Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№06 2006

Эффективность при аффективных расстройствах
   Наличие характерного фармакологического профиля антипсихотических средства, а также минимальный риск развития поздней дискинезии и экстрапирамидных побочных эффектов по сравнению с традиционными антипсихотическими препаратами открывают многообещающие перспективы их назначения в дополнение к арсеналу методов лечения аффективных расстройств. Возможными показаниями к применению атипичных антипсихотических средств являются маниакальные проявления (биполярное расстройство 1-го типа, пожизненная распространенность около 1,6%), психотическая депрессия (пожизненная распространенность более 2%), а также устойчивая к терапии монополярная депрессия (распространенность более 2% на основе строгого определения отсутствия эффекта на фоне двух и более адекватно подобранных курсов лечения антидепрессантами, относящимися к двум различным классам).
   Зипрасидон, по-видимому, является особенно перспективным методом лечения аффективных расстройств, что обусловлено несколькими причинами. Во-первых, зипрасидон – это единственное атипичное антипсихотическое средство, которое in vitro представляет собой относительно сильнодействующий ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина. В случае развития такого эффекта in vivo он может способствовать максимальному уменьшению вероятности возникновения депрессии на фоне терапии, которая является ятрогенным осложнением примерно у 10–20% больных биполярным и шизоаффективным расстройством при лечении антипсихотических препаратов I поколения. Также было отмечено, что в ходе лечения оланзапином примерно у 1 из 10 больных маниакальным расстройством наблюдается его трансформация в депрессию.
   Во-вторых, для зипрасидона характерен многообещающий метаболический профиль безопасности при лечении больных аффективными расстройствами. Как будет подробно обсуждено далее, при лечении зипрасидона наблюдается минимальная степень прибавки массы тела, а также возможное ее уменьшение при переходе на него с предыдущих антипсихотических средств, способствующих большему увеличению массы тела. На фоне лечения зипрасидоном наблюдается отсутствие нежелательного воздействия на липидный спектр в плазме крови и другие метаболические параметры, а также улучшение липидного профиля в плазме крови и метаболических показателей при переходе на данный препарат с предыдущих препаратов, на фоне которых отмечены нежелательные явления со стороны этих показателей. При кратковременной, а также длительной терапии другими антипсихотическими средствами, за исключением арипипразола, может отмечаться увеличение массы тела и потенциальное ухудшение метаболических параметров. Это особенно важно при биполярном расстройстве, при котором традиционным является назначение многих лекарственных средств, при этом также частое назначение антипсихотических препаратов, таких как оланзапин, кветиапин и рисперидон, в сочетании со стабилизаторами настроения, такими как препараты лития и вальпроат, может способствовать значительному увеличению массы тела.   

Зипрасидон при биполярном расстройстве
   Было проведено почти десять клинических испытаний по оценке эффективности краткосрочной монотерапии атипичными антипсихотическими средствами при остром маниакальном расстройстве. Эффективность зипрасидона при остром маниакальном эпизоде была установлена при проведении двойным слепым методом двух плацебо-контролируемых клинических испытаний продолжительностью в 3 нед. Степень улучшения по показателям как шкалы оценки маниакальных проявлений (применяемой в исследованиях зипрасидона), так и шкалы Янга для оценки маниакальных проявлений оказались почти одинаковыми на фоне всех пяти изучаемых атипичных антипсихотических средств (оланзапин, зипрасидон, рисперидон, кветиапин и арипипразол). К 3-й неделе лечения степень улучшения по показателям этих шкал в среднем составила от 35 до 50%. На основе результатов перекрестного сравнения исследований период времени до начала развития достоверного улучшения варьировал при применении различных антипсихотических препаратов и составил в среднем 21 день при лечении кветиапином, 7 дней – оланзапином, 6 дней – рисперидоном, 4 дня – арипипразолом и 2 дня – зипрасидоном. Вопрос о том, являются ли эти различия истинными или представляют собой артефакт, обусловленный различиями в плане проведения исследований, должен быть решен после получения результатов проспективных клинических испытаний с непосредственным сравнением.
