Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№06 2006
Эффективность и безопасность арипипразола в сравнении с галоперидолом в ходе долгосрочной поддерживающей терапии после обострения шизофрении №06 2006
Шизофрения - хроническое заболевание, которое требует лечения на протяжении всей жизни. Приблизительно у 50% больных шизофренией в течение года после отмены ранее получаемой эффективной фармакотерапии, как правило, отмечается рецидив психотического состояния (Crow и соавт., 1986; Cane и соавт., 1982; Weiden и Glazer, 1997). Краеугольным камнем современного лечения шизофрении являются антипсихотические средства. Выбор антипсихотического препарата для терапии шизофрении основывается на сравнительной оценке пользы и риска, а также на результатах краткосрочного и длительного лечения, включая и относительную клиническую эффективность, безопасность и переносимость назначаемого антипсихотика (Kasper, 1999; Kasper и соавт., 1999а). Выбор антипсихотического препарата и его дозировки определяет последующий прогноз, вероятность осложнений и степень соблюдения терапии больными шизофренией (Kasper, 1998; Sussman, 2001).
Позитивные симптомы шизофрении имеют большую тенденцию к положительной динамике, чем ее негативные проявления на фоне лечения стандартным антипсихотическим препаратом. Кроме того, традиционные антипсихотические препараты часто характеризуются ограниченной переносимостью, что обусловлено их способностью вызывать острые и хронические дистонические реакции, а также побочные эффекты, связанные с гиперпролактинемией. И наоборот, лечение атипичными антипсихотическими препаратами способствует достижению дополнительных положительных эффектов, включая более выраженное улучшение со стороны негативных симптомов и потенциальное уменьшение выраженности нейрокогнитивных нарушений, которые характерны для шизофрении (Kasper, 2000). Прием атипичных антипсихотических средств также характеризовался меньшей склонностью к развитию экстрапирамидных симптомов (ЭПС) и поздней дискинезии (ПД), чем прием стандартных антипсихотических препаратов. Однако лечение современными атипичными антипсихотическими средствами связано с возникновением определенных серьезных побочных явлений (ПЯ), таких как повышение массы тела, гиперпролактинемия, а также оказывает отрицательное воздействие на липидный и глюкозный обмен (Kasper и соавт., 1999а). При приеме некоторых атипичных антипсихотических препаратов отмечается увеличение интервала QTc, которое в редких случаях может привести к возникновению аритмии типа "пируэт" и летальному исходу.
Все существующие стандартные и атипичные антипсихотические средства являются антагонистами дофаминовых D2-рецепторов. Антагонистическое действие в отношении D2-рецепторов является решающим в развитии антипсихотического действия при лечении позитивных симптомов шизофрении, однако связывание с D2-рецепторами также может привести и ко многим нежелательным эффектам, связанным с применением антипсихотических препаратов (Kasper и соавт., 1999b). Значительные проблемы безопасности и переносимости, связанные с антагонизмом в отношении D2-рецепторов, заставили изучать действие частичных D2-агонистов в качестве потенциальной стратегии, направленной на поддержание антипсихотического действия на фоне ослабления и даже устранения некоторых ПЯ, вызванных полным антагонизмом в отношении D2-рецепторов (Iyer и соавт., 1998; Lahti и соавт., 1998; Sramek и соавт., 1998). При наличии низкой степени дофаминергических влияний частичный D2-агонист будет выступать в роли функционального агониста, в то время как в случае насыщенного дофаминергического фона он должен действовать как функциональный антагонист в данной рецепторной зоне.
Арипипразол - новый антипсихотический препарат, который отличается от остальных атипичных антипсихотических средств по механизму действия. В то время как типичные и другие атипичные антипсихотики выступают в роли антагонистов в отношении D2-рецепторов, арипипразол является частичным их агонистом (Burris и соавт., 2002). Кроме того, арипипразол обладает свойствами и частичного агониста в отношении серотониновых 5-НТ1А-рецепторов (Jordan и соавт., 2002), а также является антагонистом 5-НТ2А-рецепторов (МcQuade и соавт., 2002). Являясь частичным D2-агонистом, арипипразол выступает в роли функционального антагониста в областях, характеризующихся высоким содержанием дофамина, в частности в мезолимбическом пути, однако это не относится к зонам с нормальным уровнем дофамина, таким как нигростриарные и тубероинфундибулярные пути. Таким образом, предполагается, что арипипразол уменьшает выраженность позитивных проявлений шизофрении при отсутствии развития двигательных расстройств и повышения уровня пролактина. В областях, характеризующихся низким содержанием дофамина, арипипразол проявляет себя в качестве функционального агониста. Частичное агонистическое действие на 5-НТ1А-рецепторы обусловливает анксиолитические свойства (Glennon и Dukat, 1995), при этом, возможно, оно также лежит в основе улучшения со стороны депрессивных проявлений, когнитивных нарушений и негативных симптомов у больных шизофренией (Millan, 2000). Кроме того, предполагается, что антагонистическая активность в отношении 5-НТ2А-рецепторов связана с положительным влиянием на негативные проявления шизофрении (Leysen и соавт., 1993; Rao и MЪller, 1994), а также способствует уменьшению выраженности когнитивных и депрессивных расстройств (Kasper и соавт., 1999b). Таким образом, фармакодинамический профиль арипипразола способствует функциональной стабилизации дофаминергической и серотонинергической систем (Carlsson и соавт., 2000) и предполагает эффективность при лечении широкого спектра симптомов шизофрении, а также предположительно лучшую переносимость и более благоприятный профиль безопасности по сравнению с другими современными антипсихотиками. Ранее проведенные исследования продемонстрировали эффективность арипипразола при лечении (до 6 нед) обострений шизофрении наряду с низким риском развития побочных эффектов на фоне терапии (Kane и соавт., 2002; Potkin и соавт., 2003). В настоящих исследованиях изучались относительная эффективность, безопасность и переносимость арипипразола и галоперидола на фоне длительной поддерживающей терапии больных хронической шизофренией после перенесенного острого эпизода заболевания.
Материал и методы
Больные
Исследования проведены в соответствии с принципами качественной клинической практики, положениями Администрации по контролю продуктов питания и лекарственных препаратов США (FDA), а также с положениями Хельсинкской декларации. Все больные подписали информированное согласие на участие в исследовании; кроме того, письменное информированное согласие было получено со стороны ближайших родственников больных или лиц, осуществляющих за ними уход, если это требовалось местным наблюдательным комитетом учреждения.
Включению в исследования подлежали мужчины, а также небеременные и не кормящие грудью женщины в возрасте от 18 до 65 лет, отвечающие критериям наличия у них шизофрении в соответствии руководством DSM-IV (АРА, 1994), при этом в анамнезе у них должен был отмечаться острый эпизод заболевания. Дополнительными ведущими критериями включения в исследования являлись: а) наличие у них в анамнезе эффективности назначаемых антипсихотических препаратов (кроме клозапина) и отсутствие резистентности к стандартным антипсихотическим препаратам; б) наличие длительной терапии, проводимой в амбулаторных условиях на протяжении как минимум 3-месячного периода в течение последнего года; в) наличие общего балла шкалы позитивных и негативных синдромов (PANSS) 60 и более, а также балла 4 (умеренная степень) и более по любым двум из 4 пунктов субшкалы оценки психотических проявлений в рамках PANSS на момент начала исследования (неделя 0).
