебном действии 1,22 пункта; 95% ДИ 0,50-1,94, p<0,001 (рис. 2,а). Между эсциталопрамом и венлафаксином длительного действия статистически значимых различий обнаружено не было: при различии 0,38 пункта; 95% ДИ - 1,18-1,94 (рис. 2, а).
   Влияние исходной выраженности депрессии    на различие лечебных воздействий
   Результаты подтвердились и на подгруппе лиц с выраженной депрессией, у которых обобщенный лечебный эффект эсциталопрама по шкале общей оценки MADRS превышал таковой в общей выборке для всех сравниваемых с ним препаратов и составил 2,34 пункта; 95% ДИ 1,22-3,47, p<0,001 (рис. 1, б). В этой подгруппе эсциталопрам был статистически значимо более эффективен, чем стандартные СИОЗС, а именно: циталопрам, флуоксетин, пароксетин или сертралин, с лечебным действием 2,54 пункта; 95% ДИ 1,22-2,81, p<0,001 (рис. 2, б).
   Сравнение эсциталопрама с венлафаксином пролонгом, хотя и было в пользу первого, но статистически не было значимым и составило 1,57 пункта; 95% ДИ - от 0,90 до 4,05 (рис. 2, б). На рис. 3 видно, что чем более выраженной была депрессия, тем больше были различия между эсциталопрамом и препаратами сравнения.
   Из анализа чувствительности исключили два исследования (3 и 8 в табл. 1), в которых не удалось получить различий эсциталопрама с плацебо, после чего был получен терапевтический эффект в пользу эсциталопрама в 0,98 пункта; 95% ДИ 0,25-1,70; p<0,01 для всей (общей) выборки, и 1,57 пункта 1,95 пункта; 95% ДИ 0,72-3,19; p<0,01 для больных с выраженной депрессией.
   Снижение терапевтического эффекта произошло за счет исключения из анализа испытания №8, в котором эсциталопрам был статистически значимо лучше флуоксетина. Поскольку 8 из 10 испытаний длились 8 нед, был проведен анализ чувствительности по данным на 8-й недели. Он показал, что циталопрам опережал препараты сравнения. Для выборки в целом оценка различий составила 0,78 пункта (95% ДИ 0,14-1,42, p<0,05) и для больных с выраженной депрессией - 1,66 пунктов (95% ДИ 0,56-2,76, p<0,01).
   Степень податливости лечению (response rate) в конце периода двойного слепого лечения
   На рис. 4 показано различие в податливости лечению (определявшееся, как снижение выраженности депрессии от исходного уровня на 50% по шкале MADRS). Для выборки в целом (рис. 4, а), суммарный показатель СШ составил 1,29 (95% ДИ 1,07-1,56; p<0,01) в пользу эсциталопрама (65,8 против 61,6% откликнувшихся на лечение больных).
   СШ отклика на лечение при сравнении эсциталопрама с другими СИОЗС составило 1,31 (95% ДИ 1,06-1,60; p<0,05), а при сравнении с группой получавших венлафаксин длительного действия 1,23 (95% ДИ 0,80-1,89; p=0,35).
   В группе больных с выраженной депрессией по показателям отклика на лечение также лидировал эсциталопрам (67,6% против 57,8%), с соотношением шансов 1,93; 95% ДИ 1,41-2,64; p<0,001 (рис. 4, б). Эсциталопрам был статистически значимо эффективнее стандартных СИОЗС 2,03 (95% ДИ 1,42-2,92; p<0,001), а при сравнении с венлафаксином-пролонгом - 1,61 (95% ДИ 0,85-3,04; p=0,15).
   Частота ремиссий к концу двойного слепого лечения
   Сравнительная частота ремиссий (определявшаяся как общая оценка по MADRS в конце исследования 12 баллов и менее) также показана на рис. 4. Для выборки в целом (см. рис. 4, а) суммарный показатель соотношения шансов был равен 1,21 (95% ДИ 1,01-1,46; p<0,05), демонстрируя статистически значимое преимущество эсциталопрама (58,1% против 55,0% больных, достигших ремиссии).
