Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№04 2006

Необходимость одновременной коррекции продуктивных и негативных психопатологических проявлений у больных шизофренией, выраженность побочных эффектов при приеме традиционных антипсихотических лекарственных средств (дискинезии, акатизия, периоральный тремор, паркинсонический и злокачественный нейролептический синдромы), а также актуальность проблемы преодоления фармакотерапевтической резистентности приводят к тому, что психиатры все чаще применяют нейролептики, обладающие атипичным механизмом антипсихотического действия. Согласно определению, данному Meltzer (1996 г.), атипичными нейролептиками могут считаться такие антипсихотические лекарственные средства, которые влияют не только на продуктивную (галлюцинацинаторно-бредовая), но и на негативную (дефицитарная) симптоматику, не вызывают экстрапирамидных побочных эффектов и не приводят к гиперпролактинемии.
   Кветиапин относится к группе атипичных нейролептиков, в основе выраженной антипсихотической активности которых лежит способность блокировать дофаминовые рецепторы (D1, D2), особенно в лимбической системе головного мозга (лимбическая система принимает участие в регуляции фаз сна и бодрствования, вегетативных функций организма, в управлении инстинктивным и эмоциональным поведением, функционированием памяти), а также 5-НТ2-серотонинергические рецепторы (блокада этого типа рецепторов оказывает противотревожное действие, снижает уровень агрессии, ослабляет негативную симптоматику - абулию, апатию, аутизм, снижает депрессию, улучшает когнитивные функции мозга, прежде всего память). В нашей стране исследования клинической эффективности и безопасности кветиапина начались в 1998 г. К настоящему времени отечественными психиатрами получены и опубликованы результаты исследований эффективности и безопасности данного препарата в терапии больных шизофренией различных форм и типов (параноидной - F20.0, кататонической - F20.2, недифференцированной - F20.3, резидуальной - F20.5, протекающей с преобладанием сенесто-ипохондрических расстройств - F20.8, в том числе шизофрении детского типа - F20.83), а также лиц, страдающих шизотипическими расстройствами (F21), хроническими бредовыми психозами (F22), шизоаффективными расстройствами (F25), болезнью Альцгеймера (F00), биполярным расстройством (F31).
   Выявлено, что кветиапин не вызывает неврологических побочных эффектов, вызываемых приемом большинства классических нейролептиков, и не приводит к повышению уровня пролактина и тироксина в крови. Уже при краткосрочном (в течение 6 нед) применении кветиапина в отношении больных шизофренией различных форм (параноидная, кататоническая, недифференцированная, резидуальная, протекающая с преобладанием сенесто-ипохондрических расстройств, в том числе шизофрения детского типа), а также больных шизотипическими и шизоаффективными расстройствами препарат вызывает статистически значимое снижение выраженности психотической симптоматики, как продуктивной, так и негативной. Редукция продуктивной (галлюцинаторно-бредовой) симптоматики при этом оказывается более выраженной и происходит в более ранние сроки по сравнению с негативной (закономерность, характерная для всех нейролептиков). Результаты, полученные отечественными исследователями, находятся в полном соответствии с результатами международных исследований эффективности кветиапина. Помимо того, что кветиапин эффективен при лечении шизофрении, шизотипических и шизоаффективных расстройств (в том числе у детей, лиц пожилого и старческого возраста), он также доказал свою эффективность в терапии болезни Альцгеймера (галлюцинаторно-бредовой, тревожно-фобической симптоматики) и биполярного расстройства (маниакальный период).
   Прием кветиапина оказывает значительное влияние на эмоционально-волевую сферу личности больных. С первых дней его приема больными шизофренией и лицами, страдающими шизотипическими и шизоаффективными расстройствами, наблюдается редукция напряжения, аффективной неустойчивости, психомоторного возбуждения, к 4-6-й неделе применения отмечается повышение психической активности больных, снижение аутизма и эмоциональной отгороженности, ослабление депрессивной симптоматики. Положительный эффект терапии кветиапином обнаруживается у больных с тревожно-фобической симптоматикой (кветиапин оказался наиболее эффективным в терапии панического расстройства; в то же время проявления агора- и социофобии, обсессивно-компульсивные симптомокоплексы подвержены воздействию кветиапина в меньшей степени). Прием кветиапина вызывает угасание тревоги, напряжения, возбуждения, злобности и подозрительности, снижение уровня агрессивности и эмоциональной отгороженности у лиц пожилого и старческого возраста, страдающих адементными бредовыми и галлюцинаторными психозами, а также у лиц, страдающих болезнью Альцгеймера. Кветиапин способен купировать маниакальное состояние в рамках биполярного расстройства, характеризующееся приподнятым настроением, идеаторным и двигательным возбуждением.
   В литературе имеются отдельные разрозненные данные, касающиеся влияния приема кветиапина на когнитивные функции больных. Известно, что на фоне терапии кветиапином в диапазоне доз 25-100 мг больные вялотекущей неврозоподобной шизофренией обнаруживают выраженное улучшение сенсомоторных функций (сокращение латентного периода сенсомоторной реакции выбора) и функций внимания (увеличение объема, продуктивности) при отсутствии улучшений функций памяти. При монотерапии кветиапином в дозах 150-300 мг время простой сенсомоторной реакции также уменьшается, но объем и продуктивность внимания и памяти снижаются. Таким образом, транквилизирующий эффект малых доз кветиапина характеризует его как селективный анксиолитик, средних доз - как седативный анксиолитик. Прием кветиапина редуцирует когнитивную недостаточность (внимание и вербальная память) у лиц пожилого и старческого возраста, страдающих шизофренией, шизотипическими и хроническими бредовыми расстройствами. Положительное влияние приема кветиапина на когнитивные функции отмечается также у лиц, страдающих болезнью Альцгеймера. Из зарубежных источников (M.Riedal, N.Muller, M.Strassnig и соавт., 2004) известно, что кветиапин положительным образом влияет на оперативную память больных шизофренией, опережая в этом рисперидон. При этом кветипин не изменяет время реакции (не увеличивает, но и не уменьшает).
   Известно, что улучшение когнитивных функций является одним из факторов, способствующих снижению социальной опасности больных. Данный факт делает актуальным изучение влияния терапии атипичным нейролептиком сероквелем на когнитивные функции больных параноидной формой шизофрении, совершивших общественно опасные действия (ООД) и находящихся на принудительном лечении. С целью уточнения имеющихся в литературе сведений о воздействии кветиапина на когнитивные функции больных шизофренией было проведено следующее исследование.   