Больные, принимающие внутрь антипсихотические средства на момент назначения скрининга, должны были пройти как минимум 5-дневный так называемый отмывочных (washout) период с помощью плацебо до исходного визита в рамках исследования. Больным, получавшим депонированные формы антипсихотических препаратов до включения в исследование, такой период составлял как минимум цикл действия депо-препарата плюс 1 нед с момента введения последней инъекции пролонгированного препарата до исходного визита. При наличии клинических показаний (например, в случаях обострения клинических проявлений, что расценивалось как вред состоянию здоровья пациента) допускался более короткий отмывочный период. Потенциальные участники должны были иметь клинически стабильное состояние, что определялось на основе результатов общеклинического обследования, ЭКГ и традиционных лабораторных тестов (в том числе биохимический анализ сыворотки крови, токсикологическое исследование мочи, а также тест на беременность), проводимых во время скрининга и отмывочного периода до включения больного в двойную слепую фазу исследования.
Критериями исключения являлись: а) наличие у больного суицидальных мыслей или наличие значительного суицидального риска по оценке исследователя; б) первый эпизод шизофрении; в) наличие психического расстройства, не являющегося шизофренией, требующего проведения фармакотерапии; г) наличие любого значимого неврологического расстройства (за исключением лекарственно-обусловленных ЭПС и ПД), требующего проведения периодического или постоянного поддерживающего лечения; д) наличие вероятной необходимости назначения запрещенного лекарственного средства и/или препарата, потенциально оказывающего влияние на результаты анализа метаболизма исследуемого лекарственного средства в ходе двойной слепой фазы исследования и/или е) наличие критериев зависимости от психоактивных веществ по DSM-IV в настоящее время или на протяжении недавнего периода времени (<1 мес). Исключали из исследования также больных, которые принимали участие в ранее проводившемся клиническом испытании с изучением арипипразола или принимали исследуемый препарат в течение 4 нед до скринингового визита в рамках настоящего исследования.
План исследования
Эти два активно контролируемых рандомизированных двойных слепых исследования были предварительно запланированы с целью оценки объединенных данных. Первое исследование проведено в 33 центрах в США, а второе исследование - в 137 центрах по всему миру.
Больные, соответствовующие критериям шизофрении по DSM-IV и имевшие острый эпизод шизофрении, а также изначально отвечавшие всем критериям включения в исследование и ни одному из критериев исключения, вступали в отмывочный период (і5 дней), в ходе которого им назначали плацебо. Испытуемые, успешно прошедшие этап "вымывания", подвергались повторному обследованию во время исходного визита и в случае подтверждения соответствия критериям для дальнейшего участия в исследовании распределялись случайным образом в соотношении 2: 1 в группы, получающие арипипразол (30 мг в сутки) или галоперидол (по 5 мг с 1-го по 3-й день; по 10 мг в 4-й и последующие дни). Исследуемый препарат принимали внутрь после завтрака 1 раз в сутки. По завершении 1-й недели проводимой двойным слепым методом фазы интенсивной терапии допускали однократное уменьшение дозировки, если таковое было необходимо с клинической точки зрения (20 мг для арипипразола и 7 мг для галоперидола). Оценку симптомов заболевания и безопасности препаратов проводили периодически, а именно во время скрининга, на исходном уровне (при первом визите, в конце отмывочного периода), а также на протяжении двойной слепой фазы терапии (со 2-го по 21-й визит в течение 52 нед). После рандомизации в группы арипипразола или галоперидола больных наблюдали максимально на протяжении 52 нед (или до момента преждевременной отмены препарата) в ходе исследования.
Оценка эффективности лечения
Основным параметром оценки эффективности являлось время до выявления отсутствия способности поддерживать состояние ремиссии у больных, реагирующих на терапию. В соответствии с критериями ответной реакции на лечение, определяемыми протоколом, требовалось снижение общего балла по шкале PANSS на 20% и более по сравнению с исходным уровнем, в любой временной точке при условии, что у больных на тот момент отсутствовали: 1) 6 или 7 баллов по шкале общего клинического впечатления об улучшении в целом (CGI-I) или 2) ПЯ или обострение симптомов шизофрении; а также 3) 5, 6 или 7 баллов как минимум по одной из четырех субшкал PANSS для оценки психотических проявлений. Однако согласно данному определению критериев эффекта не требовалось соответствия им в любой временной точке (т.е. наличие клинически стабильного эффекта), таким образом, допускали, что пациент мог соответствовать критериям ответа на лечение в один день, а не на следующий день, при этом его тем не менее расценивали как лицо, реагирующее на терапию. Кроме того, данное определение эффекта не соответствует критериям ответной реакции на лечение, применяемым в рамках других долгосрочных клинических испытаний антипсихотических средств у больных шизофренией или шизоаффективным расстройством, в которых эффект определялся как улучшение со стороны симптомов, сохраняющееся в динамике на протяжении времени (Glick и Berg, 2002; Tran и соавт., 1997).
Для более детальной характеристики клинически значимого ответа на терапию, что требует большей степени улучшение клинического состояния и поддержания эффекта на протяжении времени, были разработаны следующие дополнительные критерии. Согласно дополнительным критериям эффекта необходимо уменьшение общего балла PANSS на 30% и более по сравнению с исходным уровнем при условии, что у больных в то же время не наблюдаются: 1) 6 или 7 баллов по шкале CGI-I или 2) ПЯ или усугубление симптомов шизофрении, а также 3) 5, 6 или 7 баллов как минимум по одной из четырех субшкал PANSS для оценки психотических проявлений. Больные должны были проходить как минимум одну оценку в течение катамнестического наблюдения, в рамках которого требовалось соответствие всем приведенным выше критериям, при этом в течение 28 дней, на протяжении которых критерии не соблюдались, оценку не проводили. Анализ по основному целевому параметру оценки эффективности, представляющему собой время до выявления отсутствия способности поддерживать состояние ремиссии, проводили как по первоначальным, так и по дополнительным критериям эффекта.
Другие критерии оценки эффективности включали средний показатель изменения баллов от исходного уровня до конечной точки по шкале PANSS (общий балл, а также баллы позитивной и негативной субшкал), шкалы оценки депрессии Монтгомери-Асберга (MADRS), а также шкалы общего клинического впечатления о тяжести заболевания (CGI-S) и CGI-I на фоне приема арипипразола по сравнению с галоперидолом. Оценку по каждой шкале проводили на исходном уровне (0-я неделя) и в дальнейшем во время каждого очередного запланированного визита в ходе двойной слепой фазы исследования (от 1-й до 8-й недели, на 10, 12, 14-й неделях, затем каждые 4 нед до 52-й недели). По мере возможности оценку конкретного пациента с помощью шкал осуществлял один и тот же исследователь на протяжении всего клинического испытания.
