Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№04 2006

От редакции
   В декабре 2005 г. в стенах Санкт-Петербургского государственного университета прошла I конференция Санкт-Петербурга и Северо-Западного федерального округа по актуальным вопросам клинической психофармакологии. Конференция проводилась в рамках мероприятий, посвященных 10-летию медицинского факультета университета и представляла собой совместный проект кафедры фармакологии Санкт-Петербургского государственного университета и кафедры психиатрии Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. Представляем вниманию читателей материалы данной конференции.
Клиническая фармакология является самостоятельной научной дисциплиной, изучающей воздействия лекарственных средств (ЛС) на организм человека, а также осуществляющей разработку принципов и методов изучения действия фармакологических препаратов различных классов в клинических условиях. Введение в 1997 г. в России специальности “клиническая фармакология” поставило перед данной дисциплиной, помимо фундаментальных, вполне практические задачи, которые в настоящих условиях позиционируются как активное влияние на практику врачебных назначений позиций концепции доказательной медицины. Более конкретно основные задачи врача-клинического фармаколога определяются приказом МЗ РФ №494 от 22.10.2003, что, по нашему мнению, в значительной мере соответствует насущным задачам психиатрической практики. В связи с этим можно выделить следующие основные задачи клинического фармаколога:

1.    экспертиза качества фармакотерапевтической помощи;
2.    непосредственное участие в процессе фармакотерапии в качестве эксперта в ситуациях, определяющих необходимость строгой индивидуализации медикаментозного лечения, например, при наличии резистентности или интолерантности к используемым ЛС, при массивной политерапии (одномоментное назначение пяти и более ЛС), тяжелых побочных эффектах, наличии фармакогенетических особенностей у пациента, при заболеваниях, протекающих с нарушениями функций печени и почек, клинически значимо меняющих фармакокинетику и фармакодинамику ЛС;
3.    регистрация и анализ ошибок по применению ЛС, включая регистрацию и профилактику побочных эффектов медикаментозной терапии;
4.    осуществление терапевтического лекарственного мониторинга;
5.    фармакоэпидемиологический и фармакоэкономический анализ различных схем фармакотерапии.

   Наиболее распространенной формой оценки качества медикаментозной помощи в настоящее время является определение соответствия фармакотерапии существующим правилам, инструкциям и стандартам [1, 2]. Обязательным условием осуществления текущего и ретроспективного контроля качества фармакотерапии в соответствии с существующими нормативными документами является оценка ее эквивалентности официально утвержденным стандартам и протоколам лечения. Данная оценка основана на использовании понятия “индикатор качества”, в роли которого и выступает существующий отраслевой стандарт. Вместе с тем и лечащий врач, и клинический фармаколог сталкиваются с узаконенной двойственностью ситуации, поскольку на данный момент такие стандарты могут разрабатываться не только Минздравсоцразвития РФ, но и комитетами по здравоохранению субъектов федерации [1]. В текущих публикациях, ориентированных на практических врачей, мы часто встречаемся с конкретными схемами фармакотерапии, которые не отражены в соответствующих стандартах. В реальной клинической практике это может приводить и часто приводит к появлению конкретных различий в тактике фармакотерапии при решении совершенно идентичных задач лечебно-диагностической помощи [3–5].
   Таким образом, при оценке клиническим фармакологом качества фармакотерапевтической помощи имеется три варианта решения данной задачи.

1.    Соответствие отраслевому стандарту, определяемому Минздравсоцразвития РФ.
2.    Соответствие стандарту, определяемому Комитетом по здравоохранению субъекта федерации.
3.    Соответствие рекомендациям, изложенным в доступных источниках информации.