Цели и задачи исследования
   Целью работы явилось изучение влияния приема кветиапина на когнитивные функции больных шизофренией. Данная цель была конкретизирована в задачах: 1) исследовать влияние приема кветиапина на функционирование внимания; 2) исследовать влияние приема кветиапина на функционирование памяти; 3) исследовать влияние приема кветиапина на функционирование мышления больных параноидной шизофренией.   

Характеристика выборки
   В исследовании участвовали 32 человека, страдающих шизофренией параноидной формы с непрерывным (23 человека), эпизодическим с нарастающим дефектом (5 человек) и эпизодическим со стабильным дефектом (4 человека) типами течения (согласно МКБ-10 F20.00, F20.01 и F20.02 соответственно). Все больные - лица мужского пола, совершившие ООД и проходящие принудительное лечение в психиатрической больнице специализированного типа с интенсивным наблюдением. Механизмы совершения ООД - продуктивно-психотический (42% больных) и негативно-личностный (58%). Возраст испытуемых к началу терапии кветиапином составил 22-49 лет (в среднем 32,7±5,4 года), средний возраст манифестации шизофрении - 23,8±4,7 года, средняя длительность заболевания к началу терапии кветиапином - 8,6±1,7 года). Срок их пребывания в психиатрической больнице специализированного типа с интенсивным наблюдением к началу терапии кветиапином составил в среднем 3,2 ± 0,8 года.
   До назначения кветиапина все пациенты принимали традиционные нейролептики; основными причинами перевода на терапию кветиапином стали недостаточная эффективность предшествующей фармакотерапии и выраженность побочных эффектов при приеме традиционных антипсихотических лекарственных средств. Перевод на терапию кветиапином осуществляли перекрестным методом (в течение 1 нед) либо методом полного прекращения приема предшествующего антипсихотика. Для каждого конкретного пациента подбирали оптимальную терапевтическую дозу; диапазон терапевтических доз кветиапина (ко 2-й неделе терапии) составлял от 600 до 800 мг/день; в дальнейшем у 40% больных в связи с улучшением состояния дозы были снижены до поддерживающих - 150-200 мг/день.   

Методики, процедура проведения и способы обработки результатов исследования
   Исследование влияния приема кветиапина на когнитивные функции больных параноидной шизофренией проводили путем измерения сдвигов под влиянием контролируемых воздействий в три основных этапа: 1) исследование особенностей когнитивной сферы больных непосредственно перед проведением терапии кветиапином; 2) исследование особенностей когнитивной сферы больных спустя 6-8 мес (в среднем 7,2±0,6 мес) после начала терапии кветиапином; 3) сравнение показателей когнитивной сферы до- и после терапии. С целью изучения влияния приема кветиапина на функционирование внимания, памяти и мышления больных параноидной шизофренией были использованы следующие патопсихологические методики:

