Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№06 2006

Для психотической (бредовой) формы большого депрессивного расстройства (БДР) характерна депрессивная симптоматика в сочетании с бредом и иногда с галлюцинациями. Ею страдают примерно четверть всех больных, госпитализированных по поводу депрессивных расстройств. Для нее характерны более частые обострения и госпитализации, большая длительность приступов, тяжесть инвалидизации и риск самоубийств, чем при непсихотической форме БДР. Некоторые исследования показали, что за пятнадцатилетний период наблюдения смертность при психотической форме БДР составила 41% против 20% у непсихотических больных. К сожалению, эта форма БДР плохо лечится. Эффективной, но ограничено годной из-за массы отрицательных действий признана электросудорожная терапия (ЭСТ), а также атипичные антипсихотики, такие как оланзапин и рисперидон. Наиболее часто применяют комбинацию трициклических антидепрессантов (ТАД) с антипсихотическими средствами. Есть данные о применении селективных ингибиторов обратного захвата сертонина (СИОЗС), в том числе и в комбинации с антипсихотическими препаратами. В настоящее время изучается действие антагонистов глюкокортикоидных рецепторов, таких как миферпистон, чье применение основано на фактах повышения у таких больных активности гипоталамо-гипофизарно-адреналового взаимодействия. Их длительное применение, однако, ограничено у женщин в связи с антагонизмом прогестерону.
   Известно, что лечению ТАД поддаются примерно 30-40% больных ПФБД. Если к ТАД добавляются антипсихотические средства, отклик на лечение достигает большей величины, чем при лечении каждым из лекарств в отдельности. Например, монотерапия ТАД и антипсихотическими средствами по отдельности давала число респондеров 34 и 51% соответственно, тогда как их совместное применение увеличило отклик до 77%. Последние данные о применении вместо ТАД препаратов группы СИОЗС показывают, что число респондеров порядка 70% получено при применении флуоксетина, циталопрама или пароксетина в комбинации с оланзапином или перфеназином. Негативная симптоматика при шизофрении хорошо поддавалась лечению комбинации оланзапина и флувоксамина. Столь же эффективна и безопасна комбинация флувоксамина с типичными антипсихотическими средствами.
   СИОЗС более эффективны при психотической форме БДР в виде монотерапии по сравнению с ТАД. Наиболее изучен здесь флувоксамин. Так, в одном из исследований дозировка флувоксамина 300 мг в сутки позволила достичь уровня респондеров 84,2% через 6 нед. В другом шестинедельном исследовании аналогичные данные получены при сравнении флувоксамина в комбинации или с плацебо или с пиндололом - 80 и 85% соответственно при более раннем начале действия (на 3 и 4 нед) в группе, получавшей комбинацию с пиндололом; p<0,05. Во всех этих случаях уровень депрессии по НАМ-D составлял <8, а выраженность психотической сипмтоматики по DDERS - 0.
   Шестинедельное двойное слепое сравнение флувоксамина в дозе 300 мг в сутки с такой же дозировкой венлафаксина показало уровень отклика на лечение 78,6% против 58,3% соответственно.
   Изучалась также способность флувоксамина предотвращать рецидивы психотической формы БДР (доза 300 мг/сут в течение 6 нед и 30-месячный катамнез, во время которого больные в течение 6 мес продолжали получать 300 мг флувоксамина или 200 мг/сут флувоксамина в течение 24 мес. В течение первых 6 мес рецидивов не было. На протяжении последующих 24 мес ремиссия сохранялась у 80% больных, а у 20% за этот период был однократный рецидив. При этом профиль безопасности и переносимости флувоксамина был сравним у этих больных с таковым при непсихотичской форме БДР. Таким образом было показано, что монотерапия СИОЗС составляет хорошую альтернативу как ЭСТ, так и комбинации ТАД с антипсихотическими средствами. Последняя, как известно, увеличивает риск лекарственных взаимодействий и побочных эффектов, к которым (при применении типичных антипсихотиков) больные с аффективными нарушениями особенно чувствительны.

Сродство СИОЗС и ТАД к ǒ₁- и ǒ₂-рецепторам

   Современные исследования действия антидепрессантов на психотические формы БДР направлены на выяснение особенностей их взаимодействия с ǒ-рецепторами. Эти рецепторы, регулирующие активность глутаминергических систем, поначалу относили к опиатным, а затем к феноциклидиновым рецепторам. Несмотря на то что их рецепторные связи можно установить, довольно трудно осмыслить их в терминах агонизма/антагонизма. По контрасту с большинством рецепторов, расположенных только в клеточных мембранах, ǒ-рецепторы содержатся в динамических белках эндоплазматического ретикулума, которые, как полагают, нарушают системы вторичных межклеточных связей, особенно связывание кальция. ǒ-Рецепторы обильно представлены в мозге, легких, сердце, мышцах, печени и почках. Несмотря на то что в литературе упоминаются только два подтипа рецепторов: ǒ₁ и ǒ₂, их, вероятно, существует большее число. ǒ₁-Рецепторы обнаружены в гранулярном слое мозжечка, сингулярных ядрах, в СА3-области гиппокампа, гипоталамусе и мосте. По контрасту, большая концентрация ǒ₂-рецепторов наблюдается в коре, гиппокампе, габенулярном ядре, паравентрикулярном и супраоптическом ядрах гипоталамуса и некоторых краниальных ядрах. ǒ₁-Рецепторы участвуют в процессах запоминания и обучения, стресса, тревоги, депрессии, агрессии, фармакозависимости, а также психотических и нейропротективных процессах. Так, антипсихотик галоперидол является мощным ǒ-антагонистом.
   Исследования показали степень сродства некоторых антидепрессантов к ǒ-рецепторам мозга крыс (см. таблицу), выраженность которой определяет степень их клинической активности. Как можно видеть, наибольшим сродством (по соотношению двух видов рецепторов) обладает флувоксамин, затем сертралин, флуоксетин, циталопрам и т.д. Неясно, являются ли СИОЗС агонистами, антагонистами или парциальными агонистами ǒ-рецепторов. Клинические исследования также подкрепляют данные об эффективности флувоксамсина при лечении психотической формы БДР и усилении действия антипсихотиков при сочетании с ними в лечении негативной симптоматики шизофрении.
   Таким образом, при психотической форме БДР СИОЗС опережают ТАД как по эффективности, так и по переносимости и могут в отличие от ТАД применяться и в качестве монотерапии.
   Эффективность монотерапии флувоксамином при психотической форме БДР по сравнению с другими антидепрессантами, вероятно, связана с высоким сродством этого препарата к o1-рецепторам.
   

CNS Spectrums. April 2005; 4(10): 319-23.