Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№06 2006
Современные и классические антипсихотические препараты: сравнительный анализ эффективности и безопасности №06 2006
В ряде исследований находила подтверждение гипотеза о большей эффективности и безопасности атипичных антипсихотиков, что привело к вытеснению классических препаратов из клинической практики. Несколько крупных исследований последнего времени поставили под сомнение безусловность превосходства атипичных антипсихотиков над типичными [3]. Это было связано с появлением информации о наличии у атипичных антипсихотиков ряда метаболических побочных эффектов, которые приводят к крайне тяжелым для соматического здоровья последствиям. Кроме того, выводы из метааналитических исследований, сравнивающих эффективность препаратов, достаточно противоречивы. Многие авторы указывают на методологические ошибки сравнительных исследований антипсихотических препаратов.
В данном обзоре зарубежной литературы, представлен сравнительный анализ эффективности и безопасности современных (атипичных) и классических (типичных) антипсихотических лекарственных средств.
Нейрофармакологические различия
Для классических антипсихотиков основным механизмом терапевтического действия (особенно направленного на терапию позитивной психотической симптоматики) является блокада дофаминовых D2-рецепторов [4]. Высокопотентные типичные антипсихотические препараты обладают высокой аффинностью к дофаминовым D2-рецепторам, что принято считать причиной их высокой антипсихотической активности. Однако с блокадой дофаминовых рецепторов связан ряд побочных эффектов, характерных для данной группы препаратов [5]. В первую очередь к ним относится высокий риск возникновения экстрапирамидных нарушений. Патофизиологические механизмы развития этих нарушений недостаточно изучены, но, по-видимому, их возникновение связано со сниженной дофаминергической передачей в базальных ганглиях передних отделов головного мозга [6]. Кроме того, в связи с блокадой D2-рецепторов передних гипофизарных маммотрофических клеток при применении типичных антипсихотических препаратов высок риск возникновения гиперпролактинемии, приводящей к другим гормональным нарушениям [7–10].
Механизм антипсихотического действия атипичных антипсихотических препаратов изучен недостаточно. Большинство атипичных антипсихотиков блокируют менее 60% D2-рецепторов. Между тем согласно результатам исследований, проведенных с помощью позитронно-эмиссионной томографии (PET), для антипсихотического эффекта необходима блокада 60–75% D2-рецепторов [8, 11]. Следовательно, антипсихотическая активность атипичных антипсихотиков не может быть объяснена только воздействием на эти рецепторы. Многие атипичные антипсихотики (клозапин, рисперидон, оланзапин, сертиндол и зипрасидон) являются мощными антагонистами 5-НТ2-рецепторов. По мнению некоторых исследователей, блокада 5-НТ2-рецепторов объясняет влияние (впрочем, недостаточно доказанное) атипичных антипсихотических препаратов на негативную симптоматику и нарушения мышления. Кроме того, считается, что при определенном уровне блокады D2-рецепторов антагонистическое воздействие на 5-НТ2-рецепторы приводит к антипсихотическому эффекту. Однако этот механизм действия не может быть универсальным, так как некоторые атипичные антипсихотики, например кветиапин, обладают низкой аффинностью к 5-НТ2-рецепторам [3].
Атипичные антипсихотики влияют и на другие нейротрансмиттерные системы. Клозапин взаимодействует с гистаминовыми (H1), ацетилхолиновыми, мускариновыми (М1) и a1-адренорецепторами [6, 9, 10]. Оланзапин обладает значительной М1- и средней H1-аффинностью. Рисперидон – мощный антагонист 5-НТ2А-, D2- и a1-рецепторов. Зипрасидон является агонистом 5-HT1A-рецепторов, что может уменьшать тревожность и депрессивность, и оказывает среднее ингибирующее действие на инактивацию нейронального транспорта серотонина [12]. Атипично низкий риск возникновения ЭПС при использовании некоторых современных антипсихотических препаратов (клозапина, оланзапина, зипрасидона) связан с их большей аффинностью к 5-HT2A-рецепторам, чем к дофаминовым D2-рецепторам [13]. Низкий риск возникновения ЭПС может быть связан также с антихолинергическими свойствами некоторых современных препаратов, например клозапина и оланзапина [6]. Однако комплексность воздействия атипичных антипсихотиков связана не только с несколько иным терапевтическим воздействием, но и с возможностью возникновения побочных эффектов, не свойственных классическим препаратам [1].
Сравнительная эффективность
В клинической картине шизофрении выделяют позитивную психотическую симптоматику (бред, галлюцинации и т.д.), негативную дефицитарную симптоматику (эмоциональная тупость, безразличие, асоциальность и т.д.) и нарушения мышления. Все антипсихотики успешно воздействуют на позитивную симптоматику. Предполагается, что атипичные антипсихотики могут воздействовать на негативную симптоматику и на нарушения мышления. Эффективность терапии оценивается по влиянию препаратов на клинические проявления заболевания или по частоте выбывания из исследования (в связи с неэффективностью лечения или возникновением тяжелых побочных эффектов). Изменения клинических проявлений чаще всего оцениваются по шкалам PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale – шкала позитивной и негативной симптоматики) и BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale – краткая психиатрическая оценочная шкала). В некоторых исследованиях эффективность терапии оценивают по влиянию на частоту рецидивов, регоспитализаций и качество жизни.
Проведено множество рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), сравнивающих эффективность терапии атипичными и типичными препаратами. Однако не существует однозначной трактовки результатов этих исследований. Авторы метааналитических исследований (метаанализ – методология объединения разнообразных и выполненных разными авторами исследований, относящихся к одной теме, для повышения достоверности оценок), подчас оценивающие результаты одних и тех же исследований, приходят к противоположным выводам.
Одно из первых метааналитических исследований по сравнительной эффективности типичных и атипичных антипсихотиков было проведено S.Leucht и соавт. [14]. Согласно результатам их анализа РКИ, сертиндол и кветиапин не отличались от галоперидола по влиянию на выраженность симптоматики шизофрении, а рисперидон и оланзапин были немного эффективнее галоперидола. Следует отметить, что все анализируемые исследования (n=21) были краткосрочными и длились от 3 до 12 нед. Необходимость проведения дальнейших исследований в этой области была отмечена самими авторами.