   Подобная ситуация в свою очередь ставит вопрос о правомочности применения допустимой альтернативной стратегии, т.е. альтернативных вариантов фармакотерапии, отличных от стандартов, которые, по мнению ряда авторов, не только допустимы, но и не должны расцениваться как ошибочная тактика лечения пациента [2]. Проблема использования обоснованных с позиций концепции доказательной медицины альтернативных стратегий фармакотерапии обусловлена в значительной мере имеющимися пробелами конкретных разделов существующих стандартов. Применительно к психиатрической практике мы имеем в виду “Клиническое руководство: модели диагностики и лечения психических и поведенческих расстройств” (М.,1999; утверждено приказом МЗ РФ №311 от 26.08.1999).
   Рассмотрим несколько примеров альтернативных вариантов фармакотерапии применительно к обсуждаемой проблеме. Так, алгоритм лечения острых психозов при шизофрении в соответствии с общероссийским стандартом на данный момент не предусматривает в качестве препаратов первого ряда атипичных нейролептиков нового поколения, тогда как в региональном стандарте (в качестве примера мы используем “Клинико-организационное руководство по оказанию помощи лицам, страдающим шизофренией” [территориальный стандарт], Екатеринбург, 2005; утвержден приказом Минздравсоцразвития Свердловской области №192-П от 25.03.2005) данный класс антипсихотических средств выступает в качестве препаратов первого выбора. Аналогичная закономерность присутствует и в текущих публикациях для практических врачей [6–8]. С позиций концепции доказательной медицины подобный подход в настоящее время не вызывает сомнения [9, 10] и, безусловно, может выступать в качестве адекватного варианта альтернативного, а может быть, и основного подхода к психофармакотерапии психозов, особенно при первом эпизоде шизофрении. Вместе с тем анализ другой очень важной составляющей процесса психофармакотерапии – разрешенного диапазона терапевтических доз – вызывает недоумение и переводит данную проблему в более жесткую юридическую плоскость. Так, максимальная суточная доза галоперидола при энтеральном применении в соответствии с региональным стандартом составляет 25 мг/сут, тогда как согласно общероссийскому стандарту и инструкции по применению препарата она регламентируется на уровне 100 мг/сут. Не вызывает сомнения, что применение сверхвысоких доз классических нейролептиков (для галоперидола это 100 мг/сут) не приводит к повышению эффективности фармакотерапии, но сопровождается возрастанием тяжелых побочных эффектов. Однако с позиций концепции доказательной медицины пока никем не установлено, что использование данного классического нейролептика в диапазоне 30–60 мг/сут у определенных категорий пациентов клинически не оправдано или запрещено. В соответствии с региональным стандартом максимальная доза клозапина (лепонекс, азалептин) составляет 850 мг/сут. Федеральный стандарт и инструкция по применению препарата регламентируют его максимальную дозу на уровне 600 мг/сут. Американский опыт применения клозапина, на который ориентируется региональный стандарт, включает использование весьма высоких доз лепонекса (до 950 мг/сут и более). Вместе с тем, во-первых, биоэквивалентность лепонекса и азалептина согласно доступной нам литературе не изучалась. Во-вторых, последствия возникновения серьезной неблагоприятной реакции (SAE) в ответ на выполнение требований регионального стандарта с юридической точки зрения для лечащего врача могут быть весьма серьезны. Стоит отметить, что превышение максимальных суточных доз в рассматриваемом территориальном стандарте в сравнении с общероссийским (и/или с инструкцией по применению препарата) существенно выше практически для всех атипичных антипсихотиков, используемых в данный момент на отечественном фармацевтическом рынке (рисперидон, оланзапин, кветиапин, зипрасидон).
   Алгоритм коррекции экстрапирамидных нарушений (ЭПН), регламентированный в общероссийском стандарте, включает последовательное выполнение следующих действий:

•    снижение дозы нейролептика (отсутствие эффекта);
•    назначение нейролептика другого химического класса (отсутствие эффекта);
•    введение в схему терапии корректора из группы антихолинергических препаратов: бенактизин – амизил; бипериден – акинетон или тригексифенидил – циклодол (отсутствие эффекта);
•    назначение атипичного нейролептика (отсутствие эффекта);
•    назначение бензодиазепинового транквилизатора.

