Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№04 2006
Шизофренический дефект в качестве терапевтической мишени (исследование терапевтической динамики неполной ремиссии у больных приступообразно- прогредиентной шизофренией) №04 2006
Для прояснения описанного противоречия было проведено специально спланированное исследование.
Согласно гипотезе исследования, если верно первое утверждение, то при переводе больных, достигших стабилизации на типичных нейролептиках, на лечение атипичными антипсихотиками можно ожидать изменения структуры клинической картины. Если же правильно второе утверждение, то динамики не будет или она будет негативной. Была изучена трансформация клинической картины 52 больных шизофренией с приступообразно- прогредиентной формой течения, находящихся в состоянии ремиссии с остаточными продуктивными проявлениями. Такой выбор больных позволял проследить возможные изменения не только клинических признаков дефекта, но и рудиментарных продуктивных расстройств. При формулировании клинических критериев отбора больных для исследования мы столкнулись с трудностью четкого определения категории ремиссии для больных, длительно страдающих шизофренией и находящихся на поддерживающей антипсихотической фармакотерапии. А.Б.Смулевич и соавт. отмечают, что окончательная позиция, позволяющая однозначно квалифицировать расстройства, определяемые этим понятием, до настоящего времени отсутствует [2]. Такая оценка принята в настоящее время многими исследователями, поэтому мы ограничили группу изучаемых больных рамками МКБ-10, разделом F20.х4 (неполная ремиссия).
Для создания гомогенной группы в исследование включались больные с сопоставимыми длительностью заболевания и количеством приступов в анамнезе.
В состав группы вошли 31 мужчина, 21 женщина. Средний возраст больных составил 38,9±14 лет, средняя длительность заболевания – 18,1±4,6 года, средний возраст манифестации – 22,4±6,9 года, среднее количество предшествующих приступов – 8±3,4. Длительность ремиссии к моменту начала исследования в среднем составила 9,3±5,8 мес (минимальная – 7, максимальная – 15 мес). Инвалидность 2-й группы была определена у 43 человек (82,7%). В браке состояли 7 пациентов (13,5%), в разводе – 4 (7,8%), остальные собственной семьи не имели. К началу исследования все больные получали типичные нейролептики.
Несмотря на стабильное состояние, ремиссия была невысокого качества, так как социальное функционирование больных было низким.
В качестве атипичного антипсихотика был выбран оланзапин (зипрекса). Средняя доза препарата составила 14,7±3,2 мг/сут однократно на ночь.
Исследование включало два периода, согласно которым обрабатывались полученные данные. Начальный этап открывался первым наблюдением и завершался в конце 8-й недели исследования. В течение первых 4 нед больных постепенно переводили с терапевтической схемы, включавшей традиционные нейролептики, антидепрессанты, холинолитики, транквилизаторы, на монотерапию оланзапином. Второй период проходил в интервале между началом и окончанием исследования, когда больные находились на монотерапии атипичным антипсихотиком 5 мес.
Использовали клинический, психопатологический, психометрический методы исследования [шкалы PANSS, шкала глобального функционирования Global Assessment of Functioning (GAF) (M.Startup, 2002) и опросник качества жизни (Quality of life scale) (Heinrichs и Carpenter, 1984)].
Клиническое обследование показало, что психическое состояние всех больных определялось симптомами шизофренического дефекта в сочетании с остаточной продуктивной симптоматикой.
В проявлениях дефекта доминировали признаки редукции энергетического потенциала и эмоционального дефицита. Жалоба на постоянное ощущение физической слабости и вялости, быстрой утомляемости, особенно от интеллектуальной нагрузки (возможно, аутохтонная астения), была единственной, которую высказывали больные. Именно с этим симптомом (“отсутствием энергии, сил”) больные связывали свою социальную несостоятельность. Обращало на себя внимание заметное снижение инициативности, способности самостоятельно принять решение, спланировать активность. Повседневная деятельность пациентов была чрезвычайно однообразной и занимала лишь небольшую часть дня.