Заключение об отсутствии эффекта у пациента в ходе двойной слепой фазы исследования делали при наличии любого из приведенных ниже признаков: 1) 6 или 7 баллов по шкале CGI-I; 2) 5, 6 или 7 баллов по одной и более из четырех субшкал PANSS для оценки психотических проявлений согласно результатам оценки во время двух визитов подряд; 3) ПЯ или усугубление течения шизофрении. Время до выявления неспособности поддерживать состояние ремиссии у больных, реагирующих на лечение, расценивали как основной параметр оценки результатов лечения на основании как первоначальных, так и дополнительных критериев. К другим параметрам эффективности относили процент больных, продолжающих терапию и пребывающих в состоянии ремиссии (на основе пересмотренных критериев ответной реакции на лечение), а также время до отмены препарата по любой причине и время до отмены терапии вследствие отсутствия эффекта или возникновения ПЯ (на основе данных всех рандомизированных больных).
Оценка безопасности и переносимости препаратов
Проводили периодическую оценку безопасности и эффективности препаратов во время каждого визита в рамках исследования, включая методы субъективной оценки, стандартные методы клинического обследования и стандартизированные процедуры оценки жизненно важных показателей и двигательной сферы.
Во время каждого визита в дополнение к методам субъективной оценки, непосредственному клиническому наблюдению и специальных опросников, оценку ЭПС также проводили с помощью шкалы Симпсона-Ангуса (SAS), шкалы оценки патологических непроизвольных движений (AIMS), а также шкалы оценки акатизии Барнса (BAS).
Жизненно важные показатели и массу тела определяли на исходном уровне, а также на 1, 4, 8-й неделях (жизненно важные показатели - с 1-й по 8-ю неделю), а также на 12, 26, 38 и 52-й неделях (или по достижении конечной точки исследования) на фоне двойной слепой терапии. Регистрацию ЭКГ и стандартные лабораторные анализы (общий анализ крови, биохимический анализ сыворотки крови и анализ мочи) также выполняли во время скрининга, а затем на протяжении двойной слепой фазы терапии на 2, 8, 18-й неделях (не относится к ЭКГ), а также на 26, 38 и 52-й неделях (или по достижении конечной точки исследования). Общеклиническое исследование проводили во время скрининга и далее повторно на 8, 26 и 52-й неделях (или по достижении конечной точки исследования). Уровень пролактина в плазме крови определяли только в ходе первого исследования на исходном уровне, а также на 2, 8, 18, 26, 38 и 52-й неделях.
Сопутствующие лекарственные препараты
На протяжении всего исследования запрещали применение психотропных препаратов, за исключением бензодиазепинов, назначаемых при тревоге или бессоннице, или внутримышечного введения бензодиазепинов при возбуждении, если исследователь считал, что это необходимо. Максимальная суточная доза бензодиазепинов на протяжении участия в исследовании не должна была превышать уровень, эквивалентный 4 мг лоразепама в сутки. Применение антихолинергических препаратов с целью купирования ЭПС в ходе отмывочного периода с назначением плацебо не разрешали, однако допускали во время двойной слепой фазы терапии (<6 мг бензтропина в сутки) при наличии клинических показаний с точки зрения исследователя. Назначение других сопутствующих непсихотропных препаратов с целью лечения соматических заболеваний, возникавших или изменявшихся на фоне участия в клиническом испытании, оставлялось на усмотрение исследователя. Все сопутствующие лекарственные средства должны были быть документированы.
Статистические процедуры
В качестве целевого объема выборки было определено, что число участников, рандомизированных в соотношении 2:1 (арипипразол:галоперидол), должно составить 1000 человек (позже оно было увеличено до 1300).
Изменения показателей, начиная с исходного уровня, по шкалам PANSS (общий балл, а также баллы, полученные по позитивной и негативной субшкалам), CGI-S, а также MADRS сравнивали с помощью ковариационного анализа (ANCOVA), где исходное значение выступало в роли сопутствующей случайной величины, а протокол - в качестве классификационного фактора. Анализировали средний балл по шкале CGI-I с помощью теста Кокрана-Мантела-Хенсзела (КМХ) со стратификацией в зависимости от протокола. Показатели времени до достижения эффекта, времени до отмены препарата, а также времени до утраты эффекта были представлены графически с помощью кривых Каплана-Мейера, проанализированы с помощью регрессионной модели пропорционального риска Кокса, в рамках которой исходный показатель общего балла по шкале PANSS выступал в роли сопутствующей случайной величины, а протокол исследования - в качестве стратификационного фактора. Тест КМХ применяли с целью анализа и сравнения доли больных, которые получали лечение и сохраняли эффект (на 8, 26 и 52-й неделях) во время двойной слепой фазы терапии. Тест ANCOVA использовали при оценке изменений показателей безопасности лечения от исходного уровня в динамике на протяжении проводимой двойным слепым методом терапии, а именно результатов шкал оценки ЭПС (SAS, AIMS и BAS), при определении жизненно важных показателей (масса тела, артериальное давление, ритм сердца), параметров ЭКГ (интервал QTс), а также уровня пролактина в сыворотке крови.
Результаты
Больные
В ходе двух исследований всего 1294 больных шизофренией прошли отмывочный период с назначением плацебо и были рандомизированы для получения проводимой двойным слепым методом терапии (861 больной получал арипипразол и 433 - галоперидол). Достоверных различий между терапевтическими группами по исходным демографическим характеристикам не наблюдали (табл. 1). Эти группы также оказались сопоставимыми по различным психиатрическим и клиническим характеристикам на исходном визите в рамках исследования (0-я неделя).
Данные 11 больных не учитывали при анализе выборки, предназначенной для оценки эффективности (8 принимавших арипипразол и 3 получавших галоперидол), так как не прошли пострандомизационное исследование для оценки эффективности препаратов. Исключены из анализа выборки, предназначенной для оценки безопасности препаратов, 4 больных (по 2 из каждой группы), так как они не получали исследуемого лекарственного средства.
Средние суточные дозы арипипразола и галоперидола, получаемые в ходе фазы интенсивной терапии, составили 29,01 и 8,90 мг соответственно.
В целом 38% (n=495) больных полностью прошли 52-недельное двойное слепое исследование. Показатель доли испытуемых, полностью прошедших исследование, оказался достоверно выше у больных, входивших в группу арипипразола (43%, n=367), чем у больных в группе галоперидола (30%, n=128; p<0,001). Различия по этому показателю преимущественно были обусловлены значительно более низкой частотой отмены препарата в связи с ПЯ (не связанными с ухудшением течения шизофрении) в группе арипипразола, чем в группе галоперидола (8 и 19%, p<0,001). Другие причины отмены препаратов представлены в табл. 2. На фоне применения арипипразола наблюдали достоверно более высокие показатели времени до отмены препарата по любым причинам, чем на фоне галоперидола (p=0,0001;. Риск отмены лечения в связи с отсутствием эффекта или ПЯ оказался на 31% ниже при приеме арипипразола, чем при приеме галоперидола; относительный показатель отношения рисков - ОР=0,692; 95% доверительный интервал - ДИ=0,573-0,837; p=0,0001).