   В качестве краткого комментария данной схемы следует отметить, во-первых, отсутствие в стандарте идентификации конкретных проявления ЭПН (острая дистония/дискинезия, острая акатизия, лекарственный паркинсонизм, поздняя нейролептическая дискинезия), а во-вторых – отсутствие алгоритма снижения доз и/или отмены антихолинергических корректоров в случае успешного купирования ЭПН. Именно последняя позиция (отсутствие попытки ухода от применения холиноблокаторов лечащим врачом) подвергается справедливой критике со стороны ряда клиницистов [11]. Более того, в разделе общероссийского стандарта, посвященного антипаркинсоническим средствам, отдельной строкой выделяется толперизон (мидокалм), который фирмой-производителем не позиционируется как ЛС для коррекции ЭПН [12].
   Таким образом, если судить по данному примеру, альтернативная стратегия коррекции ЭПН необходима, но существующие рекомендации в этом направлении весьма неоднородны, что затрудняет работу и клинического фармаколога, и лечащего врача. Так, например, для купирования острой дистонической реакции предлагается поэтапное терапевтическое решение [13]: пероральное применение циклодола (2–4 мг); акинетон (5 мг) внутримышечно. Однако более надежным и оптимальным вариантом является, по мнению большинства авторов, исходное парентеральное введение акинетона в дозе 2,5–5 мг [14–16]. При отсутствии эффекта в течение первых 30 мин возможно повторное введение препарата в той же дозе, но не более 4 раз в день [16]. В случае удачной коррекции данного состояния рекомендуется снижение дозы нейролептика и переход на пероральный прием акинетона или циклодола (с учетом эквивалентности доз: 2 мг акинетона эквивалентно 5 мг циклодола).
   Другой алгоритм решения той же самой задачи представлен следующим образом. На первом этапе – внутримышечное или внутривенное введение акинетона в дозе 5 мг. На втором (при отсутствии эффекта либо в качестве альтернативы) – диазепам (10–20 мг) внутримышечно или внутривенно, а при его отсутствии – внутримышечное введение хлорпромазина (аминазин 25–50 мг) и 2 мл 20% раствора кофеина подкожно [17]. При персистировании симптоматики рекомендуется парентеральное применение аминазина, димедрола, диазепама, кофеина бензоата, хлористого кальция [18]. Предлагаются также лекарственные средства, которые давно не выпускаются фармацевтической промышленностью (арпенал) и/или никогда не позиционируются в качестве средств коррекции пароксизмальной или иной экстрапирамидной симптоматики (магния сульфат, 40% раствор глюкозы [19]).
   Другой пример. Для коррекции акатизии ряд авторов рекомендуют следующий алгоритм фармакотерапии [15, 16, 20]: снижение дозы нейролептика; назначение липофильных, т.е. проникающих в ЦНС, b-адреноблокаторов – пропранолола (анаприлин, обзидан) в дозах 20–80 мг/сут или бетаксолола (бетак, локрен) в дозах 10–20 мг/сут; у части пациентов вполне могут быть эффективны и антихолинергические корректоры. Однако в случае противопоказаний к назначению первых двух групп препаратов или отсутствия эффекта от их применения следует назначать бензодиазепины (диазепам 5–40 мг/сут, лоразепам 1,5–5 мг/сут, клоназепам 0,5–3 мг/сут [20]), а также феназепам в среднетерапевтических дозах [17, 18]. В ряде случаев весьма эффективным может быть внутримышечное введение бензодиазепинов. Существуют также рекомендации и по применению при акатизии фенибута и пролонгированных форм некоторых инцизивных нейролептиков, в частности пипортила L4 [18].
   При наличии положительного терапевтического ответа на применение корректоров ЭПН существуют рекомендации относительно постепенного снижения доз этих препаратов, если ЭПН не проявляются в течение не менее 2 нед. При отрицательном результате показан возврат к корригирующей терапии [15].
   Существующие в психиатрической практике стандарты практически не раскрывают тактику фармакотерапии отсроченной (поздней) дискинезии. В литературе имеется несколько рекомендаций по лечению данного состояния применительно к “стабильному пациенту”:

•    временное увеличение дозы нейролептика; затем смена препарата [18];
•    отмена нейролептика (при условии, что это позволяет сделать психическое состояние больного стабильным [17]);
•    временное уменьшение дозы нейролептика (что может привести к усилению проявления дискинезии), затем повышение дозы препарата через 2–3 мес;
•    при сохранении симптомов поздней дискинезии смена нейролептика, при неэффективности нового препарата (антипсихотик нового поколения) – переход на клозапин [15].