Анализ K.Wahlbeck и соавт. [15] 163 РКИ показал, что при применении клозапина частота выбывания из исследований была ниже, чем при типичных антипсихотиках. В отношении других атипичных антипсихотиков данное преимущество обнаружено не было.
J.Geddes и соавт. [16] провели метааналитическое исследование 52 РКИ, сравнивающих эффективность современных и классических антипсихотических препаратов шизофрении. Первичный анализ показал небольшое превосходство в эффективности и безопасности атипичных препаратов над типичными. Кроме того, при применении атипичных антипсихотиков риск возникновения ЭПС был достоверно ниже. Авторы провели регрессионный анализ для оценки влияния дозы препарата сравнения на эффективность и безопасность лечения и установили, что с повышением дозы препарата сравнения эффективность терапии снижалась, а частота возникновения побочных эффектов увеличивалась. При дозе галоперидола меньше 12 мг (существует мнение, что эта доза оптимальна для данного препарата [17, 18]) различия с атипичными препаратами в эффективности и частоте выбывания из исследования (из-за побочных эффектов или неэффективности лечения) стираются. Хотя частота возникновения ЭПС выше при применении типичных антипсихотиков, чем при применении атипичных, при адекватных дозировках эти различия становятся менее выраженными. По мнению J.Geddes и соавт., типичные антипсихотики должны быть препаратами выбора при лечении шизофрении, а атипичные должны использоваться при неэффективности классических препаратов в безопасных дозах или при возникновении побочных эффектов.
J.M.Davis и соавт. [19] проанализировали 124 РКИ. Согласно их данным некоторые современные антипсихотические препараты (амисульпирид, клозапин, оланзапин, рисперидон, но не арипипразол, кветиапин, зирпасидон) более эффективны, чем классические антипсихотики. По мнению этой группы авторов, доза препарата сравнения не влияет на исход исследования. Результаты, полученные J.Geddes и соавт., они объясняют тем, что более эффективные препараты (клозапин и амисульпирид) применяются в исследованиях больных с тяжелыми формами заболевания (например, рефрактерных к терапии), в таких исследованиях используются более высокие дозы препаратов сравнения. Примечателен один из выводов данной исследовательской группы: "Наши результаты совпадают почти со всеми результатами J.Geddes и соавт., но наша интерпретация данных различается". Таким образом, одна группа исследователей считает, что препараты кажутся более эффективными, потому что сравниваются с высокими дозами классических препаратов, а другая – что высокие дозы препаратов сравнения используются в связи с тем, что они сравниваются с высокоэффективными современными антипсихотиками. По мнению J.M.Davis и соавт., препаратами выбора при лечении шизофрении должны быть атипичные антипсихотики.
Метааналитическое исследование J.M.Davis и соавт. является самым масштабными по количеству анализируемых РКИ из всех проведенных на настоящий момент. Однако его нельзя назвать всеобъемлющим и безупречным. Существует довольно обоснованное мнение R.Rosenhelk [20], что работа J.M.Davis и соавт. имеет серьезный недостаток, искажающий результаты исследования. В большинстве анализируемых РКИ типичные антипсихотические препараты применялись без профилактического назначения холиноблокаторов, что приводило к повышению частоты возникновения ЭПС. Одним из проявлений ЭПС является акинезия и акинетическая депрессия, причем эти побочные эффекты могут возникать без моторных нарушений и чаще всего не диагностируются, а принимаются за негативную симптоматику. Эффективность терапии обычно оценивается при помощи клинических шкал, рассматривающих позитивную и негативную симптоматику, и нераспознанные акинезия и акинетическая депрессия приводят к искажению оценки результатов терапии.
Недавно J.A.Lieberman и соавт. [21] было проведено двойное слепое РКИ, финансируемое NIMH (National Institute of Mental Health), посвященное изучению сравнительной эффективности четырех атипичных препаратов (оланзапина, кветиапина, рисперидона и зипрасидона) и типичного антипсихотика перфеназина (исследование CATIE) См. публикацию в т. 8, №5, 2006 г.
. Перфеназин использовался как препарат сравнения из первого поколения антипсихотиков в связи с его относительной безопасностью. Согласно результатам этого исследования при применении оланзапина относительное число больных, выбывших из исследования, было меньшим, чем при терапии другими антипсихотиками. Перфеназин не отличался от других атипичных антипсихотиков по эффективности. Между группами не наблюдалось значимых различий. Относительное число больных, выбывших из исследования в связи с побочными эффектами, и время выбывания из исследования в группах не различались. Преимущества же оланзапина были нивелированы за счет увеличения массы тела пациентов, его применявших. Таким образом, перфеназин не уступал в эффективности и безопасности атипичным антипсихотическим препаратам.
Отдельного внимания заслуживает вопрос об эффективности современных антипсихотиков в терапии рефрактерных форм шизофрении. Значимость этой проблемы обусловлена тем, что у больных хронической шизофренией эффект антипсихотической терапии недостаточен или даже полностью отсутствует в 30% случаев. Не существует общепринятого определения понятия рефрактерности к терапии. Ее можно определить как отсутствие адекватного ответа (редукции позитивной симптоматики) при применении минимум двух антипсихотических препаратов, принадлежащих к различным химическим классам, в достаточно высоких дозах в течение 6–8 нед [1]. Высокая эффективность клозапина при рефрактерных формах шизофрении была показана во многих исследованиях [2, 22]. Предполагалось, что и другие атипичные антипсихотические препараты обладают высокой эффективностью при резистентной шизофрении. Несколько исследований подтвердили это предположение [23–27], однако они имели целый ряд методологических ограничений.