Выявлялось эмоциональное безразличие по отношению к внешним событиям. При расспросе больных трудно было понять, каково их отношение к ситуации исследования, приятно ли им участвовать в беседе, нуждаются ли они в лечении. Ответ на вопрос о мотивах поступков пациентов, значении для них тех или иных событий жизни, о характере взаимоотношений с другими людьми и об отношении к различным аспектам актуального состояния вызывал значительные затруднения. Больные самостоятельно обращали внимание на сложности в формулировании своих мыслей. Обнаруживалось значительное сужение круга интересов, которые выглядели малопонятными и часто выхолощенными стереотипами.
Речь пациентов маловыразительна, бедна метафорами, сравнениями, эпитетами, обобщения – малопродуктивны, формальны, лишены персональной окраски.
Настроение в большинстве случаев оценивалось больными как “обычное”, “ровное”, но при активном расспросе обнаруживалось глубокое нарушение в побуждении к любой активности. Обнаруживалось, что они не испытывают переживаний радости и удовольствия от знакомых для них по памяти приятных ситуаций или действий. Проявления ангедонии практически не тяготили больных. Напротив, переживания неудовольствия, обиды возникали часто, были отчетливыми и надолго запоминались больными.
Обнаруживалось снижение социальных контактов, ограниченных ближайшими родственниками, при этом плодотворные отношения складывались обычно лишь с одним из членов семьи. В этих случаях отношения носили отчетливо симбиотический характер. О других членах семьи больные отзывались либо равнодушно, либо недоброжелательно.
Такое сочетание внешнего безразличия и бесчувственности с эгоцентрической сенситивностью формировало психоэстетическую пропорцию, характеризующую шизоидный склад личности пациентов исследуемой группы. Аутистический витальный отрыв от реальности и бедность эмоциональной сферы оставляли впечатление практически полного отсутствия ресурсов для продуктивной социальной активности.
У всех больных наблюдались остаточные психотические нарушения, которые не определяли в целом психопатологической картины и существенно не влияли на поведение больных. Во всех случаях обнаруживалась рудиментарная бредовая симптоматика, при которой детальный клинический анализ практически всегда позволял обнаружить самостоятельные или интегрированные в бредовую конструкцию обманы восприятия. Изолированных от бредовых образований галлюцинаторных нарушений не было отмечено ни у одного пациента. За единичными исключениями, при первом контакте с больным клиническое значение остаточной продуктивной симптоматики не было очевидным. Место продуктивных расстройств среди актуальных переживаний пациентов становилось яснее в ходе сбора анамнеза, что, возможно, означает особую психопатологическую роль ретроспекции в этих случаях. Это мог быть эпизод из прошлого, имеющий отчетливый характер воспоминаний, которые вызывали аффективное напряжение при актуализации в ходе расспроса, или сохранившиеся осколочные элементы когда-то развернутого психотического состояния (подозрительность только в определенных ситуациях, внешне напоминающих наиболее тягостные обстоятельства развернутого психоза, следовые обманы восприятия в виде “голосов”, произносящих отдельные слова или короткие фразы, кратковременные эпизоды переживания влияния внешних сил или физические ощущения, бредовое значение которых в психозе было однозначным, а в ремиссии становилось сомнительным).
У подавляющего большинства пациентов при переводе с типичного нейролептика на атипичный препарат отмечалась значимая клиническая динамика психического состояния. В ходе монотерапии атипичным антипсихотиком наиболее ранним проявлением динамики состояния было уменьшение интенсивности переживания нехватки “внутренней энергии”, “отсутствия сил”. Заметным образом улучшалась способность сосредоточиться, вникнуть в проблему, понять новую информацию, сделать выводы из фактов, что сопровождалось и, возможно, патогенетически частично обусловливалось облегчением в проявлении нейролепсии.
