Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№03 2006

Фаза купирующей терапии
  В соответствии с задачами исследования целесообразность назначения Коаксила и схема фармакотерапии определялись врачом-исследователем на основании клинического опыта с соблюдением предусмотренных протоколом условий терапии исследования.
  Коаксил назначался в соответствии с официальными рекомендациями: пациентам Ј65 лет – 3 таблетки в сутки (по одной таблетке утром, днем и вечером перед едой), пациентам старше 65 лет – 2 таблетки в сутки (по одной таблетке утром и вечером перед едой).
  При выборе схемы купирующей терапии допускалось сочетанное применение Коаксила с одним из двух трициклических антидепрессантов: амитриптилином или имипрамином в таблетированной и/или инъекционной форме в пределах стандартных доз. При этом врачам рекомендовалось придерживаться принципа необходимого разумного минимума, т. е. трициклические антидепрессанты присоединяются к Коаксилу только в тех случаях, когда врач считает монотерапию Коаксилом у данного пациента нецелесообразной.
  Дополнительно в фазе купирующей терапии допускалось назначение одного из двух разрешенных антипсихотиков: тиоридазина или сульпирида.
  Запрещенные для применения в исследовании средства комбинированной терапии включали другие антидепрессанты (кроме Коаксила, амитриптилина и имипрамина), другие антипсихотики (кроме тиоридазина и сульпирида) и альпразолам (ксанакс) (рис. 2).
  Ограничений по назначению других психотропных (анксиолитики, гипнотики, нормотимики), не указанных в разделе запрещенной терапии, а также ограничений по применению соматотропных препаратов не предусматривалось.

Фаза поддерживающей терапии
  Предусматривалась только монотерапия Коаксилом в стандартных дозах. Сочетания с другими психотропными средствами в этом периоде не разрешалось, за исключением транквилизаторов при необходимости коррекции нарушений сна. Ограничений по применению соматотропных средств не вводилось. Начало фазы поддерживающей терапии соответствовало началу ремиссии. Ремиссия квалифицировалась на основании клинического заключения психиатра-исследователя с учетом следующего критерия: снижение суммарного балла по ШДГ до Ј7 баллов. В фазе поддерживающей терапии могли участвовать пациенты, переведенные на амбулаторный режим лечения (после выписки из стационара) при условии, что на протяжении всего периода исследования пациент оставался под наблюдением исследователя и регулярно посещал стационар для обследований в соответствии с планом клинических визитов.

Оценки
  Эффективность терапии оценивалась с помощью шкалы общего клинического впечатления для оценки тяжести и улучшения (ШОКВ-тяжесть и ШОКВ-улучшение) и 21-пунктовой шкалы депрессии Гамильтона (ШДГ); измерения проводились на каждом визите.
  Безопасность/переносимость терапии оценивалась на основании зарегистрированных в ходе исследования нежелательных явлений, выявленных у принимавших исследуемый препарат пациентов в ходе терапии.

Пациенты
  Выборку исследования составили 176 пациентов, преимущественно женского пола (74%), в возрасте от 18 до 80 лет (в среднем 46,2±13,4 года), 11 (6,3%) больных были в возрасте старше 65 лет.
  Преобладали пациенты с рекуррентным депрессивным расстройством (58%), еще примерно треть больных обнаруживали первый депрессивный эпизод (33%), тогда как депрессии в рамках биполярного расстройства представлены в минимальной пропорции (10%) (табл. 1). В соответствии с критериями МКБ-10 в большинстве случаев (141 из 176 пациентов; 80,6%) квалифицирован умеренный, у остальных 35 (19,4%) больных – тяжелый депрессивный эпизод. Эти показатели согласуются с оценкой тяжести заболевания по ШОКВ.
  Суммарный балл ШДГ-21 на момент включения варьировал от 17 до 44 баллов, в среднем – 25,7±5,9 балла.
  Ровно половина пациентов (n=88, 50%) на момент включения страдали сопутствующей соматической патологией, причем большинство имели 2 общемедицинских диагноза и более (всего зафиксирован 181 диагноз, из них 69 – сердечно-сосудистая патология, 36 – заболевания пищеварительной системы).
  Психофармакотерапию перед включением в исследование получали примерно половина больных (46,6%), из них 41% – антидепрессанты, 16,5% – антипсихотики, 30% – транквилизаторы.
  Все 88 больных с сопутствующей соматической патологией получали более 1 соматотропного средства – в сумме зафиксирован прием 71 медикамента.
  У всех пациентов на момент включения в исследование квалифицировалась купирующая фаза терапии.  