M.Chakos и соавт. [28] был проведен анализ 12 РКИ, посвященных сравнению эффективности и безопасности современных и классических антипсихотических препаратов для лечения больных рефрактерными формами шизофрении. Было обнаружено преимущество атипичных препаратов в отношении эффективности и риска развития ЭПС по сравнению с типичными, однако из атипичных антипсихотиков только клозапин оказался эффективнее типичных антипсихотиков.
Оценка влияния атипичных антипсихотических препаратов на выраженность негативной симптоматики заслуживает отдельного внимания. В одном из первых исследований по изучению эффективности клозапина было показано, что он снижает выраженность негативной симптоматики [2]. Это преимущество могло оказаться очень серьезным, так как считалось, что типичные антипсихотические препараты не влияют на негативную симптоматику, а выраженность негативной симптоматики в большой степени определяет возможности реабилитации больных шизофренией. В исследовании S.Leucht и соавт. [14] было показано, что галоперидол эффективнее плацебо, а рисперидон и оланзапин эффективнее галоперидола в терапии негативной симптоматики. Кветиапин не отличался от галоперидола по эффективности воздействия на негативную симптоматику. Однако в при оценке терапевтического эффекта не дифференцировали первичную негативную симптоматику, связанную с течением самого шизофренического процесса, от вторичной, обусловленной воздействием нейролептических средств. Недавно были проведены исследования по оценке влияния оланзапина и клозапина на первичную негативную симптоматику [29, 30]. Влияния этих препаратов на негативную симптоматику обнаружено не было.
Недостаточность нейрокогнитивных функций является важной характеристикой шизофрении и в большой степени определяет функциональный исход заболевания. Классические антипсихотики незначительно воздействуют на эти функции. На основании данных, полученных из открытых исследований, предполагалось, что атипичные антипсихотические препараты эффективнее типичных в терапии нейрокогнитивной недостаточности. P.D.Harvey и R.S.Keefe [31] был проведен анализ методологии 20 исследований, посвященных этой проблематике. Из них только 5 были рандомизированными двойными слепыми. Из этих 5 исследований 2 длились больше 9 нед и 1 – дольше 26 нед. Только в половине исследований сообщались дозы используемых препаратов, которые были слишком высокими – от 736 до 924 мг хлорпромазина (эквивалентно 14–18 мг галоперидола).
В двухлетнем двойном слепом РКИ, построенном с учетом предшествующих методологических ошибок, M.F.Green и соавт. сравнивали эффекты галоперидола в низких дозах (5 мг/д) и рисперидона [32]. Ими не было обнаружено значимых различий в показателях, отражающих функциональное состояние вербальной памяти. В двойном слепом РКИ продолжительностью 104 нед, проведенном R.S.Keefe и соавт. [33], было показано, что терапия оланзапином в средней дозе 11,3 мг/сут и галоперидолом в средней дозе 4,87 мг/сут положительно влияла на нейрокогнитивные показатели, но значительных различий между препаратами обнаружено не было.
Не существует убедительных доказательств влияния атипичных антипсихотических препаратов на первичную негативную симптоматику и нейрокогнитивные нарушения. Их преимущества над типичными препаратами в воздействии на позитивную симптоматику вариабельны внутри группы и могут быть связаны с методологическими ошибками.
Переносимость и безопасность современных антипсихотических препаратов
Согласно данным РКИ частота прерывания лечения в связи с возникновением побочных эффектов примерно одинакова для современных и классических антипсихотических препаратов [15, 16, 34, 35], однако существуют различия в характере побочных эффектов. Для типичных антипсихотических препаратов характерны неврологические побочные эффекты и гиперпролактинемия, а для атипичных – метаболические (повышение массы тела, гипергликемия).
Неврологические побочные эффекты
ЭПС является достаточно частым и в некоторых случаях тяжелым побочным эффектом антипсихотической терапии. Риск возникновения ЭПС зависит от препарата, дозы и вида неврологических синдромов. Многими исследователями показано, что риск возникновения ранних и поздних экстрапирамидных осложнений при применении классических препаратов выше, чем при современных. Следует отметить, что в некоторых работах риск возникновения ЭПС искусственно завышен в связи с использованием высоких дозировок классических препаратов без профилактического использования антихолинергических препаратов. Исследования с использованием PET показали, что риск возникновения ЭПС резко возрастает при блокаде более 78% D2-рецепторов. Для достижения терапевтического эффекта достаточно блокады 65% рецепторов. Для блокады 65–75% рецепторов большинству пациентов достаточно 2–3 мг/сут галоперидола. В большинстве исследований, сравнивающих риск возникновения ЭПС при применении атипичных и типичных антипсихотиков, используются более высокие дозы последних (10–20 мг/сут галоперидола) [8, 11]. В исследованиях, где использовались низкие дозы типичных антипсихотиков, различия в риске возникновения ЭПС становились менее значительными [3].
Интересны результаты метааналитического исследования 31 РКИ, проведенного S.Leucht [50], в котором сравнивалась эффективность и безопасность современных и низкопотентных классических антипсихотических препаратов. Было показано, что при назначении низкопотентных типичных и атипичных антипсихотиков (за исключением клозапина) не наблюдалось различий в частоте возникновения ЭПС. Атипичные препараты были лишь умеренно эффективнее низкопотентных типичных.
В РКИ R.A.Rosenheck и соавт. [36] сравнивалась эффективность и безопасность годовой терапии оланзапином и галоперидолом в комбинации с профилактически назначенным бензотропином. В этом исследовании различий в частоте возникновения ЭПС между препаратами не обнаружено.
При обсуждении безопасности длительной антипсихотической терапии обычно акцентируют внимание на высоком риске возникновения поздней дискинезии при применении классических препаратов. Считается, что это осложнение развивается у 20–30% пациентов, длительно принимающих типичные антипсихотики [37–40], а в течение первых нескольких лет лечения – у 5% пациентов [8]. Наблюдения за больными в течение года показали, что поздняя дискинезия встречается в 17 раз реже при применении оланзапина, чем галоперидола, при использовании каждого из них в дозе около 14 мг/сут (0,5 и 7,4% соответственно), но ее нельзя избежать совсем [41]. Тяжелая форма этого осложнения встречается редко, однако приводит к социальной стигматизации больных. Факторами риска поздней дискинезии являются пожилой возраст, аффективное расстройство, женский пол, предшествующие заболевания центральной нервной системы. Особенно важным предиктором развития поздней дискинезии является появление острых экстрапирамидных расстройств [38, 39, 42, 43].
