Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№04 2006

Лечение шизофренических психозов до сих пор остается одной из самых серьезных и трудноразрешимых проблем в психиатрии. Большинство специалистов оценивают их прогноз как неблагоприятный для психического здоровья, а также социального и профессионального функционирования пациентов, несмотря даже на непрерывную лекарственную терапию.
   Следует отметить, что до 1952 г. общепринятого и достаточно эффективного фармакологического лечения шизофрении практически не существовало. Применение резерпина имело ограниченный успех, а электросудорожная терапия (ЭСТ) использовалась лишь в наиболее острых случаях. С введением в клиническую практику хлорпромазина - сначала во Франции (1952 г.), а затем в Северной Америке (1954 г.) - ситуация резко изменилась, и с этого момента началась "новая эра" - эра эффективной психофармакотерапии шизофрении. Синтезированные после хлорпромазина лекарственные вещества, обладающие сходными с ним клиническими эффектами, к настоящему времени составляют уже весьма обширный класс так называемых антипсихотических препаратов (или антипсихотиков).
   Современные антипсихотики (см. таблицу) можно подразделить на две основные группы: 1) традиционные препараты (традиционные нейролептики), которые в нейрохимическом аспекте являются преимущественными антагонистами дофаминовых рецепторов в центральной нервной системе, 2) препараты II поколения - атипичные антипсихотики, характеризующиеся выраженным антагонизмом по отношению не только к дофаминовым, но и к серотониновым рецепторам.
   До 1990 г. традиционные нейролептики были единственными высокоэффективными препаратами, предназначавшимися для лечения психозов. Однако эффективное их использование имело весьма существенные ограничения, связанные с частым возникновением побочных эффектов в виде как острых, так и хронических неврологических экстрапирамидных симптомов (ЭПС). У многих больных также нередко отмечалась резистентность к данным препаратам, и, кроме того, последние в большинстве случаев не оказывали почти никакого влияния на специфическую для шизофрении негативную симптоматику.
   Новая генерация антипсихотических средств, включающая клозапин, рисперидон, сертиндол, кветиапин, оланзапин и другие лекарственные препараты, продемонстрировала свое преимущество перед типичными антипсихотиками практически во всех трех перечисленных аспектах, что в первую очередь определяется принципиальными различиями в механизмах действия препаратов этих двух основных групп.
   Несмотря на то что используемые для лечения шизофрении антипсихотики имеют довольно широкий спектр механизмов нейрохимической активности, одним из важнейших среди них является способность избирательно блокировать постсинаптические дофаминовые рецепторы (D₂-рецепторы) в головном мозге. К настоящему времени фактически доказано, что блокада D₂-рецепторов в системе мезолимбического тракта у больных шизофренией обеспечивает редукцию позитивной симптоматики (бред, галлюцинации, психомоторное возбуждение и др.). Однако с той же блокадой D₂-рецепторов, но уже в нигростриарной системе мозга и тубероинфундибулярном тракте связаны основные побочные эффекты антипсихотиков: ЭПС и гиперпролактинемия. Кроме того, блокада дофаминовых рецепторов в мезокортикальном тракте при длительной терапии типичными антипсихотиками может усиливать уже имеющийся у больных шизофренией функциональный дисбаланс между дофаминергической и серотонинергической системами. Клиническим последствием этого часто является усиление негативных проявлений, характерных для данного заболевания, в виде нарастания апатии, безынициативности, нарушений внимания (синдром гипофронтальности).
   В противовес типичным препаратам, атипичные антипсихотики осуществляют сбалансированную блокаду как дофаминовых (D₂), так и серотониновых (5-HT2a) рецепторов, благодаря чему реализуется их воздействие и на продуктивную, и на негативную симптоматику при шизофрении. При этом аффинитет (степень сродства) к D₂-рецепторам у атипичных антипсихотиков, как правило, значительно более низкий, по сравнению с типичными препаратами, что позволяет первым оказывать основное антипсихотическое действие, не превышая так называемого нейролептического порога (блокада около 70% D₂-рецепторов нигростриарного тракта) и, соответственно, не вызывая ЭПС в диапазоне терапевтических дозировок (рис. 1).
   Одним из наиболее ярких представителей класса атипичных антипсихотиков является рисперидон (сперидан). Данный препарат был произведен бельгийской фармацевтической компанией "Янссен Силаг" и за годы, прошедшие с момента регистрации в России, получил всеобщее признание среди психиатров и постепенно стал назначаться для лечения все более и более широкого круга психических расстройств. Применявшийся первоначально только в качестве препарата для поддерживающей терапии больных шизофренией, рисперидон нашел сегодня применение при терапии острых и подострых эндогенных психозов, затяжных вялотекущих состояний, причем как у взрослых пациентов, так и в детско-подростковом и старческом возрасте.
