Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№04 2006

В конце прошлого века для установления популяционных “мишеней” терапевтической активности антидепрессантов, антипсихотиков и анксиолитиков использовалась очень широкая классификация психического состояния больных с депрессией, психозом, тревогой. В последующие годы ее формирование было тесно связано с терапевтическими успехами, сопровождавшими введение в практику новых психотропных препаратов. Так, биологические терапевтические ответы (дексаметазоновый тест и т.д.) способствовали отграничению меланхолии, терапия литием – биполярных расстройств, ингибиторами моноаминоксидазы (МАО) – атипичной депрессии, нейролептиками – дифференциации негативных и позитивных расстройств при шизофрении, трициклическими антидепрессантами и триазолобензодиазепинами – изоляции панических расстройств, бушпироном – генерализованных тревожных расстройств, тианептином – смешанных депрессивных и тревожных расстройств. Можно предположить, что классификация психических заболеваний, которая уже несколько раз менялась за прошедшие полвека, “подстраивается” под терапевтические успехи при назначении новых лекарственных средств с идентифицируемым механизмом действия. Между тем классификация психотропных препаратов (антипсихотики, антидепрессанты, транквилизаторы, психостимуляторы и нормотимики), несмотря, например, на выявленные у антидепрессантов анксиолитические и антифобические свойства, остается обязательной и принимается в психофармакологии в неизменном с 1960 г. виде. Более того, в настоящее время многие препараты, эффективные при лечении определенных состояний, не связаны с верифицированным патогенезом нарушений, а иногда и противоречат ему.
   Антидепрессанты являются наиболее быстро развивающейся группой психотропных препаратов. Достаточно привести некоторые цифры. Так, за последние 15 лет в России зарегистрировано 11 инновационных антидепрессантов, в том числе за последние два года 3 новых препарата (милнаципрам, дулоксетин, венлафаксин). Высокие темпы внедрения на фармацевтический рынок этих лекарственных средств, как это ни парадоксально, заставляют оглянуться на прошлое и задать вопрос: что изменилось в представлениях о механизмах действия и классификации антидепрессантов за этот период?
   Большинство антидепрессантов открыто в 50-е годы прошлого века. При этом интуиция, а не результат знаний о механизмах действия препаратов или их предположительного фармакологического профиля играла ведущую роль. Тогда было установлено, что туберкулезостатик ипрониазид улучшает настроение у больных туберкулезом и ингибирует МАО (Kline, 1957). Впоследствии было показано, что он имеет и антидепрессивные свойства. В 1957 г. Kuhn выявил у имипрамина, рассматриваемого как потенциальный антипсихотик, антидепрессивную активность, но только в 1964 г. установлена ингибиция им обратного захвата норадреналина. Факт антидепрессивной активности у имипрамина совместно с данными об эффективности хлорпромазиноподобных препаратов при шизофрении поддержали клиницисты, полагая, что специфические препараты могут улучшать специфические психические состояния. Ипрониазид и имипрамин стали впоследствии прототипами целого семейства других препаратов, подобных им по структуре и механизму действия – трициклических антидепрессантов и ингибиторов МАО. Для трициклических антидепрессантов определяющей была ингибиция обратного захвата норадреналина и серотонина и в меньшей степени дофамина. Для ингибиторов МАО доказана деградация этих же нейротрансмиттеров. Следовательно, две основные группы антидепрессантов вызывали повышение трансмиссии норадреналина и серотонина, хотя и через разные механизмы. В результате предложены две биохимические теории депрессии: норадренергическая (Schilderaut, 1965) и серотонинергическая (Coppen, 1967).