Важным неврологическим побочным эффектом, возникающим при проведении антипсихотической терапии, является акатизия. Это осложнение, проявляющееся беспокойством и ажитацией, возникает при применении практически всех антипсихотических препаратов, включая клозапин [3]. Риск возникновения акатизии не связан с выраженностью антидофаминергического эффекта. Это доказывает, что блокада D2-рецепторов не является причиной данного осложнения. Положительный эффект наблюдается при применении липофильных, центрально активных антагонистов a-адренорецепторов (пропранолола), что указывает на вовлечение адренергических механизмов в патогенез синдрома [44].
К числу неврологических осложнений антипсихотической терапии относится злокачественный нейролептический синдром (ЗНС). Согласно данным проспективных исследований частота возникновения этого осложнения при терапии типичными антипсихотиками составляет 0,7–1,8% [45]. Частота возникновения ЗНС при применении атипичных антипсихотических препаратов не ясна, но есть много сообщений о развитии этого осложнения при лечении различными атипичными антипсихотиками [46–48]. Смертность при этом синдроме составляет 11,6% [49–51].
Таким образом, при применении всех антипсихотических препаратов возможно возникновение побочных неврологических эффектов, некоторые из них (в том числе поздняя дискинезия) чаще возникают при терапии типичными антипсихотиками. Риск возникновения таких осложнений может существенно снизить адекватный подбор доз и профилактическое назначение антихолинергических средств. При возникновении некупирующихся экстрапирамидных нарушений часто оправдан переход на атипичные препараты [42]. Но применение атипичных антипсихотиков не сводит риск возникновения побочных неврологических эффектов к нулю, и некоторые осложнения (ажитация, злокачественный нейролептический синдром), видимо, одинаково часто возникают при терапии классическими и современными препаратами [3].
Метаболические и эндокринные побочные эффекты
При терапии типичными антипсихотиками существует риск возникновения гиперпролактинемии, связанной с гормональными нарушениями. В последнее время становится ясным, что антипсихотические препараты могут вызывать и другие гормональные и метаболические нарушения, среди которых наиболее серьезными являются повышение массы тела, гипергликемия, дислипидемия и сахарный диабет.
Повышение массы тела – частый побочный эффект многих современных и классических антипсихотических препаратов. Ожирение и повышение массы тела могут нанести серьезный вред соматическому здоровью пациентов, так как они ассоциированы с гипертензией, сахарным диабетом (СД) типа 2, ИБС, инсультами и другими соматическими заболеваниями [52]. Кроме того, повышение массы тела может стать причиной отказа больного от лечения [53]. Степень повышения массы тела различается при применении разных препаратов. Согласно данным, представленным в обзоре D.B.Allison и соавт. [54], среднее увеличение массы тела в течение 10 нед терапии клозапином составляет 4,5 кг, оланзапином – 4,15 кг, хлорпромазином – 2,58 кг, рисперидоном – 2,10 кг, галоперидолом – 1,08 кг, флуфеназином – 0,43 кг, зипрасидоном – 0,04 кг и плацебо – -0,74 кг. Данные о кветиапине в этом обзоре представлены не были, но согласно другим исследованиям его применение ассоциировано со значительным повышением массы тела [55, 56]. При применении оланзапина масса тела увеличивается в течение 8–12 мес и в дальнейшем чаще всего остается на достигнутом уровне [57]. Согласно данным, представленным в систематическом обзоре D.M.Taylor и R.McAskill [58], существенное повышение массы тела (более чем на 7%) при терапии оланзапином, кветиапином и рисперидоном в 14–27% случаев происходит к 6–8-й неделе и в 40% – к 3,5 года применения.
До сих пор не до конца ясно, каким образом терапия антипсихотическими препаратами приводит к повышению массы тела. Выдвигались гипотезы по взаимосвязи с воздействием препаратов на 5-HT2a-, 5-HT2c-, H1-гистаминовые и a1- и a2-адренергические рецепторы. В недавнем исследовании [59] было показано, что аффинность антипсихотических препаратов к Н1-рецепторам коррелирует с их воздействием на массу тела. Из 17 изучаемых препаратов (классических и современных) 15 были корректно разделены на 2 группы (влияющие или не влияющие на массу тела) на основании данных об их аффинности к Н1-рецепторам. Но, вероятнее всего, воздействие на Н1-рецепторы не является единственным механизмом повышения массы тела при применении антипсихотических препаратов [59]. Так, сульпирид, являющийся селективным блокатором D2/D3-рецепторов и не взаимодействующий с Н1-рецепторами, приводит к повышению массы тела у некоторых больных шизофренией [58].
Терапия современными антипсихотическими препаратами может приводить к гиперлипидемии, гипергликемии и СД типа 2. Частота возникновения этих осложнений недостаточно определена, но на основе анализа имеющейся информации можно предположить, что она различна для разных препаратов данной группы.
Механизмы, лежащие в основе этих побочных эффектов, изучены недостаточно. Ожирение является известным фактором риска СД типа 2. Напрашивается предположение о влияние вызванного антипсихотиками повышения массы тела на риск возникновения СД типа 2 [54, 60–62]. Вместе с тем имеются данные о возникновении этого осложнения у пациентов с нормальной массой тела. Таким образом, вероятно, некоторые антипсихотические препараты могут непосредственно влиять на чувствительность к инсулину и его секрецию. D.S.Dwyer и соавт. [63] в исследованиях in vitro было показано, что некоторые антипсихотические препараты (клозапин, оланзапин и хлорпромазин) могут взаимодействовать с переносчиками глюкозы и, таким образом, блокировать ее обратный захват. Кроме того, установлено, что галоперидол подобным свойством не обладает.