   В настоящее время фармацевтическая компания "Актавис" (Исландия) стала производить рисперидон под новым торговым наименованием "Сперидан". Препарат выпускается в удобных упаковках, содержащих 20 таблеток по 1, 2 или 4 мг активного вещества.
   По химической структуре сперидан (рисперидон) является производным бензизоксазола. В основе механизма его действия, как и других атипичных антипсихотиков, лежит центральный серотонин-дофаминовый антагонизм.
   Рисперидон обладает высоким аффинитетом как к серотониновым 5-НТ_2a-, так и к дофаминовым D₂-рецепторам. При этом сродство к серотониновым рецепторам более выражено, чем к дофаминовым. Соотношение потентности 5-НТ_2a/D₂ равно 20. Для рисперидона характерна избирательность в воздействии на дофаминовые рецепторы, расположенные в мезолимбическом и мезокортикальном трактах, с нарушением функции которых, как было сказано, принято связывать появление психотической симптоматики. В терапевтических дозах препарат практически не затрагивает те тракты, которые ответственны за формирование нежелательных побочных эффектов (в первую очередь ЭПС, гиперпролактинемия). Блокада рисперидоном дофаминовых рецепторов в мезолимбическом тракте обусловливает его основной антипсихотический эффект, для достижения которого достаточно 40-60% блокады данных рецепторов. Более высокая степень блокады не увеличивает эффективность нейролептиков, а приводит к появлению нежелательных побочных явлений. Воздействие рисперидона на серотониновые 5-НТ_2a-рецепторы обеспечивает компенсаторное повышение концентрации дофамина в нигростриальной системе и тем самым уменьшает выраженность экстрапирамидных побочных эффектов, обусловленных дофаминблокирующим действием препарата в данной системе головного мозга. Кроме того, воздействием рисперидона на постсинаптические серотониновые 5-НТ_2a-рецепторы, локализующиеся преимущественно в коре больших полушарий головного мозга, обеспечивается сглаживание дефицитарной симптоматики, свойственной шизофреническому процессу. Способность рисперидона редуцировать негативную симптоматику связывают с его воздействием на мезокортикальные дофаминовые рецепторы, которые повышают функции лобной доли коры головного мозга. Препарат также оказывает слабое подавляющее влияние на D₁- и D₆-рецепторы, а более выраженное блокирующее действие - на D₂-подобные рецепторы (D₃, D₄) и на D₇. По мнению ряда исследователей, главной особенностью клинического действия атипичных нейролептиков является восстановление соотношения активности D₂/D₄, вследствие чего нормализуется баланс функций различных частей дофаминовой системы. Значение D₆- и D₇-рецепторов пока мало изучено.
   Рисперидон связывается также с a₁-адренорецепторами и в меньшей степени с Н₁-гистаминовыми и a₂-адренорецепторами. Низкое сродство к Н₁-гистаминовым рецепторам объясняет слабый седативный эффект препарата. Кроме того, благодаря данной особенности при фармакотерапии рисперидоном не развиваются такие осложнения, как булимия и значительное повышение массы тела.
   Необходимо отметить, что рисперидон не обладает сродством к холинергическим рецепторам, в связи с чем при его применении также не характерно появление как периферических (нарушение зрения, сухость во рту, запоры, задержка мочеиспускания, обусловленная спазмом сфинктера и атонией мочевого пузыря, задержка эякуляции, нарушения аккомодации), так и центральных (утяжеление когнитивных расстройств) антихолинергических эффектов. Последнее обстоятельство делает рисперидон препаратом выбора при терапии когнитивных расстройств.
   Сперидан (рисперидон) после перорального приема полностью абсорбируется, достигая пиковых концентраций в плазме крови через 1-2 ч. Пища не оказывает влияния на абсорбцию препарата, поэтому рисперидон можно назначать независимо от ее приема.
   Рисперидон метаболизируется ферментом цитохром Р-450 IID6 до 9-гидрокси-рисперидона, который обладает аналогичным рисперидону фармакологическим действием. Рисперидон и 9-гидрокси-рисперидон составляют активную антипсихотическую фракцию. Другим путем метаболизма является N-дезалкилирование.
   После перорального приема период полувыведения рисперидона составляет около 3 ч. Период полувыведения 9-гидрокси-рисперидона и активной антипсихотической фракции - 24 ч. Равновесная концентрация рисперидона в организме у большинства пациентов достигается в течение 1 дня, а 9-гидрокси-рисперидона - 4-5 дней. Концентрации рисперидона в плазме крови прямо пропорциональны дозе препарата.
   Рисперидон быстро распределяется в организме. Объем распределения составляет 1-2 л/кг. В плазме рисперидон связывается с альбумином и a₁-гликопротеином. Рисперидон на 88% связывается белками плазмы, 9-гидрокси-рисперидон - на 77%. Через 1 нед приема препарата 70% дозы выводится с мочой, 14% - с калом. В моче рисперидон и 9-гидрокси-рисперидон составляют 35-45% дозы. Остальное количество составляют неактивные метаболиты.
   Исследование однократного приема препарата выявило высокие уровни активных концентраций в плазме крови и медленное выведение у пожилых пациентов и у пациентов с почечной недостаточностью. Концентрации рисперидона в плазме крови у пациентов с печеночной недостаточностью были нормальными.