1.    Корректурная проба с интерференцией (для исследования избирательности и устойчивости внимания). Количественный показатель избирательности - продуктивность внимания как скорость выбора определенного стимула из множества - рассчитывался по условной формуле: S=T/m, где S - продуктивность внимания, T - общее время выполнения задания, m - количество выделенных стимулов. Качественный показатель избирательности - точность внимания как степень соответствия результатов выбора исходному стимульному материалу - рассчитывался по формуле Уиппла: A=(N-r)/(N+p), где A - точность внимания, N - общее количество обнаруженных стимулов, r - количество неправильно обнаруженных стимулов, p - количество пропущенных стимулов. Устойчивость внимания определялась путем сравнения показателей избирательности внимания в условиях проведения методики без помех с аналогичными показателями, полученными в условиях проведения методики с создаваемыми экспериментатором помехами (прослушивание испытуемыми рассказа одновременно с выполнением корректурной пробы).
2.    Таблицы Шульте-Горбова (для исследования переключения внимания). Коэффициенты переключаемости внимания рассчитывались по формуле Ю.Г.Степанова: К=2t₁/t₂, где К - коэффициент переключаемости, t₁ - среднее время заполнения таблиц Шульте, t₂ - среднее время заполнение таблиц Ф.Д.Горбова.
3.    Проба на запоминание 10 слов (для определения объема и эффективности кратковременной и долговременной механической памяти). Показателем объема кратковременной механической памяти считалось количество слов, воспроизводимых испытуемым в первой пробе; показателем эффективности кратковременной механической памяти - количество проб, необходимых испытуемому для полного заучивания ряда; показателем эффективности долговременной механической памяти - количество слов, воспроизводимых испытуемым через 30 мин после заучивания ряда.
4.    Счет с наращиванием по В.Д.Шадрикову (для исследования оперативной памяти). Параметрами эффективности оперативной памяти считались время выполнения задания и количество допущенных ошибок.
5.   "Пиктограммы" (для исследования эффективности логической памяти, особенностей ассоциативного процесса, процесса абстрагирования). Параметрами эффективности логической памяти (опосредованное запоминание) считали количество правильно воспроизведенных и количество привнесенных слов при воспроизведении слов по рисункам через 1 ч после проведения процедуры опосредования. В качестве параметров мыслительной деятельности рассматривали показатели количества пиктограмм различных категорий - чрезмерно абстрактных ассоциаций по латентным признакам (для выявления искажения уровня обобщения), атрибутивных, конкретно-ситуационных (для выявления снижения уровня обобщения) и эмоционально-насыщенных (для выявления эмоциональной выхолощенности).
6.    "Исключение" (для определения уровня обобщения и отвлечения). В качестве параметров мыслительной деятельности рассматривали показатели количества исключений (обобщения) разных типов - по латентным признакам (для выявления искажения уровня обобщения), по конкретно-ситуационным признакам (для выявления снижения уровня обобщения) и адекватных.

   Сопоставление показателей когнитивных функций испытуемых до и после терапии кветиапином проводили с использованием Т-критерия Вилкоксона. Результаты проведения патопсихологического обследования дополняли результатами наблюдения лечащих врачей-психиатров, психотерапевтов и психологов, работающих с пациентами-участниками исследования.   

Описание и обсуждение результатов
   Полученные в ходе исследования данные позволяют утверждать, что прием кветиапина оказывает значительное влияние на функционирование внимания больных параноидной шизофренией, улучшая такие его свойства, как избирательность и переключение. Под влиянием терапии кветиапином избирательность внимания статистически значимо повышается (pЈ0,01) как по параметру продуктивности, так и по параметру точности (табл. 1).
   Способность больных шизофренией к переключению внимания после проведения терапии кветиапином оказалась значимо более развитой по сравнению с дотерапевтическим уровнем (средние коэффициенты переключаемости внимания 0,87 и 0,76 соответственно; сдвиг показателей достоверен при pЈ0,01). О положительном влиянии терапии кветиапином на функции внимания уже упоминалось отдельными исследователями (А.С.Аведисова, С.А.Спасова, А.Ф.Файзуллоев, 2003; В.А.Концевой, А.В.Медведев, Т.П.Сафарова, 2003). При этом по результатам проведенного нами исследования прием кветиапина не влияет на устойчивость внимания больных параноидной шизофренией (табл. 2).
   Под влиянием терапии кветиапином значимо повышаются объем (рЈ0,01) и эффективность (pЈ0,01) кратковременной механической памяти, эффективность долговременной механической памяти (pЈ0,05; табл. 3), а также эффективность оперативной памяти (pЈ0,05; табл. 4). Результаты проведенного нами исследования влияния терапии кветиапином на функционирование механической и оперативной памяти согласуются с данными некоторых других исследователей (В.А.Концевой, А.В.Медведев, Т.П.Сафарова, 2003; M.Riedal, N.Muller, M.Strassnig и соавт., 2004).
   Показатели эффективности логической памяти больных параноидной шизофренией не изменялись в результате терапии кветиапином (табл. 5).
   Логическая память, как известно, тесным образом связана с особенностями мыслительного процесса (прежде всего процесса абстрагирования). Проведенное нами изучение процессов обобщения и отвлечения как основных составляющих мыслительной деятельности позволяет говорить о том, что прием кветиапина не оказывает существенного влияния на аналитико-синтетические способности больных параноидной шизофренией. Так, соотношение количества неадекватных (чрезмерно абстрактных по латентным признакам или чрезмерно конкретных по ситуационным признакам) решений в методиках "Пиктограммы" и "Исключение" значимо не менялось в результате терапии кветиапином (табл. 6, 7).
   При этом количество индивидуальных эмоционально-насыщенных образов, полученных от больных с помощью методики "Пиктограммы", до начала терапии кветиапином значимо меньше, чем количество аналогичных образов, полученных спустя 6-8 мес терапии (см. табл. 6). Подобные изменения, по-видимому, связаны с повышением общего уровня эмоциональности больных шизофренией под влиянием кветиапина, о чем неоднократно упоминается в литературе (И.А.Козлова, С.Н.Масихина, О.Л.Савостьянова, 2003; В.А.Концевой, А.В.Медведев, Т.П.Сафарова, 2003). Отсутствие выраженных изменений в протекании мыслительных процессов при наличии отчетливых перемен в эмоциональной сфере больных параноидной шизофренией отмечают их лечащие врачи-психиатры.   