Данные об эффективности лечения
На основе критериев оценки ответа на лечение, предполагающих улучшение общего балла по шкале PANSS на 20% и более выявлено, что частота достижения ответной реакции в группе арипипразола составила 72% по сравнению с 69% в группе галоперидола (p=0,362; табл. 3). На основе критерия в виде улучшения общего балла по шкале PANSS на 0% и более, сохранявшегося на протяжении как минимум 28 дней и во время одного дополнительного визита, показано, что при лечении арипипразолом отмечена более высокая частота достижения эффекта, чем при лечении галоперидолом - 52% (447/853) по сравнению с 44% (189/430; p<0,003). Период времени до утраты способности поддержания эффекта также оценивался с учетом обоих критериев ответа на лечение (см. табл. 3); наблюдали уменьшение времени до наступления неспособности поддерживать эффект при приеме арипиразола на 30% по сравнению с галоперидолом, когда ответная реакция характеризовалась улучшением критериев оценки на 30% и более при ОР=0,70; 95% ДИ=0,45-1,07; p=0,09. Как показано значительно большая доля больных, рандомизированных в группу лечения арипипразолом, продолжали получать исследуемый препарат и реагировать на лечение на 8, 26 и 52-й неделях по сравнению с испытуемыми, получавшими галоперидол; pЈ0,012). Достоверные различия, свидетельствующие о преимуществе арипипразола перед галоперидолом, также были получены по показателю времени до наступления утраты эффекта, определяемого как срок до утраты способности сохранять 30% эффект у больных, реагирующих на лечение, или до выбытия из исследования испытуемых, не соответствующих критериям эффекта (ОР=0,737; 95% ДИ=0,635-0,855; p=0,0001).
Прием арипипразола и галоперидола характеризовался одинаковой степенью ослабления симптомов на основе на результатов обследования от исходного уровня в динамике по показателям общего балла шкалы PANSS, балла позитивной субшкалы PANSS, а также баллов по шкалам CGI-S и CGI-I. Однако арипипразол превосходил галоперидол по способности ослаблять негативные проявления шизофрении, о чем свидетельствовали изменения показателей негативной субшкалы PANSS от исходного уровня (анализ с помощью метода переноса последнего измерения вперед - LOCF; p<0,05. Лечение арипипразолом также оказалось более эффективным, чем терапия галоперидолом в уменьшении выраженности депрессивных симптомов, что подтверждается значительно большей степенью улучшения общего балла по шкале MADRS по сравнению с исходным уровнем (анализ LOCF); p<0,05.
Безопасность и переносимость препаратов
ПЯ
В данном исследовании арипипразол переносился хорошо. Большинство ПЯ характеризовалось легкой или умеренной степенью тяжести. Наиболее часто наблюдаемые ПЯ представлены в табл. 4. Частота ПЯ, которые отмечались у 5% больных и более на протяжении первых 8 нед, в дальнейшем значительно снизилась, при этом к 26-й неделе она лишь в редких случаях превышала 2%. Кроме того, не было выявлено признаков появление новых или поздних ПЯ у пациентов, длительное время получавших арипипразол.
Период времени до отмены препарата в связи с ПЯ оказался значительно меньшим при приеме галоперидола, чем при лечении арипипразолом (p=0,0004; В целом 27% пациентов (351 из 1290 больных) выбыли по причине развития у них ПЯ в ходе двойной слепой фазы исследования: 32% (138) в группе галоперидола и 25% (213) в группе арипипразола. Наиболее часто сообщавшимся ПЯ, служившим причиной отмены терапии, являлся психоз (арипипразол - 14%, галоперидол - 12%), при этом большинство таких случаев представляло собой рецидив основного заболевания (шизофрения) и не расценивалось как обусловленное применением исследуемого препарата.
В ходе исследования имели место 5 летальных исходов: 4 (0,5%) из 861 больного в группе арипипразола и 1 (0,2%) из 433 испытуемых из группы галоперидола. Ни один из летальных исходов не был расценен как связанный с приемом исследуемого препарата. Четыре случая смерти во время клинического испытания являлись суицидами. Кроме того, 1 представитель группы арипипразола скончался от остановки сердца, которая была расценена как следствие ишемической болезни сердца, а не как результат лечения исследуемым препаратом. На протяжении исследования 6 больных предпринимали суицидальную попытку. Из 6 испытуемых 4 удалось покончить с собой (1 - из группы галоперидола и 3 - из группы арипипразола). Подробная информация о попытках самоубийства в анамнезе отсутствует. У 3 из 4 больных на момент последнего визита суицидальных намерений не отмечено. У 1 из 4 испытуемых во время исследования был незавершенный суицид, однако через 5 дней он предпринял новую попытку, которая привела к летальному исходу. Потенциально клинически значиых отклонений жизненно важных показателей, параметров ЭКГ и результатов лабораторных исследований у этих пациентов зафиксировано не было. Информацию о побочных эффектах на момент совершения самоубийства исследователи не собирали.
Различий между двумя группами лечения по частоте серьезных побочных явлений (СПЯ) не отмечено: галоперидол - 75/431 (17%); арипипразол - 156/859 (18%). Почти все СПЯ были расценены как связанные с основным заболеванием (шизофрения) в большей степени, чем как обусловленные приемом исследуемого препарата, т.е. определены исследователями как рецидив основного заболевания.
ЭПС
В целом у 37% (481) больных в ходе проводимой двойным слепым методом фазы лечения наблюдали ПЯ в виде ЭПС. ПЯ, проявляющиеся как ЭПС, на протяжении исследования отмечались у достоверно большего числа (p<0,001) испытуемых, получавших галоперидол (58%), чем на фоне лечения арипипразолом (27%). Частота возникновения ранних (с 8-й недели терапии) ПЯ в виде ЭПС также оказалась достоверно выше при приеме галоперидола (55%), чем при лечении арипипразолом (23%; p<0,001). Как показано в табл. 5, на фоне арипипразола наблюдали достоверно меньше непроизвольных патологических движений, чем при назначении галоперидола на протяжении проводимой двойным слепым методом фазы терапии (на 8, 26 и 52-й неделях), о чем свидетельствовали изменения показателей по шкале оценки ЭПС по сравнению с исходным уровнем (шкалы SAS, BAS и AIMS).
Более чем половина (57%) больных в группе галоперидола получали антихолинергические препараты с целью купирования ЭПС по сравнению с 23% испытуемых, принимавших арипипразол. Наиболее часто применяемым антихолинергическим средством, назначаемым на протяжении двойной слепой фазы терапии, оказался бипериден (галоперидол - 31%; арипипразол - 12%). Антихолинергический препарат бензтропин назначался 10% пациентов, распределенных в группу галоперидола, по сравнению с 4% пациентов, получавших лечение арипипразолом в ходе исследования.