Широко используемые антипсихотические препараты

Антипсихотические препараты	Рекомендуемые дозы, мг/сут	Аминазиновый эквивалент	Период полувыведения, ч
I поколение
Фенотиазины
Хлорпромазин	300-1000	100	6
Флуфеназин	5-20	2	33
Мезоридазин	150-400	50	36
Перфеназин	16-64	10	10
Тиоридазин	300-800	100	24
Трифлуоперазин	15-50	5	24
Бутирофеноны
Галоперидол	5-20	2	21
Другие
Локсапин	30-100	10	4
Молиндон	30-100	10	24
Тиотиксен	15-50	5	34
II поколение
Арипипразол	10-30	-	75
Клозапин	150-600	-	12
Оланзапин	10-30	-	33
Кветиапин	300-800	-	6
Рисперидон	2-8	-	24
Зипрасидон	120-200	-	7

Рис. 1. Уровни связывания D₂-рецепторов антипсихотическими препаратами.

Рис. 2. Динамика позитивной симптоматики по шкале PANSS в процессе терапии больных шизофренией различными антипсихотиками.
(С.Н.Мосолов, 2002)

Рис. 3. Динамика негативной симптоматики по шкале PANSS в процессе терапии больных шизофренией различными антипсихотиками.
(С.Н.Мосолов, 2002)

Рис. 4. Динамика общего балла по шкале PANSS в процессе терапии больных шизофренией различными антипсихотиками.
(С.Н.Мосолов, 2002)

Рис. 5. Частота повторных госпитализаций (в %) в течение 1-го года терапии различными антипсихотиками.

