Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№06 2006

Современная классификация антидепрессантов (тимоаналептики) по их механизму действия (связанному с воздействием на обмен моноаминов) носит во многом условный характер. Дело в том, что воздействие любого тимоаналептика на обмен моноаминов существенно различается. Весьма иллюстративным примером указанной закономерности является венлафаксин. Этот антидепрессант относится к одной из наиболее динамично развивающихся групп тимоаналептиков - селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН). Однако механизм действия венлафаксина отличает ряд уникальных особенностей [1]. В частности, это касается воздействия препарата на обмен моноаминов. Так, установлено, что в низких и средних дозах венлафаксин обеспечивает в первую очередь повышение уровня серотонина. В дальнейшем, по мере увеличения дозы антидепрессанта, увеличивается и концентрация норадреналина.
   Эта особенность механизма действия препарата связана с пространственной геометрией его молекулы. В идеале последняя должна как можно точнее совпадать (или быть комплементарной) с "точкой приложения" антидепрессанта - ферментом, обеспечивающим обратный захват серотонина или норадреналина. Лишь в этом случае указанные процессы будут стойко заблокированы. Соответственно открывается возможность для существенного увеличения концентрации моноаминов в головном мозге. Вместе с тем молекула венлафаксина по своей форме лучше всего "подходит" для ингибирования обратного захвата серотонина (рис. 1).
   В результате силы воздействия антидепрессанта на обмен серотонина и норадреналина характеризуются соотношением как 30 к 1 [2, 3]. Иными словами, в низких и средних дозах венлафаксин ведет себя скорее как селективный ингибитор обратного захвата серотонина - СИОЗС (рис. 2).
   Двойное действие венлафаксина (в отношении двух моноаминов) проявляется только в высоких дозах, когда он начинает более эффективно блокировать обратный захват норадреналина (рис. 3).
   Казалось бы, такая несбалансированность эффектов антидепрессанта должна препятствовать широкому использованию венлафаксина. Однако в реальности дело обстоит так, что указанные особенности механизма действия скорее добавляют препарату популярности, по крайней мере за рубежом. Например, поиск данных в базе Medline позволяет получить 664 ссылки на различные статьи, содержащие упоминание об этом антидепрессанте и появившиеся с 2004 по 2005 г. В чем же причины указанного явления?
   Возможно, это связано с тем, что венлафаксин благодаря описанным особенностям действия представляет собой по сути не один, а два препарата. В низких и средних дозах (до 225 мг/сут) он может использоваться как СИОЗС в амбулаторной и стационарной практике. Соответственно этот антидепрессант находит свое применение при лечении не только легких и среднетяжелых депрессий, но при различных тревожно-фобических расстройствах. Во всяком случае, сообщается об эффективности венлафаксина при лечении генерализованного тревожного [4], посттравматического стрессового, панического расстройств [5], а также социофобии [6].
   В более высоких дозах венлафаксин "превращается" в настоящий СИОЗСН и его эффективность существенно возрастает [7]. В частности, показано, что клинические эффекты рассматриваемого антидепрессанта в наибольшей мере приближаются к свойствам трициклических антидепрессантов (ТЦА) при реализации стратегии быстрого наращивания дозировок за пределы рекомендованных средних (225 мг/сут) [8]. Так, в исследовании немецких авторов [9] продемонстрировано, что повышение дозы венлафаксина за 5 дней до 375 мг/сут существенным образом ускоряет и интенсифицирует терапевтическую активность препарата при лечении тяжелых эндогенных депрессий. Причем в этой ситуации венлафаксин продемонстрировал не только равную эффективность с антидепрессантом из группы ТЦА (имипрамин), но и даже более быстрое (на 7 дней) начало тимолептического действия. Предлагается также использовать рассматриваемый препарат в суточных дозах 400-600 мг для лечения тяжелых эндогенных депрессий в условиях стационара [10].
   Заметим, однако, что столь многообещающие возможности использования венлафаксина (как в амбулаторной практике, так и стационаре) сопряжены с необходимостью точного титрования доз. Однако и эта особенность антидепрессанта может идти ему на пользу, если принять во внимание длительный опыт работы практикующих психиатров с ТЦА. Действительно, при использовании этих достаточно часто применяющихся тимоаналептиков практически всегда приходится прибегать к подбору дозы. И хотя эта процедура требует времени, она уже стала привычной как для психиатров, так и для их пациентов и нередко рассматривается в качестве важного этапа психофармакотерапии.
   Другая проблема, связанная с механизмом действия венлафаксина, - необходимость принимать во внимание дозозависимый характер побочных эффектов. Очевидно, что в низких и средних дозах у этого антидепрессанта будут преобладать неблагоприятные явления, свойственные СИОЗС: тошнота, снижение аппетита, рвота, зевота, нарушения эякуляции/оргазма, импотенция и др. (см. таблицу).
   Следует, однако, отметить, что частота этих неблагоприятных явлений не столь уже велика, за исключением, быть может, тошноты.
   В высоких дозах будут превалировать побочные эффекты, связанные с увеличением содержания в ЦНС норадреналина: повышение артериального давления (АД), тахикардия, сухость во рту, инсомния, нервозность, ажитация. Во всяком случае, установлено, что повышенное диастолическое АД (по троекратному измерению, свидетельствующему о превышении уровня в 89 мм рт. ст., не менее чем на 10 мм рт. ст. от первоначального уровня) отмечается у 3% больных, получавших препарат в дозе менее 100 мг/сут, у 5% при дозировке 101-200 мг/сут, у 7% при дозе 201-300 мг/сут и у 13% в дозировке, превышающей 300 мг/сут [11]. Причем средний уровень подъема АД достигает 10-15 мм рт. ст. Сообщается также о случаях развития на фоне приема высоких доз этого препарата синусовой тахикардии, представляющей собой правильный синусовый ритм с частотой сердечных сокращений 100-180 уд/мин, которую относят к наиболее распространенным и потенциально опасным побочным эффектам, особенно у больных ИБС, не получающих терапии b-адреноблокаторами ^{Последние могут эффективно купировать не только синусовую тахикардию, но и повышение АД.} [12].