   Это первое поколение антидепрессантов, созданных посредством относительно простой молекулярной модификации химической структуры имизина и ипрониазида, в значительной степени сохранило достоинства и недостатки своих прототипов. Хотя антидепрессанты изменяли у больных уровень нейротрансмиссии норадреналина и/или серотонина, повышение ни одного, ни другого медиатора не было специфично для депрессии или какой-либо подгруппы депрессивных пациентов. Большинство препаратов взаимодействовало с обеими системами, и лишь немногие из них демонстрировали селективность к одному из двух моноаминов, не обнаруживая обусловленных этим существенных различий в клиническом применении. В то время доступная терапия была слишком “бедна”, а патогенетические теории так важны, что рождалась мысль об отсутствии специфичности в механизмах действия препаратов. Тем не менее в клинической практике трициклические антидепрессанты считались более эффективными при терапии эндогенной депрессии, тогда как ингибиторы МАО – при невротических и атипичных депрессиях. Большинство побочных эффектов этих антидепрессантов выявлялось благодаря их фармакологической активности, не связанной с предполагаемым механизм действия, а некоторые нежелательные эффекты, например седация, даже способствовали эффективности у определенных подгрупп больных с депрессией.
   Исторический анализ “случайного” открытия антидепрессантов позволяет извлечь определенные “уроки”, некоторые из них важны и сегодня. Во-первых, это необходимость выбора точной клинической “мишени” для оценки специфической активности препарата. В противном случае даже эффективный препарат окажется невостребованным или даже негодным. Так, использование ипрониазида при туберкулезе и в последующем у больных шизофренией привело к прекращению его производства. Во-вторых, это относительность понятия “побочный” и “терапевтический” эффект, которую продемонстрировал все тот же ипрониазид, эйфорический эффект которого был расценен как нежелательный во фтизиатрической клинике и как полезный и идентифицированный как антидепрессивный – в психиатрической.
   Появление антидепрессантов второго поколения (селективных) стало важным этапом в развитии психофармакотерапии. В 1970-е годы вслед за более глубоким анализом механизмов действия тимоаналептиков были определены нейрохимические взаимодействия, ответственные за возникновение их побочных эффектов. В результате была применена другая стратегия в открытии новых препаратов. Биологические характеристики фармакологически активного вещества а priori были выбраны как уникальная “мишень”, потенциально ответственная за реализацию последующих клинических эффектов. Препараты с такими свойствами не должны были иметь других взаимодействий в ЦНС. Два стратегических подхода были применены для открытия таких тимоаналептиков. Изучение ингибиторов МАО фокусировалось на селективных ингибиторах МАО типа А или Б и на факторе обратимости при взаимодействии с МАО. Результатом этих исследований стали новые препараты, такие как маклобемид и пиразидол. Вторая стратегия заключалась в том, чтобы определить специфические биохимические механизмы действия и генерировать препараты без какой-либо другой “посторонней” активности. СИОЗС были выбраны из-за важности серотонинергического функционирования при депрессиях и таких состояниях, как обсессивно-компульсивное расстройство. Этот подход оказался чрезвычайно успешным, так как отсутствие взаимодействий с другими нейротрансмиттерными системами улучшало переносимость и безопасность этих антидепрессантов. Благодаря этим преимуществам частота их назначения быстро увеличивалась, особенно в амбулаторной сети и при необходимости длительной профилактической терапии депрессивных расстройств.
   Однако при всей сложности и недостаточной изученности нейромедиаторной составляющей патогенеза депрессивных состояний трудно представить, что воздействие препарата на один механизм может в достаточной мере привести к обратному развитию столь сложного и комплексного страдания, как депрессия. Концепция селективности/специфичности, положенная в основу синтеза антидепрессантов второго поколения, уже сыграла свою положительную роль в создании более переносимых и безопасных препаратов. Кроме того, она была не бесполезна как инструмент в изучении патогенеза депрессий, в частности установления огромной роли при этом серотонинергической системы.