   Сперидан (рисперидон) является современным мощным нейролептиком с выраженным общим антипсихотическим, антибредовым и антигаллюцинаторным действием. Общее антипсихотическое, или "инцизивное", действие проявляется в способности недифференцированно и равномерно редуцировать различные проявления психоза. В первую очередь это проявляется в воздействии на острую психотическую симптоматику, представленную чувственным бредом, напряженностью, аффектом страха, тревогой, растерянностью. Этот эффект сперидана проявляется в течение 1-й недели терапии. С общим антипсихотическим действием связывают способность нейролептика препятствовать прогредиентности течения заболевания. Селективное антипсихотическое действие сперидана проявляется в его воздействии на галлюцинаторную, псевдогаллюцинаторную и бредовую симптоматику. Данные свойства препарата проявляется после общего антипсихотического действия. Необходимо отметить, что из имеющегося на сегодняшний день арсенала атипичных нейролептиков антигаллюцинаторное действие наиболее выражено у сперидана (рисперидона). Антикататоническое и антиманиакальное действия сперидана выражены умеренно. Седативный эффект практически отсутствует. Экстрапирамидные неврологические побочные эффекты препарата имеют слабую выраженность, носят дозозависимый характер, возникают, как правило, в начале терапии. Гипотензивный эффект представлен минимально. Препарат обладает активирующим действием, в связи с чем в начале терапии может отмечаться некоторая гиперстимуляция, нарушение сна. Современный опыт применения сперидана свидетельствует о наличии у него отчетливого антинегативного действия, которое проявляется как в отношении первичной, собственно дефицитарной, негативной симптоматики, так и в отношении вторичной негативной симптоматики, которая обусловлена психотическими расстройствами, явлениями нейролепсии, связанными с предшествующим приемом классических нейролептиков, а также проявлениями постпсихотической депрессии и психологической реакцией больного на собственную болезнь.
   Высокая клиническая эффективность сперидана (рисперидона) подтверждается и результатами многочисленных сравнительных его исследований с другими как типичными, так и атипичными антипсихотиками. По данным С.Н.Мосолова и соавт. (2002 г.), его воздействие на позитивную симптоматику превосходит по мощности большинство остальных атипичных антипсихотиков и сравнимо с антипсихотической активностью типичного нейролептика галоперидола, являвшегося до недавнего времени "золотым стандартом" лечения шизофрении (рис. 2). Не менее высока и антинегативная активность рисперидона. В данном отношении он практически не уступает другому известному атипичному антипсихотику - оланзапину - и при этом явно превосходит первый из атипичных антипсихотиков - клозапин (рис. 3). Итоговый анализ динамики суммарного балла по шкале PANSS демонстрирует заметное преимущество рисперидона как перед типичными (галоперидол), так и другими атипичными антипсихотиками начиная с 4-й недели терапии (рис. 4).
   При оценке частоты регоспитализаций больных в течение 1-го года терапии (R.Conley и соавт., 1999) у атипичных антипсихотиков в целом выявляется достоверно более высокий уровень противорецидивной активности, чем у типичных нейролептиков, включая и их пролонгированные формы, например галоперидол-деканоат (рис. 5). Наиболее же низкие показатели повторных госпитализаций среди пациентов, получавших атипичные препараты, наблюдались авторами в группе рисперидона.
   Сперидан (рисперидон) как атипичный антипсихотик характеризуется принципиально более благоприятным профилем переносимости по сравнению с типичными нейролептическими препаратами.
   К наиболее распространенным побочным эффектам относятся бессонница, тревога, ажитация, головная боль. Нарушения сна, как правило, развиваются в первые дни приема сперидана. Для их купирования рекомендуется дополнительно назначать препараты с гипнотическим действием. Неврологические экстрапирамидные побочные эффекты на фоне терапии спериданом по сравнению с классическими нейролептиками встречаются значительно реже, имеют дозозависимый характер, возникают, как правило, в начале терапии после достижения терапевтических доз (выше 4-6 мг/сут) и успешно купируются при назначении антихолинергических препаратов (циклодол, паркопан). На фоне длительной терапии спериданом потребность в дополнительном назначении корректоров в большинстве случаев отпадает. Экстрапирамидные побочные эффекты наиболее часто представлены тремором, брадикинезией, акатизией. Реже отмечаются гиперсаливация, острая дистония. Поздние дискинезии встречаются крайне редко. Возможность возникновения злокачественного нейролептического синдрома при применении сперидана имеет скорее теоретический характер.