   Альтернативная стратегия фармакотерапии отсроченной дискинезии однотипна во всех рекомендациях и включает набор потенциально эффективных препаратов (амантадин, бензодиазепины, селегилин, нифедипин, верапамил, тетрабензамин, тиаприд, витамины группы B, препараты витамина Е, ноотропы и т.д.). Наш клинический опыт, основанный на анализе положительных результатов некоторых авторов [15, 16, 21], позволяет считать, что в целом ряде случаев весьма успешной альтернативной стратегией для коррекции отсроченной дискинезии может быть не монотерапия отдельными препаратами, а комбинированное применение азалептина (250–300 мг/сут, при медленном темпе наращивания доз в течение 2–2,5 нед) на фоне курсового 6–8-недельного применения витамина Е (900 мг/сут). При медленной редукции патологической симптоматики в течение 3–4 нед весьма полезным может быть кратковременное введение в схему фармакотерапии малых доз феназепама (до 2–3 мг/сут).
   Итак, при оценке качества фармакотерапии весьма сложно оценить, в какой мере перечисленные выше рекомендации отражают личный опыт авторов, а в какой базируются на результатах исследований, соответствующих принципам доказательной медицины. Проблема экспертной оценки качества фармакотерапии в психиатрической практике требует более полного и активного обсуждения всеми участниками процесса лечения психически больных необходимости проведения контролируемых исследований наиболее распространенных и успешных вариантов альтернативной психофармакотерапии и, при необходимости, включения апробированных схем в периодически обновляемый отраслевой стандарт. Подобный подход важен и с позиций верификации врачебных ошибок, поскольку их последующий анализ является основой предупреждения многих издержек, включая материальные, возникающие в результате ошибочной тактики лечения пациента [22].
   Применительно к медикаментозной терапии врачебной ошибкой является использование ЛС с нарушением инструкции по его применению [22]. Данные, полученные при активном мониторинге использования ЛС в стационаре [23], свидетельствуют о том, что до 56% врачебных ошибок составляют ошибки выбора лекарственного препарата и его дозы, а также некорректное изменение дозы и длительности применения ЛС (до 37% ошибок). Это означает и нарушение соответствующего стандарта, регламентирующего не только диапазон терапевтических доз, но и базовые принципы фармакотерапии (выбор препарата в зависимости от особенностей клинической картины психического заболевания, скорость наращивания дозировок, время ожидания терапевтического ответа, длительность купирующей терапии и т.д.). Наш опыт подтверждает эту закономерность. Так, например, только при антидепрессивной терапии несоблюдение периода ожидания клинического ответа отмечается в 29% случаев, что приводит к возрастанию “шагов” последующей фармакотерапии до 4–5 и сопровождается увеличением сроков госпитализации на 35–47%. По данным Е.Б.Любова [24], применение антидепрессантов в минимальных терапевтических дозах отмечается у 30% пациентов стационара, при этом вопреки сохранению депрессивной симптоматики и хорошей переносимости лечения дозы препаратов не корригируют в сторону увеличения, что приводит к нежелательным клиническим последствиям (недостаточный контроль депрессивной симптоматики, снижение вероятности возвращения к оптимальному социальному функционированию, более высокая вероятность возникновения рецидивов) и существенному возрастанию затратной составляющей процесса лечения. Минимизация этих последствий и профилактика врачебных ошибок такого рода на уровне конкретного лечебно-профилактического учреждения весьма эффективно может осуществляться с помощью фармакоэпидемиологического и фармакоэкономического анализа [25]. Методология подобного решения проблемы регламентируется соответствующим отраслевым стандартом “Клинико-экономические исследования” (ОСТ 91500.14.0001–2002, утвержден приказом МЗ РФ №163 от 27.08.2002).
   Лечение психических заболеваний в клинической практике осуществляется посредством комбинированной терапии, обусловленной часто вполне объективными причинами, в частности особенностями течения основного заболевания и/или необходимостью коррекции соответствующей соматической патологии путем сочетанного назначения ЛС иных фармакологических групп. Риск лекарственных осложнений существенно возрастает при увеличении числа одновременно назначаемых препаратов. Так, при одновременном применении 2–4 ЛС риск развития побочных реакций увеличивается до 4%, 15–20 препаратов – до 54% [26]. Максимальное количество ошибок допускается врачами именно при комбинированной терапии [22]. Становится очевидной необходимость активного участия в этом процессе клинического фармаколога для прогноза клинической значимости возможного межлекарственного взаимодействия. В психиатрической практике клинически необоснованная политерапия, при которой дозы препаратов часто бывают идентичны используемым при монотерапии, очень часто приводит к потере контроля над процессом лечения, “наслаиванию” и утяжелению побочных эффектов, а также к ускорению развития метаболической и рецепторной толерантности. Все это ухудшает качество медицинской помощи и приводит к существенному возрастанию ее затратной составляющей.