Результаты
  1. Схемы психофармакотерапии депрессий   с применением Коаксила
  Полностью завершили исследование в соответствии с протоколом 142 (80,7%) больных, что является достаточно высоким показателем, отражающим успешность используемых в исследовании схем психофармакотерапии.
  В назначениях врачей-исследователей отчетливо прослеживается три схемы терапии депрессивных расстройств, предусматривающих применение Коаксила:

•   комбинированная терапия Коаксилом и другим антидепрессантом (амитриптилин или имипрамин) – группа 1 (n=64; 39,2%);
•   комбинированная терапия Коаксилом и другими лекарственными средствами, как психотропными (анксиолитики, антипсихотики), так и соматотропными – группа 2 (n=76; 44,3%);
•   монотерапия Коаксилом – группа 3 (n=29; 16,4%).

  На основании анализа характеристик пациентов, составивших группы каждого из указанных методов терапии, выделяются следующие закономерности.
  В аспекте социально-демографических характеристик статистически достоверных различий между группами не обнаружено.
  В то же время выявляются отчетливые и статистически достоверные различия в клинических характеристиках депрессивных расстройств, которые фактически отражают показания к применению той или иной схемы психофармакотерапии, сформировавшиеся в процессе накопления клинического опыта применения Коаксила врачами психиатрических стационаров.
  В числе таких статистически значимых показателей, отражающих характеристики депрессивного расстройства, выступают: тип депрессивного эпизода, порядковый номер эпизода, тяжесть, длительность пребывания в стационаре до назначения терапии исследования, неудовлетворительный эффект предыдущей терапии антидепрессантами.  
   Тип и порядковый номер депрессивного эпизода
   При анализе распределения диагнозов депрессивного расстройства выявляется, что комбинация Коаксила с одним из трициклических антидепрессантов чаще используется в случаях рекуррентных депрессивных эпизодов. Доля больных с таким диагнозом в группе 1 составляет примерно 70% против 53% в группе 2, а при монотерапии доля таких пациентов минимальна – лишь 45% (табл. 2).
  В свою очередь доля больных с единичным депрессивным эпизодом в группе монотерапии Коаксилом максимальна – 48%, несколько меньше при назначении Коаксила с другим психотропным средством (не антидепрессантом) – 41% и составляет лишь 17% в группе Коаксил плюс другой антидепрессант (см. табл. 2).
  Тяжесть депрессии
  Доля тяжелых депрессивных эпизодов наибольшая в группе 1 – 29%, что значимо больше, чем в группах 2 и 3 –16 и 10% соответственно (p<0,05).
  Аналогичные тенденции выявляются в результатах анализа распределения баллов ШОКВ и ШДГ-21.
  Как можно видеть из табл. 3, максимальная степень тяжести депрессивного расстройства представлена в группе 1 (комбинированное применение Коаксила с другим антидепрессантом – амитриптилин/имипрамин) – суммарные доли пациентов с баллами 5 или 6 по ШОКВ (тяжело/крайне тяжело болен) достоверно больше, чем в группах 2 и 3 – 7,4% против 1,3 и 0,0% соответственно (p<0,05) (см. табл. 2). В свою очередь в группе 3 (монотерапия Коаксилом) подавляющее большинство пациентов (82,7%) имели минимальную по условиям включения степень тяжести – умеренный депрессивный эпизод (см. табл. 3).
  Аналогичные закономерности выявляются при анализе распределения суммарных баллов ШДГ-21 на момент выбора схемы терапии: в группе 1 средний суммарный балл составил 28,3±6,1, что существенно больше, чем в группах 2 и 3 – 23,7±4,9 и 25,1±5,5 балла соответственно.
  Длительность пребывания в стационаре до назначения терапии исследования
  При анализе этого показателя обнаруживается, что сочетание Коаксила и другого антидепрессанта чаще используется для терапии больных с большей длительностью пребывания в стационаре. Так, в группе 1 доля пациентов, у которых день включения в исследование совпал с днем госпитализации, составила 34,78%, тогда как в группе 2 этот показатель повышается до 57,69% и достигает максимального уровня в группе монотерапии Коаксилом (группа 3) – 65,52%. При этом различия между группами 1 и 2, а также между группами 2 и 3 статистически достоверные (p=0,005).
  Неудовлетворительный эффект предыдущей терапии антидепрессантами
  Еще один показатель, определяющий значимые различия между терапевтическими группами, – результаты предыдущей (в период от госпитализации до включения) психотропной терапии в стационаре. В группе 1 процент пациентов, получавших до включения в исследование психотропную терапию без достаточного эффекта, статистически достоверно выше, чем в группах 2 и 3 – 63,8% против 43,6 и 13,8% соответственно. При этом различия между группами 2 и 3 также достигают уровня статистически достоверных.
  Различий между терапевтическими группами по другим клиническим показателям, включая длительность текущего депрессивного эпизода и длительность периода от начала первого депрессивного эпизода, не обнаружено.
  2. Эффективность
  Результаты дифференцированного по группам анализа эффективности свидетельствуют об успешности применявшихся схем психофармакотерапии депрессии с использованием Коаксила. В первую очередь следует отметить одинаково высокий процент больных, полностью завершивших лечение в соответствии с протоколом в каждой из терапевтических групп – почти 80% (от 78 до 79%), без достоверных различий между группами (рис. 3).