Наиболее распространенные побочные эффекты венлафаксина, отмеченные при его приеме чаще, чем при использовании плацебо, в ходе клинических испытаний препарата (http://www.librarium.ru/showarticle. php?id=8093)

Побочные эффекты	Венлафаксин (n=1033), %	Плацебо (n=609), %
Организм в целом
астения	12	6
озноб	3	-
Сердечно-сосудистая система
повышение артериального	2	-
давления/гипертензия
тахикардия	2	-
Кожа
потливость	12	3
Желудочно-кишечный тракт
тошнота	37	11
запор	15	7
анорексия	11	2
рвота	6	2
Нервная система
сонливость	23	9
сухость во рту	22	11
головокружение	19	7
инсомния	18	10
нервозность	13	6
тремор	5	1
ажитация	2	-
Дыхательная система
зевота	3	-
Органы чувств
затуманивание зрения	6	2
извращение вкуса	2	-
тиннит	2	-
мидриаз	2	-
Мочеполовая система
нарушение эякуляции/оргазма	12	-
импотенция	6	-
нарушение мочеиспускания	2	-

 
   Наконец, определенное неудобство для практикующих врачей может представлять тот факт, что "двойственность" механизма действия венлафаксина существенно затрудняет определение его принадлежности к тимоаналептикам стимулирующего или седативного действия. Между тем эта схема (несмотря на ее достаточно спорный характер) пользуется определенной популярностью как за рубежом, так и у отечественных психиатров. В частности, известный американский психофармаколог S.Stahl [1] описывает эти эффекты в качестве вторичных фармакологических свойств антидепрессантов, которые могут реализоваться в виде как прямого терапевтического действия, так и побочных эффектов, нередко не только маскирующих положительную динамику, но и такой динамике препятствующих. Использует рассматриваемую классификацию и английский автор S.Bazire [13], который упоминает активирующий и седативный эффекты антидепрессантов при детализации их побочных эффектов. Наконец, в отечественный практике чрезвычайно широко распространено мнение о том, что предпочтительным объектом психофармакологического воздействия антидепрессантов-стимуляторов оказываются депрессии с преобладанием явлений идеаторного и моторного торможения, а антидепрессантов-седатиков - тревожные депрессии [8, 14].

   Возвращаясь к венлафаксину, укажем, что в силу сложности рассматриваемой задачи некоторые отечественные психофармакологи относят этот препарат к антидепрессантам со сбалансированным действием [2]. Между тем анализ побочных действий препарата (см. таблицу) позволяет уточнить, что по крайней мере в пределах рекомендуемого терапевтического диапазона суточных доз (75-375 мг) преобладают седативные свойства тимоаналептика. Об этом свидетельствует и возможность использования венлафаксина в рассматриваемых дозировках для лечения тревожно-фобических расстройств [5]. Наконец, требуются дальнейшие исследования для возможной переоценки свойств препарата в более высоких суточных дозах.
   Завершая характеристику свойств венлафаксина, отметим, что на момент написания этой статьи в аптечной сети этот антидепрессант присутствует в виде различных дженериков. Одним из них является Эфевелон. Этот препарат отличают улучшения облегчающие прием медикаментозного средства (специальное пленочное покрытие Opadry), а также доступность данных о его биоэквалентности оригинальному антидепрессанту (Эффексор). В частности, в работе выполненной в Канаде (Монреаль, провинция Квебек), в апреле 2003 г. исследовательским центром MDS Pharma Services, было показано, что Эфевелон в дозе 37,5 мг полностью эквивалентен соответствующей дозировке Эффексора (рис. 4).
   Представленные данные открывают широкие возможности в плане применения Эфевелона в амбулаторной и стационарной практике.