   При лечении зипрасидоном начало достоверного улучшения имело место в течение 48 ч, при этом оно сохранялось до истечения 3 нед терапии в рамках исследования. При назначении зипрасидона наблюдали достоверно более значительное улучшение по общему баллу шкалы оценки маниакальных проявлений (MRS) в различных клинически значимых подгруппах больных с острым маниакальным эпизодом, включая маниакальное состояние и смешанный эпизод в рамках биполярного расстройства, а также у больных при наличии или отсутствии психотических проявлений. У больных с психотическими проявлениями зипрасидон способствовал значимому улучшению по среднему баллу позитивного раздела шкалы PANSS: соответственно -6,5 и -3,3 (p<0,01). У больных со смешанными эпизодами, для которых на исходном уровне было характерно наличие клинически значимых депрессивных проявлений (определяемых на основе балла по шкале HAM-D, составляющего 14 и более), на фоне приема зипрасидона отмечено значимое улучшение по сравнению с плацебо (-10,6 и +2,1 соответственно; p<0,05). Значительные различия в сравнении с плацебо (>12 баллов), наблюдаемые в этих предварительных результатах, оказались более выраженными, чем обычно достигаемые на фоне применения эффективных антидепрессантов, что требует подтверждения в контролируемом клиническом испытании. После 3 нед терапии около 50% пациентов, получавших зипрасидон, соответствовали критериям достижения эффекта в отношении маниакальных проявлений (снижение балла по шкале MRS на 50% и более), а также 40% – критериям достижения ремиссии маниакального расстройства (балл по шкале MRSЈ10). Следует отметить, что только у 6% больных отмечено обострение депрессивных симптомов (на і3 балла по шкале HAM-D) на протяжении курса интенсивной терапии в рамках исследования. Этот показатель свидетельствует о преимуществе оланзапина, на фоне которого наблюдали большую частоту ухудшения депрессивных проявлений в ходе интенсивной терапии.
   В целом на фоне зипрасидона при средней дозе по 122 мг/сут (на основе объединенных данных базовых исследований) отмечен быстрый (развивающийся ко 2-му дню) и стабильный эффект при маниакальных проявлениях в рамках биполярного расстройства вне зависимости от наличия или отсутствия психотических или депрессивных симптомов. Этот препарат отличался хорошей переносимостью, при этом нежелательные явления, как правило, имели преходящий характер и характеризовались легкой или умеренной степенью тяжести. В частности, наиболее частое нежелательное явление, а именно сонливость (17% на фоне зипрасидона в сравнении с 4% на фоне плацебо), регрессировало в среднем к 7-му дню. Частота возникновения патологической двигательной активности на фоне терапии была крайне незначительной, при этом не отличалась от таковой на фоне плацебо.
   В ходе 3-недельного исследования с участием больных с острым маниакальным эпизодом в рамках биполярного расстройства был продемонстрирован положительный эффект зипрасидона в отношении массы тела и метаболического профиля.
   Результаты открытого расширенного исследования влияния применения зипрасидона подтвердили безопасность, переносимость и стабильность эффекта данного препарата (при средней дозе 123 мг/сут) у 83 больных с маниакальныхми проявлениями на фоне терапии в течение до 52 нед. Зипрасидон переносился хорошо, лишь у 8,7% больных препарат был отменен из-за нежелательных явлений, наблюдаемых на фоне терапии.
   В целом у больных, получавших зипрасидон, продолжалось закрепление положительного эффекта в ослаблении маниакальных проявлений, достигнутого на фоне терапии в остром периоде. На протяжении 52 нед только у 6% больных препарат был отменен по причине рецидива маниакального расстройства. Аналогичным образом, лишь у 4% больных лечение было отменено из-за трансформации в депрессию. Значимое противоречие полученным результатам заключается в значительной частоте отсева больных к концу 1-го года, что соответствует данным других долгосрочных исследований с назначением других атипичных антипсихотических средств. У больных, которые продолжали участие в исследовании, наблюдали хорошую переносимость зипрасидона в ходе длительной терапии. Значимого повышения массы тела (средний показатель изменений составлял -2,5 фунта) и увеличения содержания липидов (средний показатель динамики уровня холестерина +1,6 мг/дл; средний показатель динамики уровня триглицеридов -14,6 мг/дл) не выявлено.   