  В целом можно констатировать высокий суммарный терапевтический эффект по всей группе, подтверждаемый всеми инструментами оценки, предусмотренными в исследовании.
  За период исследования средний балл ШОКВ-тяжесть по всей выборке (n=176) уменьшился с 3,39 до 0,78. При этом, несмотря на различия между группами терапии в исходной тяжести по ШОКВ (см. выше), на момент окончания терапии выявляются сопоставимые баллы ШОКВ, отражающие выраженную редукцию депрессивной симптоматики – 0,89; 0,75 и 0,61 в группах 1, 2 и 3 соответственно (рис. 4).
  Наряду с общим достоверным повышением балла по ШОКВ-улучшение с 3,67±0,68 исходно до 5,33±0,64 через 12 нед терапии отмечается достоверно более выраженный эффект в группе монотерапии Коаксилом в сравнении с группами 1 и 2 (p<0,05), что, по-видимому, объясняется более легкими депрессивными состояниями, преобладающими в группе 3.
  Высокий эффект терапии дополнительно подтверждается динамикой средних суммарных баллов ШДГ-21. В общей выборке исследования (n=176) исходный средний суммарный балл ШДГ, равный 25,8±5,6, снижается на момент окончания терапии исследования до 4,6±4,6. Во всех трех группах наблюдается в целом параллельная редукция баллов ШДГ в той же степени, которая зафиксирована по всей выборке исследования (рис. 5). При анализе долей пациентов с ремиссией по критерию ШДГ-21 – пациенты с суммарным баллом Ј10 – выявляются следующие закономерности. Количество пациентов от всей выборки, соответствующих этому критерию по завершении 12 нед терапии, составило 83,8%. При этом в каждой из терапевтических групп получены сопоставимые показатели – 84, 86 и 87% в группах 1, 2 и 3 соответственно. Достоверных различий между группами как по окончательным показателям на момент окончания терапии, так и в динамике – на каждом этапе оценки – не обнаруживается.
  Динамика эффекта находит отражение в сроках перевода пациентов из категории госпитальных в категорию амбулаторных – момент перевода, по условиям исследования, совпадает с квалификацией ремиссии как по критерию ШДГ-21, так и в соответствии с клинической оценкой врача-исследователя. Как показано на рис. 6, доля больных с ремиссией, которые переводятся на амбулаторную монотерапию Коаксилом, резко возрастает начиная с 6-й недели лечения, что в целом отражает достаточно быстрый эффект используемых методов лечения.
  Наконец, успешность схем терапии, использовавшихся в данном исследовании, подтверждается результатами общих оценок качества лечения (включая эффективность и переносимость) пациентами. Подавляющее большинство больных, завершивших исследование в соответствии с протоколом (n=142), оценили терапию на хорошо и отлично – 37 и 49% соответственно (в сумме 86%).
  3. Переносимость и безопасность
  Как и следовало ожидать на основании данных предыдущих публикаций, Коаксил обнаруживает благоприятные профили переносимости и безопасности.
  Всего по выборке исследования зарегистрировано 14 (8%) случаев побочных эффектов. При этом все из них отмечались в группах 1 и 2. Число больных с побочными эффектами в первой группе составило 4 (5,8%), в группе 2 – 10 (12,8%), тогда как в группе 3 (монотерапия Коаксилом) побочных эффектов не отмечалось вовсе (табл. 4).
  Учитывая отсутствие нежелательных эффектов при монотерапии Коаксилом, можно предположить, что побочные эффекты в первой группе, по всей видимости, обусловлены преимущественно трициклическими антидепрессантами (артериальная гипертензия, акатизия, прибавка в массе тела), которые назначались в комбинации с Коаксилом. В то же время, учитывая столь небольшой процент больных с побочными эффектами, можно предполагать, что снижение частоты побочных эффектов ниже уровня, свойственного таким препаратам, как амитриптилин и имипрамин, связано с редукцией их стандартных доз за счет комбинированного применения Коаксила.
  Как видно, наибольшее количество побочных эффектов отмечалось во группе 2 – 12%. Этот факт можно объяснить несколькими обстоятельствами, в первую очередь сочетанным применением других психотропных средств (включая антипсихотики, нормотимики), а также особенностями пациентов – именно в этой группе, которая формировалась на основании комбинации Коаксила с другими медикаментами, включая большое число соматотропных средств, оказалось подавляющее большинство (более 80%) больных с сопутствующей соматической патологией. Соответственно повышение частоты побочных эффектов могло быть дополнительно связано как с побочными эффектами соматотропных препаратов, так и повышенной чувствительностью пациентов с соматическими заболеваниями к воздействию психотропных препаратов.
  Признаков клинически значимых лекарственных взаимодействий как при сочетании с психотропными, так и с соматотропными препаратами (всего 30 наименований медикаментов разных классов) в ходе исследования не зафиксировано. Также ни у одного из пациентов, участвовавших в исследовании, не отмечалось проявлений отрицательной динамики сопутствующей соматической патологии, включая результаты измерений параметров (частота сердечных сокращений, артериальное давление, масса тела). Учитывая достаточно большое количество пациентов с коморбидными соматическими заболеваниями (38%), представленные данные можно интерпретировать как крайне благоприятные в аспекте безопасности терапии в отношении соматических функций.  