   Соответственно, соотношение шансов по числу ремиссий при сравнении эсциталопрама с другими СИОЗС составило 1,20 (95% ДИ 0,97-1,47; p=0,09), тогда как этот показатель при сравнении с венлафаксином был равен 1,29 (95% ДИ 0,84-1,98; p=0,24).
   В группе лиц с тяжелой депрессией эсциталопрам также статистически значимо отличался от препаратов сравнения. Соотношение шансов 1,59; 95% ДИ 1,16-2,16; p<0,01) (см. рис. 4, б); 53,8% против 45,9% ремиссий. В этой группе он опережал другие СИОЗС: СШ 1,56 (95% ДИ 1,09-2,26; p<0,05), тогда как в группе сравнения с венлафаксином этот показатель был 1,72 (95% ДИ 0,91-3,25; p=0,10).
   Возможные влияния вмешивающихся факторов
   Анализ возможных вмешивающихся факторов на результаты лечения в конце исследования (по общей оценке MADRS) показал, что пол не оказывал влияния на результаты, тогда как плацебо-контролируемые испытания, а также исследования, в которых применяли фиксированные дозировки или высокие дозы препараты, вероятно, оказывали большее влияние, увеличивающее разрыв между эсциталопрамом и препаратами сравнения, чем это происходило с контролируемыми испытаниями, в котором не применялось плацебо, и исследованиями, в которых применялись гибкие или малые дозировки (рис. 2, а). Кроме того, испытания, в которых эсциталопрам сравнивали с другими СИОЗС, показали большие различия, чем те, в которых он сравнивался с венлафаксином длительного действия. Результаты, полученные в группе больных с выраженной депрессией, были сходными, за исключением работ, в которых гибкие дозировки сравнивали с фиксированными, и в которых различия были не столь велики, как в общей выборке (рис. 2, б).
   Что касается влияния длительности испытаний, то для всех больных различие составило 1,03 (95% ДИ 0,27-1,79) и 1,19 (95% ДИ -0,08-2,46) для больных тяжелой депрессией. Для двух более длительных испытаний (продолжительность около 6 мес) различие составило 2,41 (95% ДИ 1,09-3,73) для всех больных и 2,08 (95% ДИ - 0,08-4,24) для тяжелобольных.
   Частота отмены препарата
   Общая частота отмены лекарств у больных составила 17,8% для эсциталопрама и 20,6% для препаратов сравнения (p<0,05); из них 6,7% обусловлены побочными действиями при приеме эсциталопрама и 9,1% - при приеме сравниваемых с ним лекарств (p<0,05). Различие между эсциталопрамом (6,9%) и другими СИОЗС (9,4%) было статистически незначимым, Однако статистически значимым оказалось различие, когда из сравнения исключили циталопрам (6,8% против 10,7%, p<0,01) и когда эсциталопрам сравнивали с венлафаксином длительного действия (6,8% против 13,5%; p<0,05).   

Обсуждение
   Поскольку на сегодня существует не слишком много рандомизированных клинических испытаний (РКИ), в которых антидепрессанты напрямую сравнивались бы с такими же лекарствами другого класса при достаточным числе больных в каждой "ветви" испытания, то для выявления небольших, но клинически значимых различий приходится применять метаанализ (см., например, Anderson [21]).
   Настоящий метаанализ включал 10 РКИ с двойным слепым контролем, в которых эсциталопрам сравнивали с другими антидепрессантами (циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин и венлафаксин длительного действия), а иногда еще и с плацебо. До 2/3 больных были женщины и почти половина всех больных страдали выраженной депрессией (>30 баллов по шкале MADRS), что позволило анализировать эту группу больных еще и отдельно.
   Учреждения, где проводились РКИ, в равных долях представляли специализированную помощь (4 РКИ) и систему первичной помощи (4 РКИ) + 2 смешанных РКИ.