Зипрасидон при лечении депрессии, устойчивой к терапии
   Papakоstas и соавт. обследовали 20 пациентов с большим депрессивным эпизодом, устойчивым к адекватно подобранному курсу терапии селективным ингибитором обратного захвата серотонина (СИОЗС). Больные открыто получали зипрасидон в дополнение к назначенным СИОЗС на протяжении 6 нед. При анализе показателя намерения больного лечиться было выявлено 10 больных, отреагировавших на терапию (отмечено снижение степени депрессивных проявлений на 50% и более, как свидетельствовали результаты исследования по шкале HAM-D, состоящей из 17 пунктов), причем общая доля больных, достигших ремиссии, составила 25%. Это свидетельствует о пригодности зипрасидона, назначаемого в дополнение к СИОЗС, при лечении устойчивой к терапии депрессии. Необходимы дальнейшие исследования в этой области.   

Безопасность зипрасидона
   Оценка безопасности зипрасидона и всех антипсихотических средств должна проводиться с учетом нарастающей заболеваемости и смертности в связи с заболеваниями, при которых они назначаются, – шизофренией, шизоаффективным расстройством, а также биполярным расстройством. В частности, шизофрения связана со значительно повышенным риском смерти, обусловленной сердечно-сосудистыми причинами (повышение в 2,9 раза у мужчин и 1,6 раза у женщин), цереброваскулярных нарушений (в 2,9 и 3,7 раза), а также смертности по любым причинам (в 3,3 и 2,3 раза). В целом на фоне шизофрении наблюдается снижение средней ожидаемой продолжительности жизни приблизительно на 20%. Для биполярного расстройства характерны аналогичные показатели уменьшения ожидаемой продолжительности жизни, при этом смертность по любым причинам нарастает в 1,9 раза у мужчин и 2,1 раза у женщин. Кроме того, на фоне биполярного расстройства наблюдается пожизненный риск попытки суицида, составляющий 25%, при этом около 15% больных биполярным расстройством заканчивают жизнь самоубийством.
   У больных шизофренией уменьшение ожидаемой продолжительности жизни в большой степени обусловлено значительно более высокой распространенностью основных сердечно-сосудистых факторов риска, включая ожирение, сахарных диабет, дислипидемию и метаболический синдром. Предварительные результаты исследований с участием больных шизофренией, ранее не получавших лечения, свидетельствуют о том, что влияние самого заболевания может способствовать большей подверженности пациентов значительному увеличению висцеральных жировых отложений, а также повышению уровня глюкозы, определяемой натощак, и значительному снижению чувствительности к инсулину. В отличие от воздействия самого заболевания в ходе недавно проведенных исследований были более четко охарактеризованы нежелательные эффекты некоторых антипсихотических препаратов, оказываемые на массу тела, а также метаболизм глюкозы и липидов. Осознание того, что больные шизофренией представляют собой популяцию, подверженную метаболическим расстройствам, заставило пересмотреть показатели соотношения пользы и риска лечения. В совместном соглашении Объединенной американской ассоциации по борьбе с диабетом и Американской ассоциации психиатров рекомендуется проведение регулярного контроля массы тела или индекса массы тела (ИМТ), измерение окружности талии, а также определение уровня глюкозы натощак, содержания липидов и измерение артериального давления на фоне лечения атипичными антипсихотическими средствами.
   Профиль безопасности является наиболее ярким отличительным признаком атипичных антипсихотических средств, особенно если учитывать тот факт, что длительная терапия является стандартом. При этом различия также существуют в пределах данного класса. Это подтверждается результатами проведенного двойным слепым методом клинического испытания, в котором сравнивали действия зипрасидона и оланзапина и которое состояло из 6-недельной фазы интенсивной терапии с последующей 6-месячной продолженной фазой. По истечении 6 нед стабильно наблюдали значимые (p<0,05) различия зипрасидона и оланзапина соответственно по большинству параметров сердечно-сосудистого риска, включая массу тела (соответственно +0,8 кг и +3,4 кг), общий холестерин (-1,0 мг/дл и +19,5 мг/дл), холестерин липопротеидов низкой плотности – ЛПНП (-1,0 мг/дл и +13,0 мг/дл), триглицериды (-2,0 и +26,0 мг/дл), а также аполипопротеин В (-3,0 и +9,0). К концу 6-месячной расширенной фазы наблюдали дополнительные внутригрупповые изменения среди больных, получавших оланзапин, по медиане инсулина, определяемого натощак (+2,0 мкЕД/мл; p=0,003), общему холестерину (+13,0 мг/дл; p=0,03), а также холестерин ЛПНП (+17,0 мг/дл; p=0,04). Среди больных, получавших зипрасидон, наблюдали незначительные внутригрупповые различия по уровню инсулина, измеренному натощак (+1,0 мкЕД/мл; p=0,14), общему холестерину (-1,0 мг/дл, p=0,98), а также холестерину ЛПНП (+9,0 мг/дл; p=0,29).