Масса тела
Достоверных различий по среднему показателю изменения массы тела от исходного уровня в динамике до достижения конечной точки исследования (LOCF) между группами арипипразола [1,05 кг (±0,20 стандартная ошибка - СО)] и галоперидола [0,39 кг (±0,28 СО)] не выявлено. После стратификации по среднему показателю индекса массы тела (ИМТ) во время исходного визита в рамках исследования выявлено, что на фоне арипипразола по сравнению с галоперидолом достоверно большую степень увеличения массы тела наблюдали только у больных с минимальным исходным показателем ИМТ (<23 кг/м2). У испытуемых с относительно высоким исходным ИМТ (27 кг/м2) отмечено уменьшение массы тела на фоне терапии как арипипразолом (-1,23 кг), так и галоперидолом (-0,78 кг); (Массу тела пациентов с ИМТі25 кг/м2 расценивали как избыточную; NHLBI, 1998.)
Пролактин
Образцы крови для определения содержания пролактина в сыворотке крови забирали только в ходе первого (проводимого в США) из двух объединенных исследований. По данным исследования США, на фоне применения арипипразола наблюдали значимое уменьшение содержания пролактина по сравнению с исходным уровнем в отличие от галоперидола [арипипразол -8,1 (n=96) по сравнению с +34,2 на фоне галоперидола (n=46), p<0,001]. Однако у большинства больных содержание пролактина оставалось в пределах нормы. Кроме того, у значительно меньшего числа больных, получавших арипипразол (3,4%), по сравнению с галоперидолом (61%) наблюдали увеличение уровня пролактина выше верхней границы нормы вне зависимости от исходных показателей содержания пролактина.
ЭКГ
На протяжении исследования достоверных различий между группами лечения арипипразолом и галоперидолом по результатам ЭКГ не наблюдали. Значительного увеличения интервала QTcN по сравнению с исходным уровнем на фоне лечения как арипипразолом, так и галоперидолом не отмечено (при проведении расчета с помощью формулы нейрофармакологического подразделения FDA: QTcN=QT/RR0,37). Действительно, на фоне как арипипразола, так и галоперидола имело место снижение среднего показателя интервала QTc в динамике от исходного уровня до конечной точки исследования (соответственно -7,8 мс и -4,3 мс). В группе арипипразола только у 2 (0,2%) из 810 пациентов на протяжении исследования наблюдали значение QTcі500 мс, при этом у обоих этих испытуемых значение QTc превышало 500 мс только при однократном измерении на определенном временном срезе и ни у одного из этих испытуемых не наблюдали клинических последствий.
Лабораторные анализы и жизненно важные показатели
Очевидных различий между двумя группами по частоте потенциально клинически значимых отклонений лабораторных параметров или жизненно важных показателей не наблюдали. У 5 (0,6%) пациентов, получавших арипипразол, терапия была отменена в связи с отклонениями лабораторных параметров. У 3 больных лечение отменили по причине патологических изменений жизненно важных показателей: 2 (0,2%) больным из группы арипипразола и 1 (0,2%) больному из группы галоперидола.
Эти результаты свидетельствуют о том, что на фоне арипипразола отмечается стабильный длительный эффект, что сопровождается благоприятным профилем безопасности и переносимости в ходе поддерживающей терапии больных с обострением хронической шизофрении.
Длительное лечение арипипразолом в дозе 30 мг имело преимущество перед галоперидолом по нескольким терапевтическим аспектам. Во-первых, больные, получавшие арипипразол, продолжали участвовать в исследовании значительно дольше, чем больные, принимавшие галоперидол. Частота случаев отмены препаратов в связи с отсутствием ответной реакции на лечение или возникновением ПЯ в группе арипипразола оказалась достоверно ниже, чем в группе галоперидола. Кроме того, показатели частоты достижения ответа на терапию, свидетельствующие об улучшении общего балла по шкале PANSS на 30%, были достоверно выше при лечении арипипразолом, чем при приеме галоперидола; при этом доля респондеров, продолжавших лечение на 8, 26 и 52-й неделях, оказалась достоверно выше в группе арипипразола, чем в группе галоперидола. Характерные для арипипразола бЧльшая частота достижения эффекта и более значительная доля респондеров, продолжающих терапию, могут способствовать потенциальному снижению использования медицинских ресурсов (Launos и соавт., 1998).
При лечении арипипразолом наблюдали такую же долгосрочную эффективность, как при назначении галоперидола, при улучшении общего и позитивного баллов по шкале PANSS, а также баллов по шкалам CGI-S и CGI-I. Также было продемонстрировано преимущество арипипразола перед галоперидолом в ходе лечения негативных и депрессивных проявлений шизофрении, о чем свидетельствует улучшение негативного балла по шкале PANSS и общего балла MADRS. Уменьшение выраженности как негативных, так и депрессивных симптомов может оказывать значительное влияние на жизнь больных. Негативные проявления коррелировали с проблемами в социальной и профессиональной сферах, а также со стабильным когнитивным дефектом. Такие нарушения могут препятствовать выписке больных из больницы и отстранять их от участия в общественной жизни. Депрессивные проявления способствуют ухудшению качества жизни, при этом они сопряжены с повышенным риском обострений психотических расстройств и суицида (Buchanan и соавт., 1996; Keck и соавт., 2000). Эффективность арипипразола при лечении указанных симптомов может быть обусловлена его стабилизирующим воздействием как на дофаминергическую, так и на серотонинергическую системы. Дифференцированное влияние арипипразола на негативные и депрессивные проявления может быть связано с наличием сочетания функциональных свойств этого препарата - частичного агонизма в отношении D2-дофаминовых и 5-НТ1А-серотониновых рецепторов, а также антагонистического воздействия на 5-НТ2А-рецепторы.
Было выявлено преимущество арипипразола перед галоперидолом по безопасности и переносимости, о чем свидетельствуют несколько важных факторов. Частота случаев отмены лечения в связи с ПЯ (кроме обострения шизофрении) оказалась достоверно выше (p<0,001) в группе галоперидола (19%), чем на фоне арипипразола (8%). Следовательно, арипипразол больше подходит для длительной терапии. Для сравнения следует отметить, что недавно опубликованные результаты длительного исследования, в котором сравнивались рисперидон и галоперидол при лечении больных шизофренией в состоянии стабилизации, свидетельствуют об аналогичных показателях частоты отмены лечения в связи с ПЯ при лечении рисперидоном - 12,4%, и галоперидолом - 15,4% (Scernansky и соавт., 2002).