К концу 6 мес лечения стали происходить перемены в поведенческом стиле пациентов и в изменении их эмоциональной дистанции с опекающими лицами. Больные начинали значительно больше интересоваться событиями, которые прямо их не касались, обращать внимание на обстоятельства жизни своих близких. Обнаруживалось заметное увеличение репертуара эмоциональных реакций, увеличивалось число ситуаций, где больные испытывали удовольствие, однако переживания неудовольствия по-прежнему возникали чаще и дольше сохраняли свою актуальность, определяя дисфорический радикал в отношениях с опекающими лицами. У большинства пациентов отмечался рост социальных притязаний и ожиданий, что поначалу интерпретировалось как однозначно положительный тренд в психическом состоянии. Больные начинали строить планы в отношении профессионального статуса, трудоустройства, пытались завязать отношения с людьми, не входящими в круг близких родственников. Однако при попытке реализовать эти планы обнаруживалось, что больные не в состоянии последовательно организовывать свое поведение так, чтобы цель была достигнута. В наибольшей степени осуществлению планов препятствовали эгоцентрическая неадекватность в оценке своих возможностей, пренебрежение интересами другого, склонность к эксплуатации отношений, амбивалентность в желании достижения цели. Любые неудачи больные переживали как травму, что сопровождалось подавленностью, тревогой о будущем, ощущением беспомощности, иногда переживанием экзистенциальной катастрофы. Именно эти процессы чаще всего приводили к обострению отношений больных и их родственников, а иногда к разочарованию больных в новом лечении, к упрекам в адрес врача, предложившего терапию, которая “порождает больше проблем”. Сталкиваясь с неожиданной стеничностью и “странными” требованиями больных, в некоторых случаях члены семьи интерпретировали изменения в стиле их поведения как признаки психотического обострения.
Таким образом, изменение претерпевала сама структура дефекта, “интегрирующая в себе два основных вида негативных изменений – относительно специфичные шизоидные и малоспецифические псевдоорганические” [3]. Малоспецифические псевдоорганические расстройства, определяющие первый план негативных проявлений в начале исследования, редуцировались в первую очередь, тогда как специфические шизоидные черты оказывались в центральном положении в психическом статусе, обнаруживая себя в причудливом паттерне деятельности больных, приобретающем в наиболее ярких случаях характер аутистической активности по E.Minkowski [4]. Обнаруживалось возникновение или значительное усиление явления, описанного при длительном изучении течения заболевания как нажитая реактивная лабильность [5].
К концу полугодовой терапии удавалось достичь некоторых клинически значимых изменений в интенсивности проявлений остаточных продуктивных нарушений.
При остаточных продуктивных нарушениях в форме бредовых ретроспекций реалистичность фрагмента прошлого эпизода лишь в части случаев начинала подвергаться сомнению, однако те больные, у которых критика все еще оставалась крайне формальной, не испытывали того аффективного напряжения, которое наблюдалось в начале исследования в этих ситуациях. При этом больные все чаще сами инициировали обсуждение вопроса о пережитом с врачом, пытались сопоставить свое отношение к эпизоду с отношением врача. Эти элементы эгодистонности в переживании психотического опыта становились важным основанием для укрепления терапевтического союза с врачом.
Динамика рудиментарной психотической симптоматики в виде “осколков” пережитого психоза проявлялась в уменьшении частоты возникновения эпизодов обмана восприятия, а также еще большего снижения ее значимости для поведения пациента. Так, например, сначала псевдогаллюцинации становились менее дифференцированными: переставали быть несущими информацию “голосами” и становились шумами, отрывочными словами или слогами, которые были для больного знаком присутствия внешнего влияния, не нарушавшего мыслительный, эмоциональный и другие процессы его психической жизни. К концу исследования изменение выраженности этого вида остаточных психотических проявлений у многих пациентов приобретало черты нажитой реактивной лабильности. В стрессовых для больного ситуациях (переживание неприятностей, необходимость мобилизоваться) рудиментарная психотическая симптоматика становилась более яркой и значимой для больного, однако по прошествии напряженной ситуации интенсивность симптомов затухала без изменения антипсихотической терапии.
Таким образом, за полугодовой период лечения добиться полной устойчивой редукции всех проявлений остаточных психотических симптомов у многих больных не удалось, однако отмечалось снижение влияния этих нарушений на взаимодействие с другими людьми и повседневную жизнь пациентов. Нарастал реактивный компонент в динамике выраженности психотических расстройств. Сходное наблюдение описано на этапе дозревания ремиссии Л.И.Абрамовой, которая указывала на то, что ему свойственны бредовые и галлюцинаторные включения и их выраженность в большой степени зависит от внешних факторов.
При сравнительном анализе случаев, где остаточные психотические проявления сохранялись неизменными в ходе лечения оланзапином, и тех, где выраженность этих симптомов редуцировалась, обнаружилось, что в исходной клинической картине первых больных отмечалась меньшая выраженность нарушения гибкости, пластичности и подвижности процессов мышления и более адекватная пантомимика. Этот факт не поддается однозначной интерпретации и требует дальнейшего изучения.