   В целом в отношении сердечно-сосудистых факторов риска, таких как повышение массы тела, гипергликемия, а также дислипидемия, класс атипичных антипсихотических средств может быть с практической целью разделен на три подгруппы: а) препараты, на фоне которых стабильно отмечается повышенный риск метаболических расстройств, о чем свидетельствуют потенциальная способность вызывать повышение массы тела и наличие согласованных фактов, подтверждающих риск резистентности к инсулину, а также гипергликемии и/или дислипидемии, наблюдаемых на фоне лечения (т.е. оланзапином и клозапином); б) препараты, для которых характерна промежуточная степень риска метаболических расстройств, о чем свидетельствуют промежуточный риск повышения массы тела и противоречивые сообщения, касающиеся риска развития диабета и дислипидемии (т.е. при лечении кветиапином и рисперидоном) и в) препараты с низкой степенью риска развития метаболических расстройств, о чем свидетельствуют крайне незначительное влияние на массу тела и отсутствие данных о нежелательных явлениях со стороны содержания глюкозы в плазме крови, полученных в ходе недавно проведенных исследований (т.е. при приеме арипипразола и зипрасидона). Правомерность такой стратификации антипсихотических средств по относительному риску также подтверждается результатами исследования CATIE. Данные о повышении массы тела на более 7% по результатам последнего измерения по сравнению с исходным уровнем в рамках этого исследования были получены у чем 7% больных, получавших зипрасидон, 12% – перфеназин, 14% – рисперидон, 16% – кветиапин и 30% – оланзапин. В исследовании CATIE отмечен аналогичный характер влияния на другие метаболические параметры. Профили относительного риска, присущие доступным для применения атипичным антипсихотическим средствам, представлены в табл. 2.
   На фоне лечения зипрасидоном наблюдали незначительно большее удлинение интервала QTc при Сmax (в среднем на <15 мс), чем при приеме других антипсихотических препаратов. Не было выявлено каких-либо значимых клинических последствий этого явления. В частности, при изучении 50 случаев передозировки зипрасидона (дозы, достигающие 12 800 мг), а также результатов недавно проведенного крупномасштабного клинического испытания CATIE, финансируемого Национальным институтом психического здоровья, не было выявлено никаких случаев трепетания-мерцания желудочков или внезапной смерти. Отсутствие клинической значимости также было подтверждено отсутствием выявления случаев трепетания-мерцания желудочков или внезапной смерти в связи с монотерапией зипрасидоном на основе информации, полученной из крупной базы данных клинических испытаний зипрасидона, в ходе послерегистрационного контроля более 1 млн больных, которым назначали этот препарат, а также на основе результатов анализа значительных выборок из популяции. Редкие случаи трепетания-мерцания желудочков были выявлены у больных, получавших множество препаратов, включая зипрасидон; однако частота оказалась ниже известной распространенности трепетания-мерцания желудочков в крупных выборках из популяции лиц, объединенных территориальным признаком. Однако клиницисты в случае применения зипрасидона должны иметь в виду этот потенциальный риск, при этом не следует назначать зипрасидон больным, у которых в анамнезе имеется указание на удлинение интервала QT, недавно перенесенный инфаркт миокарда или некомпенсированную сердечную недостаточность, а также больным, получающим препараты, которые, как известно, способны вызывать клинически значимое удлинение интервала QT (несмотря на то, что взаимодополняющий эффект не был установлен).
   По мере уменьшения опасений в связи с риском нарушений со стороны сердца, связанных с отклонениями QT, возникли другие проблемы, связанные с кумулятивным риском метаболических расстройств, обусловленных как косвенным влиянием заболевания (в частности, социально-экономические факторы, такие как доступность медицинской помощи), а также непосредственным воздействием лечения определенными атипичными антипсихотическими средствами. Практикующие врачи при рассмотрении вопроса о назначении антипсихотических препаратов должны изучать текущий характер сердечно-сосудистого риска у каждого больного и проводить оценку соотношения пользы и риска на основе наличия или отсутствия известных сердечно-сосудистых факторов риска, особенно это касается ведущих поддающихся коррекции факторов риска, таких как курение, артериальная гипертония, избыточная масса тела/ожирение, гипергликемия, а также дислипидемия.