   На фоне терапии спериданом может отмечаться гиперпролактинемия, которая у мужчин может проявляться снижением либидо, гинекомастией, а у женщин - аноргазмией, галактореей, нарушением менструального цикла. Эти осложнения носят обратимый характер и зависят от дозы препарата. В случае значительной клинической выраженности данных побочных явлений назначается специфический агонист дофаминовых рецепторов бромокриптин (парлодел). При этом необходимо помнить, что бромокриптин может приводить к обострению психотической симптоматики. Также можно назначать в качестве корректоров гиперпролактинемии и другие препараты со сходным механизмом действия.
   Ортостатическая гипотензия на фоне приема сперидана развивается достаточно редко, обычно в первые 1-2 нед терапии, и не требует даже коррекции дозировки препарата. Сперидан также обладает умеренно выраженным седативным эффектом в основном в суточной дозе выше 8 мг. Такой субъективно значимый, особенно в рамках длительной антипсихотической терапии, побочный эффект, как увеличение массы тела, при применении сперидана проявляется значительно реже и бывает гораздо менее выраженным, чем при терапии другими атипичными нейролептиками. В редких случаях также возможны аллергические реакции и повышение уровня печеночных ферментов.
   Поскольку сперидан оказывает действие в первую очередь на ЦНС, его следует применять с осторожностью в сочетании с другими препаратами так называемого центрального действия. Сперидан может уменьшать эффективность агонистов допамина (леводопа). Клозапин снижает клиренс рисперидона. Снижение концентрации активной антипсихотической фракции рисперидона в плазме отмечено при использовании карбамазепина. Фенотиазины, трициклические антидепрессанты и некоторые b-адреноблокаторы могут повышать концентрацию рисперидона в плазме крови, однако это не влияет на концентрацию активной антипсихотической фракции. Флуоксетин, помимо повышения концентрации рисперидона в плазме, повышает, хотя в меньшей степени, и концентрацию активной антипсихотической фракции. Гипотензивные лекарственные средства оказывают более выраженный эффект при одновременном применении со спериданом.
   Сперидан назначается перорально, 1-2 раза в сутки. Начальная доза препарата составляет 2 мг. Уже на 2-й день суточную дозу можно увеличить до 4 мг. Оптимальной же суточной дозой для большинства пациентов являются 2-6 мг. Максимальная дозировка сперидана составляет 16 мг/сут. Однако при назначении препарата в суточной дозе более 10 мг существенного повышения эффективности терапии, как правило, не отмечается. Пациентам пожилого возраста, а также с заболеваниями печени и почек рекомендуется суточная доза в пределах от 1 до 4 мг. Пациентам с массой тела менее 50 кг начальная доза препарата составляет 250 мкг 1 раз в сутки, а оптимальная в большинстве случаев - 500 мкг/сут. Использование сперидана у детей моложе 15 лет не рекомендуется в связи с недостаточностью достоверных сведений о его эффективности и переносимости в данном возрасте.
   Перевод на терапию спериданом с другого нейролептика лучше осуществлять путем постепенного снижения дозировки последнего и одновременного титрования дозы сперидана до оптимальной терапевтической. В случае монотерапии малыми или средними дозами отмена предыдущего антипсихотика и назначение сперидана может быть одномоментной.
   К настоящему времени опыт клинического применения рисперидона убедительно показывает высокий уровень и широту его антипсихотического действия, в структуре которого отмечается сбалансированное влияние как на позитивную, так и на негативную симптоматику шизофренического спектра. Помимо этого, достаточно высокая противорецидивная активность и улучшенный по сравнению с классическими нейролептиками профиль переносимости ставят рисперидон, а соответственно, и сперидан в ряд препаратов первого выбора не только для стационарного, но и для амбулаторного лечения больных различными формами шизофренических психозов.