У 17 больных в ходе исследования наблюдалось изменение характера ведущего нарушения. В большинстве случаев это касалось пациентов с клинически выраженными признаками расстройства мышления в виде негибкости, соскальзывания, паралогий. В этих случаях уменьшение нарушений мышления и снижение выраженности остаточных психотических расстройств сопровождалось нарастанием неврозоподобной симптоматики в виде фобий, навязчивостей (действий и мыслей), тревожно-ипохондрических переживаний.
Рассмотрение в совокупности фактов, полученных при анализе динамики проявлений дефекта и остаточной психотической симптоматики, показало, что оживление в поведении, эмоциональных реакциях, побуждениях больного не приводит к усилению психотической симптоматики. При этом оба аспекта психопатологического состояния больных как будто проявляют признаки реактивной лабильности, что требует самостоятельного изучения.
В целом создалось впечатление, что к концу полугодового исследования процесс изменения выраженности и качества остаточной психотической симптоматики лишь начинается, что он остается еще довольно противоречивым, но может развиваться более целенаправленно и адаптивно для пациента.
В рамках исследования проводилась психометрическая регистрация психопатологических расстройств с использованием шкалы PANSS.
Психометрический профиль группы имел экстремальные точки распределения количества больных со значением 3 признака и более в области, определяющей негативные расстройства. Наиболее часто обнаруживались симптомы сниженной критичности к своему состоянию, бреда (критерия включения) и дезорганизации мышления (рис. 1).
Средний общий балл по шкале PANSS составил 54,5. Соотношение суммарных показателей позитивной, негативной подшкал, подшкалы общей психопатологии и общего балла шкалы в начале исследования было таково: общий показатель позитивной подшкалы составлял 23,4%, негативной подшкалы – 32,2%, общей психопатологии – 44,4% от общего показателя шкалы PANSS. Несмотря на изменения, отмеченные клинически в структуре психопатологической картины, структура общего показателя оставалась практически неизменной до конца исследования.
Анализ динамики психопатологической картины показал, что уже за 8 нед (из них в течение 4 нед больные находились в процессе перевода с терапии типичным нейролептиком на монотерапию атипичным антипсихотиком) происходит улучшение разных аспектов состояния больных. Статистически достоверное снижение (p<0,05) числа пациентов с исходно клинически значимой тяжестью расстройств отмечалось в отношении большинства пунктов шкалы PANSS, присутствующих в статусе больных. Однако были признаки, которые в ходе этого этапа исследования не изменили своей выраженности. Важным, на наш взгляд, было отсутствие динамики показателей галлюцинаторных нарушений, а также враждебности, нарушения спонтанности в разговоре и некритичности к своему психическому состоянию. Данные, представленные на рис. 2, демонстрируют изменение доли пациентов с клинически значимой выраженностью зарегистрированных шкалой PANSS симптомов за этот период.
В течение относительно короткого периода (4 нед) был осуществлен перевод с обычной терапевтической схемы на монотерапию атипичным антипсихотиком, в связи с чем можно было бы ожидать относительно большого числа обострений, обусловленных резким изменением нейрохимического гомеостаза. Однако результаты нашего и других исследований [6] показали обратное. Почти вдвое к концу этого периода уменьшилось число больных с признаками бреда, дезорганизации мышления, депрессией, эмоциональной уплощенностью и эмоциональной отгороженностью. У больных вообще не обнаруживалось признаков враждебности, тревоги, чувства вины, напряженности. Можно считать, что именно инициативность в общении, большая аффективная стабильность, более комфортное внутреннее состояние больных были первыми достижениями монотерапии, хотя предшествовавшая терапевтическая схема включала наряду с традиционными нейролептиками антидепрессанты и транквилизаторы.
Можно предположить, что перевод на оланзапин позволил выявить дополнительные резервы практически во всех сферах психической жизни больных, включая когнитивные, эмоциональные и волевые области. Произошли значительные изменения в конфигурации клинической картины. Если в начале исследования для больных наиболее характерным был признак бреда (по критериям включения), дезорганизации мышления и нарушения критической оценки своего состояния, то в конце этого периода доминирующими были признаки манерности и снижения критической оценки своего психического состояния.