   Общие рекомендации предполагают проведение регулярного контроля факторов риска в связи с тем, что нежелательное воздействие на массу тела, уровень глюкозы и липидный спектр может продолжаться от многих месяцев до нескольких лет. В частности, средний показатель увеличения массы тела при лечении оланзапином через 10 нед терапии составляет около 9 фунтов; однако масса тела может продолжать повышаться на протяжении 6 мес и более, при этом у более 40 больных наблюдается увеличение массы тела на 7% и более от исходного показателя массы тела. Аналогичным образом, при одногодичной терапии оланзапином среднее повышение уровня глюкозы в сыворотке крови составляет +11 мг/дл, а увеличение содержания триглицеридов составляет +105 нг/дл. Интенсивное динамическое наблюдение больных на фоне поддерживающей терапии позволит лечащим врачам перевести пациентов с повышением массы тела и ухудшением метаболических параметров на атипичные антипсихотические средства, для которых характерна низкая степень риска, такие как арипипразол и зипрасидон.
   Обеспечивает ли переход на другой препарат улучшение показателей массы тела и метаболических параметров? Результаты исследований с переводом больных на зипрасидон убедительно свидетельствуют о быстром и стабильном улучшении со стороны массы тела, которое становится очевидным через 6 нед. После 6 нед с момента перехода с оланзапина на зипрасидон у больных наблюдали снижение массы тела на 1,6%, содержания холестерина – на 11%, а уровня триглицеридов – на 25%.
   В ходе 6-недельного клинического испытания с непосредственным сравнением оланзапина и зипрасидона была предоставлена возможность экспериментально воспроизвести различные степени риска, связанные с краткосрочной терапией шизофрении, с помощью Фрамингемских алгоритмов определения риска. Результаты ковариационного анализа (ANCOVA), основанного на показателях изменений липидного спектра и массы тела за 6 нед, свидетельствуют о суммарном 10-летнем снижении риска ишемической болезни сердца у пациентов, получавших зипрасидон (на 11,1% у мужчин и 8,7% у женщин), и о его повышении у больных на фоне оланзапина (на 7,7% у мужчины и 0,7% у женщины). Если учитывать подверженность больных шизофренией (и биполярным расстройством) метаболическим нарушениям, а также потенциальное ухудшение метаболических показателей, наблюдаемое на фоне долгосрочной терапии оланзапином, то при анализе краткосрочных рисков, вероятно, недооценивают потенциальные различия по долгосрочному риску метаболических расстройств на фоне различных методов терапии. Действительно, в случае продолжения лечения зипрасидоном на протяжении 52 нед после перехода с рисперидона или оланзапина наблюдали стабильное улучшение метаболических параметров у значительной доли пациентов.
   В ходе обсуждения безопасности атипичных антипсихотических средств наблюдается относительная тенденция к уделению меньшего внимания анализу риска цереброваскулярных нарушений (т.е. риск возникновения инсульта) в отличие от широкомасштабного рассмотрения сердечно-сосудистого риска (т.е. риск развития инфаркта миокарда или инсульта). Результаты недавно проведенных исследований свидетельствуют о том, что при лечении оланзапином и рисперидоном может наблюдаться повышенный риск цереброваскулярных нарушений и летальных исходов. Однако общая частота этих состояний является незначительной, при этом возможный механизм, лежащий в основе таких эффектов, в настоящее время остается неизученным.
   В связи с опасениями в отношении влияния на метаболизм. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (УКПЛ) США недавно выпустило предостережение в связи с применением атипичных антипсихотических средств, касающееся повышенного риска гипергликемии и диабета. УКПЛ также разработало “черный ящик”, предупреждающий о повышенном риске летальных исходов при назначении всех атипичных антипсихотических средств пожилым больным, страдающим деменцией. Причины смерти различны, при этом механизм остается не до конца определенным. Важно отметить, что применение зипрасидона при лечении пожилых не подвергалось широкомасштабному изучению, поэтому данные, касающиеся риска цереброваскулярных нарушений у этой возрастной группы, в основном получены на основе информации о применении других препаратов этого класса.