Таблица 1. Изменение средних показателей избирательности внимания больных параноидной шизофренией на фоне терапии кветиапином

Таблица 2. Изменение средних показателей устойчивости внимания больных параноидной шизофренией на фоне терапии кветиапином

Таблица 3. Изменение средних показателей механической памяти больных параноидной шизофренией на фоне терапии кветиапином

Таблица 4. Изменение средних показателей эффективности оперативной памяти больных параноидной шизофренией на фоне терапии кветиапином

Таблица 5. Изменение средних показателей эффективности логической памяти больных параноидной шизофренией на фоне терапии кветиапином

Показатель	К началу терапии	Через 6-8 мес терапии	Достоверность сдвига, p
Количество правильно воспроизведенных слов	10,25	11,15	Нет
Количество привнесенных слов	3,40	4,10	Нет

Таблица 6. Изменение усредненных процентных показателей количества пиктограмм различных категорий у больных параноидной шизофренией на фоне терапии кветиапином

Пиктограммы	К началу терапии	Через 6-8 мес терапии	Достоверность сдвига, p
Чрезмерно абстрактные ассоциации по латентным признакам	36,25	35,88	Нет
Конкретно-ситуационные, атрибутивные	38,13	37,25	Нет
Эмоционально-насыщенные	20,0	32,81	Ј0,05

Таблица 7. Соотношение усредненных процентных показателей количества исключений (обобщение) различных категорий, произведенных у больных параноидной шизофренией к началу и через 6-8 мес терапии кветиапином

Исключения (обобщения)	К началу терапии (словесный вариант методики)	Через 6-8 мес терапии (предметный вариант методики)	Достоверность сдвига, p
Адекватные	34,60	38,88	Нет
По латентным признакам	26,60	24,62	Нет
По конкретно-ситуационным признакам	38,80	36,5	Нет

Заключение
   Результаты проведенного исследования подтверждают имеющиеся в специальной литературе сведения о селективности влияния кветиапина на когнитивные функции больных шизофренией. В ходе исследования установлено, что прием кветиапина значительно улучшает избирательность и переключение внимания; выраженного влияния на устойчивость внимания не выявлено. Терапия кветиапином способствует увеличению объема и повышению эффективности оперативной памяти; кратковременной и долговременной механической. Данные, полученные в ходе исследования влияния приема кветиапина на функционирование мышления и тесно с ним связанной логической памяти, позволяют предполагать, что аналитико-синтетические способности больных параноидной шизофренией слабо поддаются коррекции с помощью кветиапина. Тем не менее обобщение имеющихся в литературе сведений о спектре действия кветиапина (хорошая переносимость, способность корригировать как продуктивные, так и негативные психопатологические проявления, в частности нарастание эмоционального дефекта), анализ результатов проведенного нами исследования влияния приема кветиапина на когнитивные функции больных шизофренией позволяет относить кветиапин к числу наиболее эффективных антипсихотических лекарственных средств. Изложенное свидетельствует о том, что применение кветиапина в лечении социально опасных больных является важным фактором, определяющим успешность лечебно-реабилитационных мероприятий, улучшая качество жизни пациентов в условиях принудительного лечения, способствуя лучшей их адаптации после выписки и снижая риск совершения ими повторных ООД.