   Вместе с тем оставались без ответа достаточно важные вопросы. Почему необходимы 2–3 нед терапии для достижения антидепрессивного эффекта, когда повышение уровня моноаминов наступает на 1–2-й день? Почему некоторые вещества (например, амфетамин, кокаин), повышающие уровень норадреналина (НА) и 5-НТ, не являются антидепрессантами? Почему некоторые антидепрессанты обладают разнонаправленным действием на одну и ту же нейротрансмиттерную систему? Почему антидепрессанты, повышающие уровень НА, и препараты, снижающие уровень НА, редуцируют тревогу?
   В последние годы “маятник” качнулся далеко в сторону от концепции “селективности” к препаратам “двойного” норадренергического и серотонинергического действия, обеспечивающим тем самым более сбалансированный эффект на нейропередачу. Появление этих препаратов предоставило возможность пересмотреть критерий специфичности в реализации клинических эффектов антидепрессантов, влияющих на норадренергическую или серотонинерическую медиацию. Совершенно очевидно, что состояния, на которые позитивно воздействуют адренергические/cеротонинергические препараты, более многочисленны, чем состояния, вызываемые их дисфункцией. Вместе с тем необходимо принять во внимание универсальную роль норадренергических и серотонинергических структур, участвующих в формировании и окончательном оформлении множества поведенческих и эмоциональных проявлений (Spoont, 1992). Схожая архитектура нейрональной сети (локализация тел нейронов в определенных регионах мозга, аксоны во всех регионах мозга и др.), однотипность физиологического и биохимического действия свидетельствуют, что их роль сводится, скорее, к модуляторным и регуляторным воздействиям на более специфические нейрональные системы. Об этом свидетельствует и тот факт, что дофаминовая нейропередача (более специфическая) находится под ингибирующим или стимулирующим контролем как норадренергической, так и серотонинергической систем. Подобная универсальность моноаминергической регулировки нейрональных структур головного мозга, возможно, и приводит к неудаче многочисленных попыток связать функциональную активность каких-либо конкретных норадренергических или серотонинергических систем мозга с определенными видами поведенческой активности. Хорошо известна классификация депрессии (1967 г.), основанная на представлении о связи той или иной нейромедиаторной системы с клиническими особенностями аффективного состояния. В соответствии с ней выделялось два типа депрессии: тип А, так называемая серотонинергическая, основными чертами которой являлись пониженный аффект и тревога, и тип В, так называемая адренергическая, характеризующаяся прежде всего моторной ретардацией. Эта классификация быстро показала свою несостоятельность, но на смену ей пришли новые классификации, основанные на том же эмпирическом подходе. Между тем оценка эффекта антидепрессанта только с позиции, насколько степень клинического профиля препарата отражает его преклинический профиль, крайне лимитирована. В то же время идея о различных клинических картинах, формирующихся общими нейрохимическими изменениями или общностью терапевтических ответов, является очень привлекательной.
   Проблема классификации антидепрессантов также остается без приемлемого решения. С тех пор как знания о психотропных препаратах были ограничены их клинической эффективностью, классификация психотропных препаратов развивалась в соотношении главным образом с диагностикой выздоровевших больных. Различные классификации лекарственных средств включают время их введения на рынок (“возраст” препарата), классические препараты против инновационных, дифференциацию по химической структуре и предполагаемому механизму действия или по спектру психофармакологической активности.
   Классификация, основанная на психофармакологическом профиле антидепрессантов (с транквило/седативным, сбалансированным и активирующим действием), хотя и широко используется врачами в клинической практике, достаточно спорна, поскольку позволяет один и тот же эффект препарата рассматривать как терапевтический или как побочный в зависимости от ситуации. Так, транквило/седативный эффект (редукция тревоги, улучшение сна) может оцениваться как терапевтический у одних больных и как побочный (сонливость, вялость, снижение концентрации внимания) – у других; активирующее действие проявляется как терапевтическое (повышение активности, уменьшение астенических проявлений) и как побочное (раздражительность, внутреннее напряжение, беспокойство).