   По показателям податливости лечению и способности получать состояние ремиссии эсциталопрам оказался эффективнее всех препаратов сравнения и столь же эффективен, как венлафаксин в метаанализе сравнения с группой СИОЗС [11] (улучшение по MADRS составило на 1,22 пункта больше, чем при применении стандартных СИОЗС).
   Данные прежних трех индивидуальных опорных испытаний (pivotal trials) и предварительные данные еще 4 испытаний [13] не показали очевидных преимуществ эсциталопрама перед стандартными СИОЗС, в частности перед циталопрамом [22]. Последнее удалось доказать при обобщении данных 4 испытаний как при умеренной [9], так и при выраженной депрессии [23].
   В настоящем метаанализе терапевтическое преимущество эсциталопрама также возрастало по мере нарастания выраженности депрессии (например, в группе выраженной депрессии различие по MADRS составило 2,34 в пользу эсциталопрама). Такие же результаты были получены в отношении податливости лечению и частоты ремиссий (различие в пользу эсциталопрама было больше в группе тяжелых больных). Учитывая вторичность анализа, интерпретация этих данных требует определенной осторожности [24].
   Частота плацебо-эффектов также была ниже в группе тяжелых больных с БДД [25]. В таких условиях влияние вмешивающихся факторов снижается и, соответственно, лучше виден собственно антидепрессивный эффект.
   Данные прежних исследований показали определенную гетерогенность антидепрессивного действия препаратов СИОЗС [27]. Как можно объяснить возрастание эффективности эсциталопрама при лечении выраженной депрессии, чего не наблюдается при применении стандартных СИОЗС? Одно из предлагаемых ныне объяснений - аллостерическая модуляция переноса серотонина [28]. Кроме "высокоафинного" первичного центра связывания, который обеспечивает торможение обратного захвата серотонина, существует аллостерический центр с низким сродством ("низкоафинный"), который регулирует степень сродства (affinity) лигандов на первичном центре связывания [29]. Современные исследования показали, что эсциталопрам, когда он связывается с аллостерическим активным центром, обнаруживает способность усиливать свою собственную связь с первичным участком связывания.
   Правовращающий энантиамер (R-citalopram) также потенцирует связь эсциталопрама с первичным активным участком связывания, но в меньшем масштабе, чем эсциталопрам [28]. Эти результаты предоставляют альтернативное объяснение гипотезе двойного торможения обратного захвата серотонина и норадреналина, неизбежно ассоциируемой с преимуществами антидепрессивной активности венлафаксина по сравнению с СИОЗС. Эсциталапрам уменьшает свой собственный показатель диссоциации комплекса переносчик - серотонин, вероятно, через аллостерический участок [28], что приводит к более длительному торможению переносчика и более высокому содержанию внеклеточного серотонина.
   Устойчивое увеличение уровней серотонина, вероятно, является самым главным в механизме действия антидепрессанта.
   Таким образом, несмотря на то что венлафаксин может быть более действенным, чем большинство СИОЗС, гипотетический механизм действия эсциталопрама может объяснить, почему он, являясь столь же эффективным, как венлафаксин, переносится лучше, чем СИОЗС [4, 5].
   Вероятное ограничение данного метаанализа связано с несовпадением сроков лечения. Несмотря на то что большинство данных было получено в испытаниях, длившихся 8 нед (8 из 10 испытаний), в него были включены данные и двух долгосрочных испытаний - 24 и 27 нед. И хотя результаты этих длительных испытаний были несколько лучшими, анализ чувствительности, сделанный на 8-й неделе для всех 10 испытаний, показал, что результаты остались прежними. То же самое показано и при исключении из метаанализа 2 долгосрочных испытаний.
   При оценке результатов ad hoc-анализа приходится задумываться на вопросом, зависел ли исход лечения от смещения (ошибка) при отборе пациентов и их ожиданий [30]. Поскольку анализ показывает, что эсциталопрам превосходит активные препараты сравнения в плацебо-контролируемых исследованиях, равно как в исследованиях фиксированных и высоких доз, статистические сравнения между этими показателями не производились, поэтому их можно расценить лишь как эмпирические данные.