Возникновение гиперлипидемии при терапии антипсихотиками, по-видимому, связано с повышением массы тела, хотя обсуждаются и другие возможные механизмы возникновения этого побочного эффекта [63].
R.Gardner и соавт. [3] на основе анализа литературы оценили риск возникновения нарушений в глюкозном и липидном метаболизме как высокий при применении клозапина и оланзапина, как промежуточный – при применении кветиапина и низкопотентных классических антипсихотических препаратов хлорпромазина и тиоридазина и как минимальный – при использовании арипипразола, рисперидона, зипрасидона, а также галоперидола и других высокопотентных классических антипсихотических преапаратов.
Гиперпролактинемия
При использовании классических антипсихотических препаратов часто возникает умеренная гиперпролактинемия (ГП). При терапии клозапином, оланзапином, кветиапином и зипрасидоном в большинстве случаев наблюдается клинически незначимая транзиторная ГП. Рисперидон не отличается от типичных антипсихотиков по своему воздействию на уровень пролактина [64–66]. При лечении амисульпиридом ГП может быть более выраженной, чем при применении типичных антипсихотиков [67–69]. В среднем ГП наблюдается у 60% женщин и 40% мужчин, принимающих классические антипсихотики или рисперидон. Частота возникновения связанных с ГП осложнений, таких как аменорея, галакторея, эректильная и эякуляторная дисфункция, составляет примерно 10–15% [65]. Арипипразол, клозапин и кветиапин могут назначаться пациентам с проявлениями пролактинассоциированных побочных эффектов или пролактинзависимых метастатических карцином груди [64].
Таким образом, при применении всех антипсихотических препаратов возможно возникновение эндокринных и метаболических побочных эффектов. Клинически значимая ГП может возникнуть при применении типичных антипсихотиков, рисперидона и арипипразола. Повышение массы тела часто возникает при использовании многих (но не всех) атипичных антипсихотических препаратов. Кроме того, при применении многих атипичных антипсихотических препаратов повышен риск возникновения гипергликемии, дислипидемии и СД типа 2. Особенно высок риск возникновения этих осложнений при применении оланзапина и клозапина.
Пролонгация интервала QT
Некоторые антипсихотические препараты приводят к пролонгации вентрикулярной реполяризации, которая отражается в удлинении интервала QT на ЭКГ. Удлинение интервала QT связано с повышенным риском возникновения полиморфной желудочковой тахикардии (torsades de pointes) и внезапной сердечной смерти, особенно когда интервал QTс (интервал, корригированный по частоте сердечных сокращений) превышает 500 мс.
Точный риск удлинения QT неизвестен для отдельных антипсихотических препаратов, но имеет место при использовании современных и классических препаратов. Из старых препаратов тиоридазин и мезоридазин перестали использовать из-за высокой вероятности возникновения этого осложнения [70].
Наиболее опасен в отношении пролонгации интервала QT зипрасидон, применение которого приводит к удлинению интервала QTс на 30–60 мс у 12,3% пациентов. Считается, что при терапии зипрасидоном желательно производить контроль ЭКГ. В целом антипсихотические препараты следует применять с осторожностью в сочетании с другими лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT [3].
Повышенный риск смерти
В последнее время появились настораживающие данные о связи антипсихотической терапии с повышением риска смерти. На основании анализа результатов 17 РКИ, в которые было включено 5106 пожилых пациентов со связанным с деменцией психозом, US FDA было сообщено о 1,6–1,7-кратном повышении риска смерти при использовании всех современных антипсихотических препаратов, включая клозапин и зипрасидон [71, 72]. Эта информация была внесена в аннотации современных антипсихотических препаратов. В целом средняя частота смерти в течение 10 нед составляет 4,5% для современных антипсихотических препаратов и 2,6% для плацебо. Риск возникновения инсульта или транзиторного нарушения мозгового кровообращения согласно результатам 4 плацебо-контролируемых исследований составляет 3,3% при применении рисперидона и 1,1% в группах плацебо.
Большое ретроспективное исследование показало незначительные различия в частоте возникновения ишемических инсультов между пожилыми пациентами, принимавшими классические антипсихотики (n=14 856), рисперидон (n=13 503), принимающими оланзапин (n=3459) и кветиапин (n=883) [73].
Недавно было проведено большое ретроспективное исследование по оценке риска смерти при назначении современных и классических антипсихотических препаратов пожилым пациентам (n=22 890 старше 65 лет). Согласно результатам данного исследования риск смерти при применении типичных антипсихотических препаратов не ниже, чем при использовании атипичных антипсихотиков [74].
Однако нельзя считать проблему решенной этими двумя исследованиями. Их объективность не очень высока в связи с ретроспективным характером и отсутствием контрольных групп. Необходимо проведение РКИ по определению риска возникновения нарушений мозгового кровообращения и смерти при применении типичных антипсихотических препаратов.
Эффективность затрат
При сравнении атипичных и типичных антипсихотических препаратов нужно также помнить об экономическом факторе. Стоимость новых препаратов значительно выше стоимости классических. Так, затраты на атипичные антипсихотические препараты в 2001 г. Департамента по делам ветеранов США составили 90 млн USD (11,8% от общих затрат психиатрической помощи). Если бы вместо атипичных препаратов применялись типичные, затраты составили бы 11 млн USD [75]. Оправданность высоких затрат на терапию атипичными антипсихотиками является важным вопросом для организаторов здравоохранения. J.Hamman, S.Leucht и соавт. [76] проведено метааналитическое исследование по оценке эффективности затрат на антипсихотические препараты. Согласно большинству этих исследований затраты на атипичные антипсихотики оправданы, но J.Hamman и соавт. считают, что эти выводы можно применять только для системы здравоохранения США. Дело в том, что в США стоимость госпитализации очень велика. Так, например, в исследовании S.H.Hamilton и соавт. (1999 г.) было показано превосходство оланзапина над галоперидолом в эффективности затрат, хотя это преимущество и не было значимым. Но расчеты S.H.Hamilton основаны на стоимости госпитализации 599 USD в сутки, а, например, в Германии стоимость госпитализации составляет 150–200 USD. При пересчете на такую стоимость госпитализации галоперидол оказывается экономически более эффективным препаратом. J.Hamman и соавт. также указывают на наличие методологических ошибок во многих исследованиях, посвященных изучению эффективности затрат на антипсихотические препараты [76]. К тем же выводам приходит в своем обзоре и A.Basu [77]. Отдельного упоминания заслуживает исследование R.Rosenheck и соавт. [36], также проведенное в США. Этой группой было показано, что применение галоперидола в комбинации с бензотропином значительно более экономически выгодно, чем применение оланзапина.