   По сравнению с классификациями нейролептиков, в основе которых до настоящего времени лежит химическое строение препарата, современная классификация антидепрессантов, основанная на преклиническом профиле их действия, несомненно, более прогрессивна. Так, если ранее принятая классификация антидепрессантов по химической структуре (трициклические, моноциклические, бициклические и т.д.) не давала представления ни о мощности, ни о спектре фармакологического действия, ни о побочных эффектах и нежелательных последствиях применения, то современная классификация, также не отражая ни мощность, ни спектр фармакологического действия, позволяет предсказать побочные эффекты и нежелательные последствия применения препарата.
   В настоящее время выделено не менее 10 различных классов антидепрессантов, основывающихся на моноаминной теории. Они группируются в соответствии с их химической структурой – трициклические антидепрессанты (TCA – амитриптилин, мелипрамин, кломипрамин и др.), специфическим или селективным механизмом действия – ингибиторы МАО (MAOI – фенелзин), обратимые ингибиторы MAO типа А (RIMA – моклобемид, пирлиндол), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI – флувоксамин, флуоксетин, пароксетин, сертралин, циталопрам, эсциталопрам), селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (SNRI – ребоксетин), селективные стимуляторы обратного захвата серотонина (тианептин), ингибиторы обратного захвата норадреналина и серотонина (SNRI – венлафаксин, милнаципрам, дулоксетин), ингибиторы обратного захвата норадреналина и допамина (NDRI – бупропион), норадренергические и специфические серотонинергические (NASSA – миртазапин) и антагонисты серотонина и ингибиторы обратного захвата (SARI – нефазодон).
   Таким образом, до настоящего времени биологический подход к депрессии, к ее терапии и даже к классификации антидепрессантов остается во власти моноаминной гипотезы. Накоплен огромный фактический, но достаточно противоречивый материал об участии моноаминов в патогенезе депрессий при отсутствии единой концепции об общих принципах функционирования центральных моноаминергических механизмов при формировании и развитии аффективной патологии. Нейрохимия развивается в отрыве от клиники и позволяет только объяснить целесообразность применения того или иного антидепрессанта, но не выбрать наиболее адекватный из них для пациента.
   С клинической точки зрения настало время спросить, какие свойства отличают один антидепрессант от другого и насколько эти различия влияют на их клиническое использование, являются ли действительно эти различия имманентными их механизму действия, необходимому для реализации эффективности в клинической практике, или эти различия более тесно связаны с проблемами побочных эффектов? Несмотря на существующую дифференциацию внутри спектра активности различных препаратов, ранжированных от лимитированного действия (SSRI, SNRI, RIMA) к более широкому спектру (TCA, NASSA, SNRI), наибольшие различия между ними выявляются при оценке их побочных эффектов, тесно связанных с преклиническими данными, тогда как в отношении эффективности – в большей степени с субъективными и маркетинговыми предпочтениями.
   Неудовлетворенность имеющимися катехоламиновыми и индоламиновыми моделями депрессии, которые до настоящего времени лежат в основе синтеза психофармакологических препаратов, может стать основой существенных изменений в этом отношении в ближайшее время. До последних лет разрешающие способности нейровизуальных техник и данные постмортальных исследований были рудиментарны. Развивающиеся возможности фармакогенетики, нейровизуальных методов и молекулярной биологии уже привели к появлению новых концепций возникновения депрессивных расстройств (концепция нейрогенеза). В последующие годы мы, вероятно, будем свидетелями появления препаратов с антидепрессивной активностью, основанной на принципиально новых подходах. Такие препараты уже проходят клинические испытания. Речь идет о таких не норадренергических/серотонинергических/дофаминергических механизмах, как антагонист нейропептидных рецепторов (субстанция Р), антагонист CRF, антагонист вазопрессина V1b, агонист рецептора мелатонина.
   Насколько эти препараты с новым механизмом действия “впишутся в рамки” традиционных антидепрессантов, покажет будущее.