К концу исследования значительно уменьшилось число больных с показателями 3 балла и более по сравнению с началом исследования по пунктам бред (p=0,008), дезорганизация мышления (p=0,006), необычное содержание мыслей (p=0,006) (рис. 3). Статистически достоверно снизилось число больных по всем пунктам негативной подшкалы шкалы PANSS. Таким образом, к концу исследования обнаружилось, что изменение происходило в отношении как резидуальных психотических проявлений, преимущественно бреда, необычного содержания мыслей и дезорганизации мышления, так и признаков эмоционального дефицита (уплощенность аффекта и эмоциональная отгороженность), когнитивных нарушений.
Анализ изменения числа больных с показателями шкалы PANSS больше или равных 3 между окончанием первой фазы исследования и завершением исследования показал что наиболее значительно за это время редуцировалось число больных с такими признаками, как дезорганизация мышления (p=0,004), необычное содержание мышления (p=0,006) и депрессия (p=0,005).
Конфигурация клинической картины к концу исследования изменилась. За счет более быстрого снижения выраженности других признаков на первый план вышел поведенческий симптом, отражающий особенности невербальной коммуникации, – манерность. Связь редукции манерности и уплощенного аффекта, по-видимому, может расшифровывать внутреннее содержание манерного поведения, заключающегося в дефиците разнообразия и адекватности эмоциональных ответов, проявляющихся в том числе и в невербальном компоненте взаимодействия с окружающими людьми. При этом роль нарушения критической оценки больными своего состояния как второго ведущего симптома сохранялась. Обнаружилось, что лидирующие симптомы не связаны между собой и отражают разные процессы, происходящие в состоянии пациентов. Анализ взаимосвязи их динамики с другими нарушениями установил, что манерность коррелирует с уплощенностью аффекта (r=0,41, p=0,007), а некритичность – с динамикой бредовых нарушений (r=0,55, p=0,0002).
При ремиссии важно оценить не только уровень и качество психопатологических нарушений, но и степень их влияния на деятельность больных, на их социальный и профессиональный статус. Для оценки общего уровня социальной адаптации пациентов была использована шкала глобального функционирования. Средний балл шкалы GAF в начале исследования составил 54,5±8,9. В конце первого периода (через 8 нед терапии) исследования этот показатель повысился до 57,3±9,5, в конце второго периода (черед 16 нед терапии) – до 61,1±9,5, в конце исследования – до 63,2±8,7. Изменения в интервале между началом исследования и окончанием первого периода достигали статистической достоверности (p=0,03), затем достоверность различий увеличивалась между началом исследования и окончанием второго периода (p=0,00006), между окончанием первого и окончанием второго периода исследования (р=0,00005). Эти данные показывают, что общий уровень функционирования пациентов возрастал с увеличением времени исследования.
В начале исследования качество функционирования пациентов зависело от тяжести негативных расстройств и общих психических нарушений и не зависело от выраженности позитивных симптомов. Общие баллы негативной подшкалы (r=-0,43, p=0,0005) и подшкалы общей психопатологии (r=-0,34, p=0,0006) отрицательно коррелировали с показателем глобальной шкалы общего функционирования. В дальнейшем эти связи стирались, и ни в конце первого периода, ни в конце исследования показатели глобального функционирования не коррелировали ни с одним показателем подшкал PANSS.
Была предпринята попытка изучить характер функционирования больных в конце исследования при помощи “Опросника качества жизни”, который учитывает разные элементы поведения больного и его взаимодействия с другими людьми. Оказалось, что в конце исследования почти все пункты “Опросника” взаимосвязаны с тяжестью психического состояния больных. Только пункты, отражающие уровень занятости и удовлетворения профессиональной деятельностью, а также способности занять свободное время, не зависят от выраженности болезненных проявлений. Некоторые аспекты функционирования больных оказались связаны не только с общей тяжестью расстройства, но и с нарушениями, относящимися к позитивной подшкале. Преимущественно это касается признаков, отражающих способность больных формировать очень близкие отношения (общий балл по PANSS r=-0,33, p=0,03, позитивная подшкала r=-0,31, p=0,04) и поверхностное общение (общий балл по PANSS r=-0,33, p=0,04, позитивная подшкала r=-0,39, p=0,01). Только один признак – ангедония – не коррелировал с показателем позитивной подшкалы и был связан только с показателем негативной подшкалы (r=-0,33, p=0,03). Наибольшая взаимосвязь обнаруживается между способностью больного знакомиться с новыми людьми и выраженностью симптомов, относящихся к позитивной подшкале: чем более выражены эти симптомы, тем хуже способность пациента устанавливать поверхностные приятельские отношения.