   Эти факторы релевантны для РКИ и могут совершенно не подходить для лечения в условиях первичной помощи. Как и в других метаанализах [10, 11], существует несоразмерность оценок по отношению к 1 или 2 препаратам сравнения. Так, циталопрам (n=577) назначали большему числу больных, по сравнению с флуоксетином (n=262), пароксетином (n=156) и сертралином (n=107), но обобщенные результаты совсем не обязательно отражают статистически значимое различие эсциталопрама от каждого из СИОЗС.
   Однако несоразмерность влияния одного или более испытаний ограничена, поскольку число больных в каждом испытании было примерно одинаковым - от 194 (испытание №9) до 339 (испытание №4). Наконец, несмотря на то что одно из вошедших в настоящий метаанализ испытаний было сделано на больных престарелого возраста, а в другие испытания также входили больные старше 65 лет, число таких больных было недостаточно для экстраполировани данных метаанализа на популяцию пожилых больных.
   Насколько полученные данные пригодны для клинической практики? Обычно различие в 2 балла по MADRS считается клинически значимым ^{Клиническая значимость (КЗ) означает значимость эффекта вмешательства для врачебной практики (например, полученный в испытании высокий процент излеченных больных). Однако величина полученного эффекта может быть случайной (например, в силу малого числа больных), поэтому КЗ не идентична понятию "статистическая значимость", которая означает неслучайность различий сравниваемых групп (величина клинического эффекта при этом может быть ничтожной).}. В настоящем метаанализе среднее различие в терапевтическом действии, составившее 1,7 балла, - маловато, но статистически значимо (т.е. неслучайно). При этом тот же показатель в группе больных с выраженной депрессией (свыше 30 баллов по MADRS), составивших почти половину всех обследованных, был равен 2,34 балла. В 5 РКИ, в которых эсциталопрам сравнивали с плацебо [6-8, 12, 31], скорректированный средний показатель терапевтических различий по MADRS был равен 3 баллам и показатель отклика на лечение в анализе LOCF (см. ранее) после 8 нед лечения составил 37, 3% для плацебо (n=738) и 52,9% для эсциталопрама (n=851). Этот же показатель в группе больных с выраженной депрессией был равен 3,3 балла с показателем отклика на лечение 34,5% для плацебо (n=333) и 50,8% для эсциталопрама (n=384). Таким образом, разница превышала 15%, что было расценено как клинически значимый результат [32].
   В группе тяжелых больных скорректированный средний показатель терапевтических различий по MADRS в 2,1 балла соответствовал различию показателей отклика на лечения в 14,6% (76,1% для эсциталопрама и 61,5% для циталопрама) [23].
   Есть точка зрения, что даже скромное различие между результатами лечения в соотношении больных, достигающих ремиссии, в реальной терапевтической практике, скорее всего, будет рассматриваться как преимущество [30].   

Заключение
   Как показал метаанализ, по изменениям оценок эффективности по MADRS до и после лечения, а также показателям отклика на лечения и достижения ремиссии, эсциталопрам опережал препараты сравнения (циталопрам, флюоксетин, пароксетин, сертралин и венлафаксин длительного действия). Эти различия со стандартными (конвенцианальными) СИОЗС могут объясняться механизмом его действия.
   Исходя из меньшего количества отмен эсциталопрама в связи с побочными действиями, можно говорить о его лучшей переносимости и лучшем соотношении пользы и риска, чем у других антидепрессантов.   

ПРИМЕЧАНИЕ:

*Метаанализ - процедура сбора множества работ на одну и ту же тему, которые затем обрабатываются статистически как единое исследование. Для такого анализа требуется оценка сопоставимости отобранных работ. Форма, в которой публикуется метаанализ, носит название с истематического обзора. - Прим. переводчика.
** Efficacy - идеальная эффективность (т.е. полученная в экспериментальных условиях); в отличие от effectivness - реальной эффективности (т.е. имеющая место в реальных условиях). - Прим. переводчика .