Искажение информации в исследованиях антипсихотических препаратов
Во многих метааналитических обзорных исследованиях, посвященных сравнению антипсихотических препаратов, упоминается о возможности искажения информации в пользу современных препаратов. S.Ahmer, P.Arya [78] проанализировали зависимость исходов РКИ по изучению эффективности антипсихотиков от источников финансирования и установили, что в исследованиях, финансируемых фармацевтическими фирмами, достоверно чаще получались результаты в пользу нового препарата.
Заключение
На данный момент нет полных оснований считать атипичные антипсихотические препараты эффективными при терапии негативной симптоматики и нейрокогнитивной недостаточности. В отношении терапии позитивной симптоматики из атипичных антипсихотиков только у клозапина имеются доказанные преимущества над классическими препаратами. Преимущества других атипичных антипсихотиков над типичными не очень значительны и могут быть связаны с методическими ошибками в исследованиях. Переносимость типичных и атипичных препаратов существенно не различается. При применении типичных антипсихотиков выше риск развития ранних и поздних экстрапирамидных осложнений. Этот риск может быть существенно снижен использованием препаратов в адекватных дозах и профилактическим назначением холиноблокаторов. Атипичные антипсихотики являются фармакологически гетерогенной группой препаратов и профили побочных эффектов отдельных препаратов внутри этой группы существенно варьируют. При терапии некоторыми атипичными антипсихотическими препаратами повышен риск возникновения метаболических побочных эффектов (ожирение, гипергликемия, СД типа 2). Оценивая преимущества и недостатки типичных и атипичных препаратов, необходимо помнить и о существенных различиях в стоимости терапии.
Мы считаем, что на данный момент ни один из классов нет оснований считать препаратами выбора для терапии шизофрении. В каждом индивидуальном клиническом случае препараты могут выбираться из обеих групп после оценки индивидуального риска для данного пациента.
Список исп. литературыСкрыть список1. Bridler R, Umbricht D. Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia. Swiss Med Wkly 2003; 133 (5–6): 63–76.
2. Kane JM, Honigfeld G, Singer J et al. Clozapine for the treatment-resistant schizophrenic: A double-blind comparison with chlorpromazine. Arch Gen Psychiatry 1988; 45: 789–896.
3. Gardner DM, Baldessarini RJ, Waraich P. Modern antipsychotic drugs: a critical overview. CMAJ 2005; 172 (13): 1703–11.
4. Dean B, Scarr E. Antipsychotic drugs: evolving mechanisms of action with improved therapeutic benefits. Curr Drug Targets CNS Neurol Disord 2004; 3 (3): 217–25.
5. Reynolds GP. Antipsychotic drug mechanisms and neurotransmitter systems in schizophrenia. Acta Psychiatr Scand Suppl. 1994; 380: 36–40.
6. Baldessarini RJ, Tarazi FI. Drugs and the treatment of psychiatric disorders: Antipsychotic and antimanic agents. In: Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG (eds.). Goodman and Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics. 10thed. N. Y.: McGraw-Hill Press, 2001; 485–528.
7. Baldessarini RJ, Tarazi FI. Brain dopamine receptors: a primer on their current status, basic and clinical. Harv Rev Psychiatry 1996; 3: 301–25.
8. Kapur S, Zipursky R, Jones C et al. Relationship between dopamine D(2) occupancy, clinical response, and side effects: a double-blind PET study of first-episode schizophrenia. Am J Psychiatry 2000; 157: 514–20.
9. Meltzer HY. An overview of the mechanism of action of clozapine. J Clin Psychiatry 1994; 55 (Suppl. B): 47–52.
10. Schotte A, Janssen PFM, Gommeren W et al. Risperidone compared with new and reference antipsychotic drugs: in vitro and in vivo receptor binding. Psychopharmacology (Berl) 1996; 124: 57–73.
11. Farde L, Nordstrom AL, Wiesael FA et al. Positron emission tomographic analysis of central D1 and D2 dopamine receptor occupancy in patients treated with classical neuroleptics and clozapine: relation to extrapyramidal side effects. Arch Gen Psychiatry 1992; 49: 538–44.
12. Goodnick PJ. Ziprasidone: profile on safety. Expert Opin Pharmacother 2001; 2: 1655–62.
13. Meltzer HY. Mechanism of action of atypical antipsychotic drugs. In: Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C (eds.). Neuropsychopharmacology: the fifth generation of progress. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2002; p. 819–33.
14. Leucht S, Pitschel-Walz G, Abraham D, Kissling W. Efficacy and extrapyramidal side-effects of the new antipsychotics olanzapine, quetiapine, risperidone, and sertindole compared to conventional antipsychotics and placebo. A meta-analysis of randomized controlled trials. Schizophr Res 1999; 35: 51–68.
15. Wahlbeck K, Tuunainen A, Ahokas A, Leucht S. Dropout rates in randomized antipsychotic drug trials. Psychopharmacology (Berl) 2001; 155: 230–3.
16. Geddes J, Freemantle N, Harrison P, Bebbington P. Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia: systematic overview and meta-regression analysis BMJ 2000; 321: 1371–6.
17. American Psychiatric Association. Practice guideline for the treatment of patients with schizophrenia. Washington, DC: APA, 1997.