   В связи с этим безусловную актуальность приобретает терапевтический лекарственный мониторинг [27], абсолютно необходимый при массивной политерапии, поскольку позволяет как минимум оценить изменение концентрации в плазме крови наиболее эффективного в комбинации ЛС. Он важен также при использовании препаратов с узким терапевтическим диапазоном (карбамазепин, фенитоин, тиоридазин, амитриптилин), при нелинейной кинетике ЛС, когда нет прямой зависимости между дозой препарата и его концентрацией в крови в пределах терапевтического уровня, при клинически значимом нарушении функции печени, почек и желудочно-кишечного тракта и при сомнении в регулярном приеме препарата. К сожалению, состояние материально-технической базы в психиатрических учреждениях Санкт-Петербурга и Северо-Западного федерального округа не позволяет врачу-клиническому фармакологу адекватно решить эти задачи.
   Терапевтический мониторинг концентрации препарата в крови необходим также при наличии значительных межиндивидуальных различий в фармакокинетике ЛС, что определяет возникновение неблагоприятных побочных реакций на лекарственный препарат в обычном диапазоне терапевтических доз и не является результатом врачебной ошибки, например, у пациентов с генетически детерминированными дефектами. Это ведет к нарушению синтеза определенного изофермента цитохрома Р-450 и проявляется нарушением метаболической трансформации ЛС в условиях in vivo. С клинической точки зрения важно учитывать, что у лиц с подобными генетическими дефектами (их относят к медленным или слабым инактиваторам) отмечается существенное снижение безопасности ЛС, в том числе и психотропных. У лиц с чрезвычайно быстрым характером метаболизма лекарственных средств (ультрабыстрые инактиваторы), терапевтический ответ часто не достигается на уровне максимально допустимых суточных доз.
   В настоящее время наличие генетического полиморфизма доказано для двух изоферментов цитохрома P-450 – CYP2D6 и CYP2C19. Примерно 7–10% людей белой расы являются слабыми (медленными) инактиваторами CYP2D6, а 2–3,5% относятся к ультрабыстрым инактиваторам [28–30]. Для изофермента CYP2C19 характерно только снижение его функциональной активности, которое отмечается у 3–6% представителей белой расы и у 15–30% коренных жителей Азии [31]. Перечень психотропных средств, метаболизируемых CYP2D6, весьма широк и представлен классическими нейролептиками (хлорпромазин, левомепромазин, флуфеназин, перфеназин, тиоридазин, галоперидол, трифлуперидол, зуклопентиксол), атипичными антипсихотическими средствами (клозапин, рисперидон, сертиндол), трициклическими и четырехциклическими антидепрессантами (амитриптилин, имипрамин, кломипрамин, нортриптилин, дезипрамин, мапротилин, миансерин), атипичными (миртазапин) и некоторые другими. Субстратами CYP2C19 являются трициклические антидепрессанты амитриптилин, имипрамин, кломипрамин, обратимые ингибиторы МАО-А (моклобемид), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина циталопрам, сертралин, флуоксетин, пароксетин, а также ряд бензодиазепиновых транквилизаторов [28, 30, 32].
   Таким образом, одним из способов решения проблемы эффективность/безопасность психофармакологической терапии, которую должен решать врач-клинический фармаколог, может стать использование достижений фармакогенетики для генотипирования пациентов. Подобный подход способен сказаться полезным, во-первых, при наличии интолерантности к психотропным средствам различных классов, когда на уровне минимальных терапевтических доз развиваются выраженные побочные реакции, препятствующие увеличению интенсивности фармакологического воздействия и достижению желаемого терапевтического эффекта. Во-вторых, он необходим для анализа причин исходной терапевтической резистентности, когда при применении максимальных доз психотропных препаратов не удается получить адекватного терапевтического ответа.
   Итак, использование потенциала клинической фармакологии в психиатрии может быть весьма полезным и эффективным инструментом для решения широкого круга научных и прикладных задач, что требует наличия подготовленных специалистов для работы именно в данной области медицины. Анализ подготовки врачей-клинических фармакологов для психиатрии в Санкт-Петербурге и Северо-Западном федеральном округе, который был начат в 2001 г. по инициативе Л.П.Рубинной на базе ЦВЛ “Детская психиатрия” [33] и проводится на кафедре фармакологии Санкт-Петербургского государственного университета, в настоящее время свидетельствует о приоритетной подготовке специалистов по клинической фармакологии для общемедицинской практики. Отчасти это определяется сферой научных интересов ведущих ученых города в области клинической фармакологии, о чем свидетельствует тематика научных докладов, сделанных на I Съезде клинических фармакологов Санкт-Петербурга и Северо-Запада в ноябре 2004 г. Все это, по нашему глубокому убеждению, требует введения на этапе постдипломной подготовки врачей-клинических фармакологов соответствующей специализации, направленной на углубленное изучение соответствующих разделов клинической фармакологии, востребованных в психиатрии.