Оказалось, что деятельность, направленная на выполнение профессиональных задач, и ее значение для пациентов не зависят от тяжести психических нарушений у больных в стадии ремиссии. Тот же уровень расстройств значительно больше влияет на характер взаимодействия больных с другими людьми, их вовлеченность в повседневную жизнь и способность получать от нее удовольствие.
Рис. 1. Распределение больных, в начале исследования имеющих в психопатологической картине симптомы с выраженностью показателя 3 балла и более.
Рис. 2. Распределение больных с выраженностью признака 3 балла и более по шкале PANSS в начале и конце первого периода исследования.
Рис. 3. Распределение больных с выраженностью признака 3 балла и более по шкале PANSS в начале и конце второго периода исследования.
Заключение
Таким образом, клиническая картина неполной ремиссии (с психотическими проявлениями при стабильной лекарственной терапии с основным препаратом – типичным нейролептиком у больных приступообразно- прогредиентной шизофренией) при переводе на монотерапию атипичным антипсихотиком претерпевает неоднозначные многоплановые изменения.
В первую очередь обращает на себя внимание динамика сложной структуры дефекта. В первые месяцы терапии происходит заметное снижение выраженности неспецифических псевдоорганических негативных изменений, определяющих клиническую картину на фоне терапии типичными антипсихотиками. Вместе с тем на первый план начинают выступать признаки специфических шизоидных изменений личности, которые в большинстве случаев проявляют себя сочетанием стеничности и аутистическим характером активности, приводящей при тяжелых личностных нарушениях к разочарованию в лечении. Такие изменения в некоторых случаях ложно интерпретируются опекающими больных лицами как обострение состояния.
Чувствительной к изменению терапии оказалась остаточная психотическая симптоматика. Либо она подвергалась редукции, либо происходила смена ведущего синдрома – остаточные психотические нарушения перемещались на периферию психопатологической картины, центральное место занимали псевдоневротические психопатологические образования, выраженность которых отражалась на повседневной жизни больных. Значительную позитивную динамику претерпевает уровень социального функционирования больных, причем его связь с тяжестью психопатологических расстройств, регистрируемых согласно критериям PANSS, на фоне терапии оланзапином утрачивается.
Полученные данные позволяют сформулировать несколько гипотез, требующих проверки в рамках терапевтически ориентированных психопатологических исследований. Во-первых, возникает предположение о патогенетической взаимосвязи между недостижимой для влияния фармакотерапии шизоидной личностной структурой, активно проявляющей себя при облегчении псевдоорганической симптоматики, и формирующимися псевдоневротическими симптомами. Во-вторых, встает вопрос о взаимосвязи между негативными симптомами шизофрении и личностным дефектом, в качестве психопатологической структуры стоящим за этими симптомами [2]. В-третьих, вновь продемонстрированная ограниченность возможностей шкалы PANSS в качестве инструмента исследования, не позволяющего полноценно отразить в операциональном формате психопатологическую динамику на этапе формирования лекарственной ремиссии (отсутствие корреляций между социальным функционированием и психопатологическим состоянием) указывает на острую потребность в более чувствительном инструменте для оценки состояния больных.
Список исп. литературыСкрыть список1. Meltzer HY, Stahl SM. 1976 Schizophr Bull Rev 1976; 2 (1): 19–76.
2. Смулевич А.Б., Дубницкая Э.Б. Психиатр. и психофармакол. 2005; 4.
3. Смулевич А.Б., Воробьев В.Ю. Журн. невропатол. и психиатр. 1988; 88 (9): 100–5.
4. Minkowski E. La genese de la notion de schizophrenic et ses caracteres essentiels, Evol. psychiat., I, 193–236, Payot, edit., Paris, 1925.
5. Тиганов А.С. Рос. мед. вестн. 2001; 1: 41–5.
6. Бородин В.И., Ахапкин Р.В. Преимущества замены традиционных нейролептиков на оланзапин при терапии больных шизофренией. Психиатр. и психофармакол. 2005; 7 (5).