18. Bollini P, Pampallona S, Orza MJ et al. Antipsychotic drugs: is more worse? A meta-analysis of the published randomized control trials. Psychol Med 1994; 24: 307–16.
19. Davis JM, Chen N, Glick ID. A meta-analysis of the efficacy of second-generation antipsychotics. Arch Gen Psychiatry 2003; 60: 553–64.
20. Rosenheck RA. Effectiveness vs. efficacy of second-generation antipsychotics: haloperidol without anticholinergics as a comparator. Psychiatr Serv 2005; 56: 85–92.
21. Lieberman JA, Stroup TS, McEvoy JP et al. Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) Investigators. Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N Engl J Med 2005; 353 (12): 1209–23.
22. Breier A, Buchanan RW, Kirkpatrick B et al. Effects of clozapine on positive and negative symptoms in outpatients with schizophrenia. Am J Psychiatry 1994; 151: 20–6.
23. Bondolfi G, Dufour H, Patris M et al. Risperidone versus clozapine in treatment-resistant chronic schizophrenia: a randomized double-blind study. The Risperidone Study Group. Am J Psychiatry 1998; 155: 499–504.
24. Breier A, Hamilton SH. Comparative efficacy of olanzapine and haloperidol for patients with treatment-resistant schizophrenia. Biol Psychiatry 1999; 45: 403–11.
25. Dursun SM, Gardner DM, Bird DC, Flinn J. Olanzapine for patients with treatment-resistant schizophrenia: a naturalistic case-series outcome study. Can J Psychiatry 1999; 44: 701–4.
26. Martin J, Gomez JC, Garcia-Bernardo E et al. Olanzapine in treatment-refractory schizophrenia: results of an open-label study. The Spanish Group for the Study of Olanzapine in Treatment-Refractory Schizophrenia. J Clin Psychiatry 1997; 58: 479–83.
27. Smith RC, Chua JW, Lipetsker B, Bhattacharyya A. Efficacy of risperidone in reducing positive and negative symptoms in medication- refractory schizophrenia: an open prospective study. J Clin Psychiatry 1996; 57: 460–66.
28. Chakos M, Lieberman J, Hoffman E et al. Effectiveness of second-generation antipsychotics in patients with treatment-resistant schizophrenia: a review and meta-analysis of of randomized trials. Am J Psychiatry 2001; 158 (4): 518–26.
29. Kopelowicz A, Zarate R, Tripodis K et al. Differential efficacy of olanzapine for deficit and nondeficit negative symptoms in schizophrenia. Am J Psychiatry 2000; 157: 987–93.
30. Rosenheck R, Dunn L, Peszke M et al. Impact of clozapine on negative symptoms and on the deficit syndrome in refractory schizophrenia. Department of Veterans Affairs Cooperative Study Group on Clozapine in Refractory Schizophrenia. Am J Psychiatry 1999; 156: 88–93.
31. Harvey PD, Keefe RS. Studies of cognitive change in patients with schizophrenia following novel antipsychotic treatment. Am J Psychiatry 2001; 158: 176–84.
32. Green MF, Marder SR, Glynn SM et al. The neurocognitive effects of low-dose haloperidol: a two-year comparison with risperidone. Biol Psychiatry 2002; 51: 972–8.
33. Keefe RS, Seidman LJ, Christensen BK et al. HGDH Research Group. Long-term neurocognitive effects of olanzapine or low-dose haloperidol in first-episode psychosis. Biol Psychiatry 2006; 59 (2): 97–105.
34. Leucht S, Barnes TRE, Kissling W et al. Relapse prevention in schizophrenia with new-generation antipsychotics: a systematic review and exploratory meta-analysis of randomized, controlled trials. Am J Psychiatry 2003; 160: 1209–22.
35. Leucht S, Wahlbeck K, Hamann J, Kissling W. New generation antipsychotics versus low-potency conventional antipsychotics: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2003; 361: 1581–9.
36. Rosenheck R, Perlick D, Bingham S et al. Effectiveness and cost of olanzapine and haloperidol in the treatment of schizophrenia: a randomized controlled trial. JAMA 2003; 290: 2693–702.
37. Kane JM, Woerner M, Lieberman J. Tardive dyskinesia: prevalence, incidence, and risk factors. Psychopharmacol Suppl 1985; 2: 72–8.
38. Saltz BL, Kane JM, Woerner MG et al. Prospective study of tardive dyskinesia in the elderly. Psychopharmacol Bull 1989; 25: 52–6.
39. Umbricht DSG, Kane JM. Understanding the Relationship between Extrapyramidal Side Effects and Tardive Dyskinesia in Serotonin in Antipsychotic Treatment. Edited by Kane JM, Muller H-J, Awouters F. N. Y.: Marcel Dekker, Inc., 1996.
40. Woerner MG, Kane JM, Lieberman JA et al. The prevalence of tardive dyskinesia. J Clin Psychopharmacol 1991; 11: 34–42.
41. Beasley CM, Dellva MA, Tamura RN et al. Randomised double-blind comparison of the incidence of tardive dyskinesia in patients with schizophrenia during long-term treatment with olanzapine or haloperidol. Br J Psychiatry 1999; 174: 23–30.
42. Margolese HC, Chouinard G, Kolivakis TT et al. Tardive dyskinesia in the era of typical and atypical antipsychotics. Part 1: pathophysiology and mechanisms of induction. Can J Psychiatry 2005; 50 (9): 541–7.
43. Saltz BL, Woerner MG, Kane JM et al. Prospective study of tardive dyskinesia incidence in the elderly. JAMA 1991; 266: 2402–6.
44. Lima AR, Bacalcthuk J, Barnes TR, Soares-Weiser K. Central action betablockers versus placebo for neuroleptic-induced acute akathisia. Cochrane Database Syst Rev 2004; 4:
45. Ope HG, Keck PE, McElroy SL. Frequency and presentation of neuroleptic malignant syndrome in a large psychiatric hospital. Am J Psychiatry 1986; 143: 1227–33.