Результаты как субъективной оценки, так и исследований с помощью стандартизированных методов оценки ЭПС и патологических непроизвольных движений свидетельствуют о преимуществе арипипразола перед галоперидолом. Частота ПЯ в виде ЭПС, зафиксированных на фоне лечения галоперидолом, оказалась более чем в 2 раза выше таковой при терапии арипипразолом. Арипипразол превосходил галоперидол по результатам стандартизированных шкал для оценки двигательной сферы, с помощью которых оценивали побочные явления в виде паркинсонизма (SAS), акатизии (BAS), а также патологические непроизвольные движения (AIMS). Число пациентов, получавших сопутствующие препараты с целью купирования ЭПС, на фоне галоперидола оказалось почти в 2 раза больше, чем на фоне арипипразола. ЭПС и патологические непроизвольные движения оставались на прежнем уровне или уменьшались незначительно при лечении арипипразолом, однако при приеме галоперидола отмечено их усугубление. Уменьшение выраженности ЭПС и соответствующих патологических движений при приеме арипипразола становилось очевидным уже к 1-й неделе, при этом данный эффект сохранялся на протяжении всей терапии арипипразолом. Двигательные расстройства, вызванные антипсихотическими препаратами, относятся к наиболее частым ПЯ, наблюдаемым в ходе лечения антипсихотическими средствами, при этом они часто способствуют плохому соблюдению больными режима терапии (Casey, 2001). Это наблюдение имеет важное значение при проведении длительной терапии и в отношении исходов у больных шизофренией.
Таблица 1. Демографические характеристики больных (рандомизированная популяция)
| Показатель | Арипипразола (n=861) | Галоперидол (n=433) | Всегоб (n=1294) |
| Средний возраст, лет | 37,3±0,4 | 36,8±0,5 | 37,1±0,3 |
| Мужчины | 511 (59%) | 247 (57%) | 758 (59%) |
| Женщины | 350 (41%) | 186 (43%) | 536 (41%) |
| Средняя масса тела, кг | 74,5±0,6 | 73,1±0,8 | 74,0±0,5 |
| Тип шизофрении | |||
| дезорганизационный | 54 (6%) | 30 (7%) | 350 (41%) |
| кататонический | 10 (1%) | 4 (1%) | 350 (41%) |
| параноидный | 703 (82%) | 353 (82%) | 350 (41%) |
| резидуальный | 25 (3%) | 12 (3%) | 350 (41%) |
| недифференцированный | 68 (8%) | 34 (8%) | 350 (41%) |
| несоответствующийв | 1 (<1%) | 0 | 1 (<1%) |
| Средний возраст на момент первого эпизода, лет | 24,9±8,0 | 25,5±8,5 | 25,1±8,1 |
| Среднее количество госпитализаций | 5,5±5,9 | 6,1±8,1 | 5,7±6,7 |
| Среднее количество недель, прошедшее после наступления настоящего обострения | 3,3±3,4 | 3,3±2,9 | 3,3±3,2 |
| Средняя продолжительность лечения (недель) настоящего обострения | 1,5±1,5 | 1,5±1,3 | 1,5±1,4 |
| Примечание. аn=858 для массы тела; бn=1291 для массы тела; вотносится к тем случаям, в которых поставленный исследователем диагноз не соответствует любому из диагнозов, указанных в карте истории болезни. | |||
Таблица 2. Показатель доли испытуемых, полностью прошедших исследование, и причины отмены препаратов (рандомизированная выборка)
| Статус |
Число больных, % | p | |||||
|
арипипразол (n=861) |
галоперидол (n=433) |
всего (n=1294) | |||||
| абс. | % | абс. | % | абс. | % | ||
| Больные, полностью прошедшие проводимое двойным слепым методом лечение | 367 | 43 | 128 | 30 | 495 | 38 | 0,0001 |
| Причина отмены препарата | |||||||
| недостаточная клиническая реакция на лечение | 63 | 7 | 38 | 9 | 101 | 8 | Нд |
| побочное явление, выразившееся в ухудшении симптомов шизофренииа | 143 | 17 | 58 | 13 | 201 | 16 | Нд |
| побочное явление, не связанное с ухудшением симптомов шизофрении | 70 | 8 | 80 | 19 | 150 | 12 | <0,001 |
| несоблюдение больным режима и схемы лечения | 25 | 3 | 17 | 4 | 42 | 3 | Нд |
| прочиеб | 193 | 22 | 112 | 26 | 305 | 24 | Нд |
| Примечание. а Определяемое приведенными в видоизмененном COSTART словаре терминами "психоз" и "шизофреническая реакция" большинство из этих явлений представляет собой обострение основного заболевания, и оно не было обусловлено приемом лекарственного средства.
б Выбытие из катамнестического наблюдения, согласие на исключение больного из исследования, нарушение протокола исследования, соответствие больным критериям исключения из исследования или завершение спонсором участия в исследовании. Нд - недостоверно. | |||||||
Таблица 3. Показатели ответной реакции на лечение (эффективная выборка) и период времени до наступления утраты способности ее поддерживать (у реагировавших на лечение больных)
|
Критерии ответной реакции на лечениеа |
Арипипразол (n=853) |
Галоперидол (n=430) |
p | |
| Показатель ответной реакции | ||||
| Улучшение баллов по шкале PANSS (в единственной временной точке) на 20%а и более | 72% | 69% | 0,362 | |
| Улучшение баллов по шкале PANSS (сохранявшееся в течение 28 дней и более и одного дополнительного визита) на 30%б и более | 52% | 44% | 0,003 | |
|
Показатели сохранения у больных ответной реакции на лечение на 52-й неделе по методу Каплана-Мейера | ||||
|
Критерии ответной реакции |
Арипипразол |
Галоперидол |
Соотношение рискаг |
pг |
| Период времени до наступления неспособности сохранять ответную реакцию на лечениев | ||||
| Улучшение баллов по шкале PANSS (в единственной временной точке) на 20%а и более | 77% | 73% | 0,88 | 0,427 |
| Улучшение баллов по шкале PANSS (сохранявшееся в течение 28 дней и более и одного дополнительного визита) на 30%б и более | 85% | 79% | 0,70 | 0,098 |
| Примечание. а Для соответствия критериям ответной реакции на лечение, определяемым протоколом, требовалось снижение общего балла по шкале PANSS на 20% и более по сравнению с исходным уровнем, в любой временной точке при условии, что у больных на тот момент отсутствовали: 1) балл 6 или 7 по шкале CGI-I, 2) ПЯ, выраженное в обострении симптомов шизофрении, а также 3) 5, 6 или 7 баллов как минимум по одной из четырех субшкал PANSS для оценки психотических проявлений.