Заключение
   С точки зрения антидепрессивного действия можно констатировать достаточно большое число пациентов с высоким эффектом, получавших Коаксил в качестве единственного антидепрессанта, т.е. в комбинации с другими психотропными средствами (анксиолитики, антипсихотики) – 44,3% от всей выборки, из них почти 80% с отчетливым эффектом терапии. Таким образом, на основании полученных данных можно выделить клинические предикторы, определяющие относительно высокую вероятность успешного лечения Коаксилом в качестве единственного антидепрессанта (включая комбинированное применение анксиолитиков и антипсихотиков, таких как сульпирид) – нетяжелые непсихотические депрессии без суицидального риска в рамках первого или рекуррентного (преимущественно 2–3-го) депрессивного эпизода умеренной степени тяжести (по критериям МКБ-10). При условии такого отбора пациентов можно прогнозировать до 80% эффективности применения Коаксила в качестве единственного антидепрессанта в рамках монотерапии или в комбинации с анксиолитиками и/или антипсихотиками (хлорпротиксен, сульпирид). К сожалению, данные настоящего исследования не позволяют точно указать среднюю долю таких пациентов в психиатрических стационарах. Учитывая относительно неглубокий уровень аффективной патологии, можно предполагать, что речь идет о сравнительно небольшой части больных психиатрического стационара, но в их число входит достаточно проблемный для психофармакотерапии контингент пациентов – больные с коморбидной соматической патологией, требующие сопутствующего применения соматотропных средств, а также пациенты с умеренными депрессивными состояниями, которые обычно характеризуются повышенной чувствительностью к побочным эффектам (нередко дозолимитирующим) трициклических антидепрессантов.
В свою очередь более тяжелый уровень депрессии, а также формирование депрессивного эпизода в рамках рекуррентного депрессивного или биполярного расстройства относятся к факторам, снижающим вероятность достижения желаемого эффекта монотерапией Коаксилом. В таких случаях очевидна целесообразность применения Коаксила в качестве дополнительного по отношению к трициклинам тимоаналептика, позволяющего в ряде случаев снизить необходимую для купирования депрессии дозу трициклического антидепрессанта и тем самым способствовать редукции побочных эффектов и, соответственно, улучшению комплаентности в перспективе последующего перевода на поддерживающую монотерапию Коаксилом в амбулаторных условиях при наступлении ремиссии.