46. Caroff SN, Mann SC. Neuroleptic malignant syndrome. Med Clin North Amer 1993; 77: 185–202.
47. Schneiderhan ME, Marken PA. An atypical course of neuroleptic malignant syndrome. J Clin Pharmacol 1994; 34: 325–34.
48. Velamor VR. Neuroleptic malignant syndrome: recognition, prevention and management. Drug Saf 1998; 19: 73–82.
49. Addonizio G, Susman VL, Roth SD. Symptoms of neuroleptic malignant syndrome in 82 consecutive inpatients. Am J Psychiatry 1986; 143: 1587–90.
50. Pelonero AL, Levenson JL, Pandurangi AK. Neuroleptic malignant syndrome: a review. Psychiatric Services 1998; 49: 1163–72.
51. Shalev A, Hermesh H, Munitz H. Mortality from neuroleptic malignant syndrome. J Clin Psychiatry 1989; 50: 18–25.
52. National Institute of Health: Clinical guidelines on the identification, evaluation, and treatment of overweight and obesity in adults – the evidence report. Obes Res 1998; 6 (suppl. 2): 51S–209S.
53. Bernstein JG. Induction of obesity by psychotropic drugs. Ann NY Acad Sci 1987; 499: 203–21.
54. Allison DB, Mentore JL, Heo M и соавт. Antipsychotic-induced weight gain: a comprehensive research synthesis. Am J Psychiatry 1999; 156: 1686–96.
55. Brecher M, Rak IW, Melvin K, Jones AM. The long-term effect of quetiapine (Seroquel TM) monotherapy on weight in patients with schizophrenia. Intern J Psychiatry in Clin Practice 2000; 4: 287–91.
56. Wetterling T. Bodyweight gain with atypical antipsychotics. A comparative review. Drug Saf 2001; 24: 59–73.
57. Hennen J, Perlis RH, Sachs G et al. Weight gain during treatment of bipolar I patients with olanzapine. J Clin Psychiatry 2004; 65: 1679–87.
58. Taylor DM, McAskill R. Atypical antipsychotics and weight gain–a systematic review. Acta Psychiatr Scand 2000; 101: 416–32.
59. Kroeze WK, Hufeisen SJ, Popadak BA et al. H1-histamine receptor affinity predicts short-term weight gain for typical and atypical antipsychotic drugs. Neuropsychopharmacology 2003; 28 (3): 519–26.
60. Koro CE, Fedder DO, L’Italien GJ et al. An assessment of the independent effects of olanzapine and risperidone exposure on the risk of hyperlipidemia in schizophrenia patients. Arch Gen Psychiatry 2002; 59: 1021–6.
61. Koro CE, Fedder DO, L’Italien GJ et al. Assessment of independent effect of olanzapine and risperidone on risk of diabetes among patients with schizophrenia: population based nested casecontrol study. BMJ 2002; 325: 243–7.
62. Lambert BL, Chou CH, Chang KY et al. Antipsychotic exposure and type 2 diabetes among patients with schizophrenia: a matched case-control study of California Medicaid claims. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2005.
63. Newcomer JW. Second-generation (atypical) antipsychotics and metabolic effects: a comprehensive literature review. CNS Drugs 2005; 19 (Suppl. 1): 1–93.
64. Haddad PM, Wieck A. Antipsychotic-induced hyperprolactinaemia: mechanisms, clinical features and management. Drugs 2004; 64: 2291–314.
65. Kleinberg DL, Davis JM, de Coster R et al. Prolactin levels and adverse events in patients treated with risperidone. J Clin Psychopharmacol 1999; 19: 57–61.
66. Shiwach RS, Carmody TJ. Prolactogenic effects of risperidone in male patients – a preliminary study. Acta Psychiatr Scand 1998; 98: 81–3.
67. Dickson RA, Glazer WM. Neuroleptic-induced hyperprolactinemia. Schizophr Res 1999; 35 (Suppl.): S75–S86.
68. Goodnick PJ, Rodriguez L, Santana O. Antipsychotics: impact on prolactin levels. Expert Opin Pharmacother 2002; 3: 1381–91.
69. Lavalaye J, Linszen DH, Booij J et al. Dopamine D2 receptor occupancy by olanzapine or risperidone in young patients with schizophrenia. Psychiatry Res 1999; 92: 33–44.
70. Titier K, Girodet PO, Verdoux H et al. Atypical antipsychotics: from potassium channels to torsade de pointes and sudden death. Drug Saf 2005; 28 (1): 35–51.
71. FDA issues public health advisory for antipsychotic drugs used for treatment of behavioral disorders in elderly patients [FDA Talk Paper]. Rockville (MD): US Food and Drug Administration, 2005.
72. Risperdal (risperidone) tablets/oral solution [product monograph]. Titusville (NJ): Janssen Pharmaceutica Products, LP, 2005.
73. Gill SS, Rochon PA, Herrmann N et al. Atypical antipsychotic drugs and risk of ischaemic stroke: population based retrospective cohort study. BMJ 2005; 330: 44–52.
74. Wang PS, Schneeweiss S, Avorn J et al. Risk of death in elderly users of conventional vs. atypical antipsychotic medications. N Engl J Med 2005; 353 (22): 2335–41.
75. Sernyak MJ. Systemwide costs associated with second-generation antipsychotics in the treatment of schizophrenia. Psychiatric Services 2004; 55 (12): 1361–2.
76. Hamman J, Leucht S, Kissling W. Are the Second-Generation Antipsychotics Cost-effecrive? A Critical Review on the Background of Different Health Systems. Pharmacopsychiatry 2003; 36: 18–26
77. Basu A. Cost-effectiveness analysis of pharmacological treatments in schizophrenia: critical review of results and methodological issues Schizophrenia Research 2004; 71: 445–62.
78. Ahmer S, Arya P, Anderson D, Faruqui R. Conflict of interest in psychiatry Psychiatric Bulletin 2005; 29: 302–4.