б Для соответствия пересмотренным критериям ответной реакции на лечение требовалось снижение общего балла по шкале PANSS на 30% и более по сравнению с исходным уровнем при условии, что у больных на тот момент отсутствовали: 1) балл 6 или 7 по шкале CGI-I, 2) ПЯ в виде обострения симптомов шизофрении, а также 3) 5, 6 или 7 баллов как минимум по одной из четырех субшкал PANSS для оценки психотических проявлений. Больные должны иметь по крайней мере одну оценку во время катамнестического наблюдения, в рамках которой отмечено соответствие всем перечисленным критериям, и не иметь ни одну проведенную в течение 28 дней оценку, в рамках которой наблюдали несоответствие данным критериям. в Несмотря на критерии ответной реакции, больные считались не реагирующими на лечение в том случае, если у них был выявлен любой из следующих параметров: 1) 6 или 7 баллов по шкале CGI-I, 2) 5, 6 или 7 баллов как минимум по одной из четырех субшкал PANSS для оценки психотических проявлений во время двух последовательных оценок, а также 3) ПЯ в виде обострения симптомов шизофрении. г Регрессионная модель пропорционального риска Кокса. | ||||
Таблица 4. Возникновение побочных явлений с частотой 5% и более у больных в обеих группах лечения (выборка безопасности)
| ПЯ | Арипипразол (n=853) |
Галоперидол (n=430) | ||
| абс. | % | абс. | % | |
| Любое | 671 | 78 | 377 | 87 |
| Организм в целом | ||||
| головная боль | 65 | 8 | 38 | 9 |
| Метаболизм/питание | ||||
| увеличение массы тела | 44 | 5 | 14 | 3 |
| Нервная система | ||||
| бессонница | 185 | 22 | 88 | 20 |
| психоз | 156 | 18 | 70 | 16 |
| акатизия | 111 | 13 | 108 | 25 |
| тревога | 108 | 13 | 50 | 12 |
| экстрапирамидный синдром | 84 | 10 | 130 | 30 |
| возбуждение | 53 | 6 | 30 | 7 |
| сонливость | 43 | 5 | 32 | 7 |
| тремор | 34 | 4 | 41 | 10 |
Таблица 5. Баллы оценки ЭПС. Средний показатель изменения по сравнению с исходным уровнем (анализ LOCF)
| Тест | Арипипразола (n=861) | Галоперидол (n=433) | p |
| Балл по шкале Симпсона-Ангусаа | |||
| Средний исходный показатель | 12,0 | 12,0 | |
| Средний показатель изменения на 8-й неделе | -0,3 | 1,8 | <0,001 |
| Средний показатель изменения на 26-й неделе | -0,3 | 1,7 | <0,001 |
| Средний показатель изменения на 52-й неделе | -0,2 | 1,9 | <0,001 |
| Балл по шкале оценки непроизвольных патологических движений | |||
| Средний исходный показатель | 1,1 | 1,1 | |
| Средний показатель изменения на 8-й неделе | -0,3 | 0,2 | <0,001 |
| Средний показатель изменения на 26-й неделе | -0,3 | 0,2 | <0,001 |
| Средний показатель изменения на 52-й неделе | -0,3 | 0,2 | <0,001 |
| Балл по шкале оценки акатизии Барнса | |||
| Средний исходный показатель | 0,3 | 0,3 | |
| Средний показатель изменения на 8-й неделе | 0,0 | 0,4 | <0,001 |
| Средний показатель изменения на 26-й неделе | 0,0 | 0,4 | <0,001 |
| Средний показатель изменения на 52-й неделе | 0,0 | 0,4 | <0,001 |
| Примечание. аn=847 (арипипразол); n=424 (галоперидол). | |||
Сонливость, представляющая собой еще один побочный эффект многих антипсихотических средств, может оказывать отрицательное воздействие на психическое состояние и социальную сферу, а также на соблюдение больным режима лечения (Fleischhacker и соавт., 1994). В настоящем исследовании частота сонливости оказалась незначительной на фоне приема обоих препаратов: арипипразол - 5%, галоперидол - 7% (см. табл. 4).
Повышение массы тела является распространенным побочным эффектом антипсихотических средств, особенно атипичных представителей данной группы препаратов (Allison и Casey, 2001). Увеличение массы тела может иметь серьезные последствия для общего состояния здоровья (включая повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний и развитие сахарного диабета), способствовать значительной социальной дезадаптации, а также ассоциируется с плохим соблюдением режима терапии (Sussman, 2001). На протяжении исследования средние показатели изменения массы тела в динамике оказались незначительными. Кроме того, ее увеличение, наблюдаемое у больных, преимущественно было связано с исходно низкими показателями ИМТ. И наоборот, у больных с высокими исходными значениями ИМТ (т.е. >27 кг/м2) терапия обоими препаратами приводила к ее уменьшению. Результаты анализа динамики массы тела на основе исходных показателей ИМТ свидетельствуют о том, что влияние арипипразола на массу тела в более значительной степени коррелирует с исходным значением ИМТ, чем с улучшением клинического состояния. В этом отношении можно считать, что на фоне арипипразола увеличение массы тела наблюдается у больных с недостаточной массой тела, у больных с нормальной массой тела отмечаются минимальные ее изменения, а у больных с избыточной массой тела - ее снижение.
Удлинение интервала QTc представляет собой отклонение на ЭКГ, которое потенциально способно привести к летальному исходу; его наблюдали в редких случаях у пациентов, получавших терапию антипсихотическими препаратами (Gury и соавт., 2000). В настоящем исследовании выявлено уменьшение интервала QTc как на фоне арипипразола, так и при лечении галоперидолом. Эти данные свидетельствуют о том, что вероятность клинически значимого увеличения интервала QTc при лечении арипипразолом и галоперидолом незначительна. Результаты, полученные в настоящем исследовании, соответствуют данным предыдущих клинических испытаний, в которых было продемонстрировано крайне незначительное влияние галоперидола и арипипразола на интервал QTc (Kane и соавт., 2002; Potkin и соавт., 2003).
Данные настоящего исследования представляют собой первое сообщение, свидетельствующее о долгосрочной эффективности, безопасности и переносимости частичного агониста дофамина. Наличие нового механизма действия у арипипразола (стабилизирующее воздействие на дофаминергическую и серотонинергическую системы) может обусловливать эффективность этого препарата и незначительную способность вызывать побочные эффекты. В ходе настоящего клинического испытания были получены данные, дополняющие результаты предыдущих 4-6-недельных исследований (Carson и соавт., 2002; Marder и соавт., 2003), при этом было продемонстрировано, что арипипразол обладает стабильной эффективностью в ходе общей терапии шизофрении, что сочетается с превосходным профилем его переносимости. Наличие таких клинических характеристик может способствовать улучшению соблюдения больными режима терапии, а также уменьшению частоты рецидивов, а значит, применение арипипразола - значимая новая возможность в лечении обострений шизофрении и длительной терапии этого заболевания.
Список исп. литературыСкрыть список1. Allison DB, Casey DE. Antipsychotic-induced weight gain : a review of the literature. Journal of Clinical Psychiatry 2001; 62: 22-31.
2. APA. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4th edn). Washington, DC: American Psychiatric Association. 1994.
3. Buchanan RW, Brandes M, Breier A. In : Breier A (Ed.), The New Pharmacotherapy of Schizophrenia 1996; pp. 179-97. Washington, DC: American Psychiatric Press, Inc.
4. Burris KD, Molski TF, Xu C, Ryan E, Tottori K, Kikuchi T, Yocca FD, Molinoff PB. Aripiprazole, a novel antipsychotic, is a high-affinity partial agonist at human D2 dopamine receptors. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2002; 302: 381-9.
5. Carlsson A, Waters N, Waters S, Carlsson ML. Network interactions in schizophrenia - therapeutic implications. Brain Research Reviews 2000; 31: 342-9.
6. Carson WH, Stock E, Saha AR, Ali M, McQuade RD, Kujawa MJ, Ingenito G. Meta-analysis of efficacy with aripiprazole [Abstract]. Schizophrenia Research 2002; 53 (Suppl. 3): 1-274, Abstract B96.