   В завершение следует отметить, что последствия повышения массы тела, вызванного назначением антипсихотических средств, представляют собой не только нежелательное воздействие на состояние здоровья, но также способствуют меньшей степени соблюдения режима терапии и преждевременной отмене лечения, что приводит к повышению риска обострения или рецидива. Weiden и соавт. выявили, что показатели ИМТ и субъективно переживаемый стресс, связанный с увеличением массы тела, являются прогностическими факторами несоблюдения больными режима терапии. У больных с ожирением более чем в 2 раза чаще, чем у пациентов с нормальным ИМТ, наблюдаются пропуски приема препарата (соотношение рисков 2,5; доверительный интервал 1,1–1,5). В рамках всестороннего эксперимента было предположено, что основным фактором, способствующим несоблюдению режима лечения, является субъективно переживаемый стресс, связанный с увеличением массы тела. Согласно данным недавно проведенного исследования CATIE на фоне оланзапина наблюдали большую частоту отмены лечения в связи с прибавкой массы тела и метаболическими нарушениями. Зипрасидон оказался единственным атипичным антипсихотическим средством, на фоне которого повышение массы тела отсутствовало (средний показатель прибавки массы тела – 1,6 фунта), а также отмечено улучшение показателей липидного спектра и метаболизма глюкозы.   

Выводы и дальнейшие перспективы
   Было показано, что для зипрасидона характерен быстро развивающийся и стабильный эффект при лечении шизофрении, шизоаффективного расстройства и маниакальных эпизодов в рамках биполярного расстройства. Зипрасидон отличается от других атипичных антипсихотических препаратов по своим фармакологическим свойствам, что, в частности, обусловлено выраженным агонизмом в отношении 5-НТ_1А-рецепторов, значительным антагонистическим действием в отношении разнообразных других подтипов 5-НТ-рецептора, а также его способностью ингибировать обратный захват серотонина и норадреналина in vitro. С учетом таких фармакологических свойств открываются особые перспективы использования зипрасидона при лечении когнитивных расстройств, нарушений настроения, а также с целью устранения социальной дезадаптации, которые представляют собой неотъемлемые аспекты спектра клинических проявлений шизофрении и биполярных расстройств (табл. 3).
   Результаты исследований, рассматриваемых в настоящей статье, представляют собой первоначальные доказательства положительного воздействия зипрасидона на настроение, когнитивные функции, а также социальную сферу, при этом оно не является непосредственным следствием устранения психотических проявлений. Необходимо проведение более широкомасштабных исследований с непосредственным сопоставлением препаратов с целью сравнительной оценки эффективности зипрасидона в отношении улучшения когнитивных функций и психосоциального функционального статуса, а также достижения более быстрого развития эффекта при маниакальных проявлениях в рамках биполярного расстройства. Более углубленное изучение также необходимо с целью оценки эффективности зипрасидона при его назначении в качестве антидепрессанта и стабилизатора настроения. Дальнейшие исследования зипрасидона должны проводиться со следующими целями: а) более четкое определение скорости титрование дозы и целевой дозировки, обеспечивающей достижение оптимальной эффективности и переносимости; б) более четкое определение взаимоотношений между связыванием с рецепторами и клиническим эффектом с помощью многомерного анализа и ПЭТ с выявлением корреляции связывания с различными рецепторами и улучшением (или нежелательными явлениями) по специфическим параметрам оценки исхода; в) определение способности зипрасидона усиливать нейрогенез в гиппокампе/лимбической системе, обусловленной его ингибированием обратного захвата моноаминов, а также выявление возможности проводимой на ранних этапах и поддерживающей терапии первого эпизода шизофрении оказывать нейропротективное действие; г) выявление фармакогеномных или функциональных прогностических маркеров нейровизуализации головного мозга для достижения терапевтического эффекта или отсутствие такового.
   В завершение следует отметить, что риск сердечно-сосудистой смертности, наблюдаемый на фоне поддерживающей терапии часто назначаемыми психотропными препаратами, включая определенные атипичные антипсихотические средства, должен быть определен более точно. Всестороннее изучение кумулятивного риска, сопряженного с психическим заболеванием и различными методами его лечения, может способствовать изменению показателей соотношения пользы и риска, которые оказывают влияние на принятие клинических решений.