7. Casey DE. Barriers to progress - the impact of tolerability problems. International Clinical Pyschopharmacology 2001; 16 (Suppl. 1): S15-S19.
8. Crow TJ, McMillan JF, Johnson AL, Johnstone EC. The Northwick Park study of first episodes of schizophrenia. II. A randomized controlled trial of prophylactic neuroleptic treatment. British Journal of Psychiatry 1986; 148: 120-7.
9. Csernansky JG, Mahmoud R, Brenner R, for the Risperidone USA 79 Study Group. A comparison of risperidone and haloperidol for the prevention of relapse in patients with schizophrenia. New England Journal of Medicine 2002; 346: 16-22.
10. Fleischhacker WW, Meise U, Gunther V, Kurz M. Compliance with antipsychotic drug treatment: influence of side effects. Acta Psychiatrica Scandinavica 1994; 382 (Suppl.): 11-5.
11. Glennon RA, Dukat M. Serotonin receptor subtypes. In : Bloom FE, Kupfer DJ (Eds.), Psychopharmacology : The Fourth Generation of Progress (p. 419). New York: Raven Press. 1995.
12. Glick ID, Berg PH. Time to study discontinuation, relapse, and compliance with atypical or conventional antipsychotics in schizophrenia and related disorders. International Clinical Pyschopharmacology 2002; 17: 65-8.
13. Gury C, Canceil O, Iaria P. Antipsychotic drugs and cardiovascular safety : current studies of prolonged QT interval and risk of ventricular arrhythmia. Encephale 2000; 26: 62-72.
14. Iyer RN, Davis MD, Juneau PL, Giordani AB. Brain extracellular levels of the putative antipsychotic CI-1007 and its effects on striatal and nucleus accumbens dopamine overflow in the awake rat. Journal of Pharmacy and Pharmacology 1998; 50: 1147-53.
15. Jordan S, Koprivica V, Chen R, Tottori K, Kikuchi T, Altar CA. The antipsychotic aripiprazole is a potent, partial agonist at the human 5-HT1A receptor. European Journal of Pharmacology 2002; 441: 137-40.
16. Kane JM, Carson WH, Saha AR, McQuade RD, Ingenito GC, Zimbroff DL, Ali MW. Efficacy and safety of aripiprazole and haloperidol versus placebo in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder. Journal of Clinical Psychiatry 2002; 63: 763-71.
17. Kane JM, Rifkin A, Quitkin F, Nayak D, Ramos-Lorenzi J. Fluphenazine vs placebo in patients with remitted, acute first-episode schizophrenia. Archives of General Psychiatry 1982; 39: 70-3.
18. Kasper S. Risperidone and olanzapine: optimal dosing for efficacy and tolerability in patients with schizophrenia. International Clinical Psychopharmacology 1998; 13: 253-62.
19. Kasper S. First-episode schizophrenia - the importance of early intervention and subjective tolerability. Journal of Clinical Psychiatry 1999; 60 (Suppl. 23): 5-9.
20. Kasper S. Clinical decisions (algorithms) in the pharmacotherapy of schizophrenia. Japanese Journal of Neurospychopharmacology 2000; 20: 273.
21. Kasper S, Hale AS, Azorin JM, Moller HJ. Benefit-risk evaluation of olanzapine, risperidone and sertindole in the treatment of schizophrenia. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience 1999a ; 249 (Suppl. 2): 2-14.
22. Kasper S, Tauscher J, KЯfferle B, Barnas C, Pezawas L, Quiner S. Dopamine- and serotonin-receptors in schizophrenia: results of imaging-studies and implications for pharmacotherapy in schizophrenia. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience 1999b ; 249 (Suppl. 4): 83-9.
23. Keck Jr. PE, Strakowski SM, McElroy SL. The efficacy of atypical antipsychotics in the treatment of depressive symptoms, hostility and suicidality in patients with schizophrenia. Journal of Clinical Psychiatry 2000; 61 (Suppl. 3): 4-9.
24. Lahti AC, Weiler MA, Corey PK Lahti RA, Carlsson A, Tamminga CA. Antipsychotic properties of the partial dopamine agonist (x)-3-(3-hydroxyphenyl)-N-npropylpiperidine (Preclamol) in schizophrenia. Biological Psychiatry 1998; 43: 2-11.
25. Launois R, Schulenberg M, Knapp M, Mondher T. Cost-effectiveness of sertindole versus olanzapine or haloperidol : a comprehensive model. International Journal of Psychiatry and Clinical Practice 1998; 2 (Suppl. 2), S79-S86.
26. Leysen JE, Janssen PMF, Schotte A, Luyten WHML, Megens AAHP. Interaction of antipsychotic drugs with neurotransmitter receptor sites in vitro and in vivo in relation to pharmacological and clinical role of 5-HT2-receptors. Psychopharmacology 1993; 112: S4.
27. Marder SR, McQuade RD, Stock E, Kaplita S, Marcus R, Safferman AZ, Saha AR, Ali MW, Iwamoto T. Aripiprazole in the treatment of schizophrenia: safety and tolerability in short-term placebo-controlled trials. Schizophrenia Research 2003; 61: 123-36.
28. McQuade R, Burris KD, Jordan S, Tottori K, Kurahashi N, Kikuchi T. Aripiprazole: a dopamine-serotonin system stabilizer. International Journal of Neuropsychopharmacology 2002; 5 (Suppl. 1): S176.
29. Millan MJ. Improving the treatment of schizophrenia: focus on serotonin (5-HT)1A receptors. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2000; 295: 853-61.
30. National Heart, Lung, and Blood Institute, in cooperation with the National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (1998). Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults. National Institutes of Health.
31. Potkin SG, Saha AR, Kujawa MJ, Carson WH, Ali MW, Stock E, Stringfellow J, Ingenito GG, Marder SR. Aripiprazole, an antipsychotic with a novel mechanism of action, and risperidone vs placebo in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder. Archives of General Psychiatry 2003; 60: 681-90.
32. Rao ML, MЪller HJ. Biochemical findings of negative symptoms in schizophrenia and their positive relevance to pharmacologic treatment. Neuropsychobiology 1994; 30: 160-4.
33. Sramek JJ, Eldon MA, Posvar EL, Feng MR, Jhee SS, Hourani J, Sedman AJ, Cutler NR. Initial safety, tolerability, pharmacodynamics and pharmacokinetics of CI-1007 in patients with schizophrenia. Psychopharmacology Bulletin 1998; 34: 93-9.
34. Sussman N. Review of atypical antipsychotics and weight gain. Journal of Clinical Psychiatry 2001; 62 (Suppl. 23): 5-12.
35. Tran PV, Hamilton SH, Kuntz AJ, Potvin JH, Andersen SW, Beasley C, Tollefon GD. Double-blind comparison of olanzapine versus risperidone in the treatment of schizophrenia and other psychotic disorders. Journal of Clinical Psychopharmacology 1997; 17: 407-18.
36. Weiden P, Glazer W. Assessment and treatment selection for 'revolving door' inpatients with schizophrenia. Psychiatry Quarterly 1997; 68: 377-92.