Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№04 2013
Психоэндокринологические аспекты переносимости пролонгированных форм антипсихотиков у больных с расстройствами шизофренического спектра №04 2013
Номера страниц в выпуске:22-29
В обзорной статье представлен анализ данных научных публикаций, касающийся психоэндокринологических проблем терапии пролонгированными формами антипсихотических препаратов. В сравнительном аспекте приведены данные о частоте встречаемости и степени выраженности отдельных клинических и биохимических показателей нейроэндокринных дисфункций. Рассматриваются различные механизмы формирования нейроэндокринной дисфункции у больных с расстройствами шизофренического спектра при терапии пролонгированными формами антипсихотиков по сравнению с их пероральными аналогами.
Резюме. В обзорной статье представлен анализ данных научных публикаций, касающийся психоэндокринологических проблем терапии пролонгированными формами антипсихотических препаратов. В сравнительном аспекте приведены данные о частоте встречаемости и степени выраженности отдельных клинических и биохимических показателей нейроэндокринных дисфункций. Рассматриваются различные механизмы формирования нейроэндокринной дисфункции у больных с расстройствами шизофренического спектра при терапии пролонгированными формами антипсихотиков по сравнению с их пероральными аналогами.
Ключевые слова: пролонгированные формы антипсихотиков, шизофрения, гиперпролактинемия, масса тела, дислипидемия, гипергликемия.
Psychoendocrinological aspects of prolong antipsychotics tolerance in the patients with schizophrenic spectrum disorders
L.N.Gorobets, A.V.Litvinov, T.P.Polyakovskaya
State Research Institute of Psychiatry of Russian Ministry of Health, Moscow
Summary. In this review there was carried out analysis of scientific publications data about psychoendocrinological problems which arise during the therapy of prolong antipsychotics. In comparative aspect there were shown facts about frequency and degree of manifestation by separate clinical and biochemical measurements of neuroendocrinal dysfunctions. Distinguished various mechanisms of NED’s forming in the patients with schizophrenic spectrum disorders during the therapy of prolong antipsychotics in comparison with their peroral analogs.
Key words: prolong antipsychotics, schizophrenia, hyperprolactinaemia, body mass, dyslipidemia, hyperglicemia.
Введение
Психофармакотерапия (ПФТ) больных с расстройствами шизофренического спектра (РШС) является одной из основных проблем психиатрии [2, 6, 13, 16, 19, 22, 29, 72]. Рассматривая эволюционные аспекты развития ПФТ, уместно отметить, что появление новых групп и форм
(пероральных или инъекционных) антипсихотиков было связано с решением определенных терапевтических задач. Так, пероральные традиционные нейролептики (антипсихотики I поколения – АПП), впервые введенные в психиатрическую практику в 1950-е годы, с одной стороны, доказали свою эффективность в отношении позитивных симптомов шизофрении и предотвращения обострений заболевания, а с другой – обладают ограниченной эффективностью в отношении нейрокогнитивного дефицита, негативных и депрессивных симптомов шизофрении, а также характеризуются плохой переносимостью. Пролонгированные формы АПП, разработанные в 1960–70-е годы, позволили в определенной степени решить проблему соблюдения режима при длительной антипсихотической терапии. Вместе с тем эти препараты, так же как и пероральные АПП, обладают плохой переносимостью [24].
С целью преодоления проблем терапевтической резистентности и побочных эффектов, связанных с применением АПП, в начале 1990-х годов были разработаны антипсихотики нового II поколения (АВП), которые обладают значительным преимуществом по сравнению с АПП – достоверно лучшими эффективностью и переносимостью (особенно в отношении способности вызывать двигательные побочные эффекты – экстрапирамидные симптомы – ЭПС), а также влиянием на негативную симптоматику и нейрокогнитивный дефицит у больных шизофренией. В то же время нельзя не отметить, что в спектре побочных эффектов АВП на первый план выступают нейроэндокринные дисфункции (НЭД): нейролептическая гиперпролактинемия (НГП) и метаболические нарушения (метаболический синдром, нейролептическое ожирение, дислипидемия и различные формы гипергликемии), что в значительной степени влияет на комплаенс и качество жизни больных.
Для решения этих проблем в начале 2000-х годов были синтезированы пролонгированные формы АВП, которые в настоящее время нашли довольно широкое применение в психиатрической практике [4, 10, 11, 64]. Следует признать, что появление пролонгированных форм АВП в значительной степени расширило терапевтические возможности, позволив повысить уровень комплаенса, режима приема терапии, улучшить социальное функционирование и качество жизни пациентов. Вместе с тем требуют обсуждения и уточнения данные о частоте встречаемости и выраженности НЭД у больных с РШС при применении пролонгированных форм АВП.
Поиск результатов исследований, позволяющих оценить профиль эндокринных побочных эффектов или НЭД у больных с РШС при терапии пролонгированными формами антипсихотиков, проводился на базе ресурсов «PubMed» и «MEDLINE» с использованием ключевых слов «шизофрения», «антипсихотик», «пролонгированный», «масса тела», «гиперпролактинемия», «гипергликемия», «дислипидемия».
Кроме того, были проанализированы данные статей, опубликованных в российских психиатрических журналах, касающиеся применения пролонгированных препаратов. Как и предполагалось, в подавляющем большинстве указанных работ рассматриваются вопросы эффективности, механизмов действия, фармакоэкономики, социальной адаптации, комплаентности, режима дозирования и др. [1, 12, 27, 30, 33, 76, 80, 86, 92]. Несмотря на то что в ряде работ приводятся данные о переносимости и безопасности при использовании пролонгированных форм антипсихотиков, они касаются прежде всего ЭПС, осложнений в области инъекций (покраснение, набухание, узелки, воспаление и др.) [21, 39, 61, 65], диспепсии, обострения ряда психопатологических симптомов (нарушения сна, ажитация и др.) [8].
В то же время нельзя не отметить значительно меньшее число сведений о развитии НЭД при применении пролонгов. Обращает на себя внимание, что многие исследования методически небезупречны. Так, на наш взгляд, при разработке дизайна часто не включаются определения таких параметров, как гормональные показатели (в частности, уровень пролактина), липидный профиль, уровень глюкозы, а также не производится регистрация клинических проявлений НЭД. Все это в определенной мере не позволяет получить объективные данные о всем спектре возможных НЭД при терапии определенным пролонгом и затрудняет работу практикующих врачей. В обзоре приводятся современные сравнительные данные о частоте формирования и выраженности НЭД при использовании пролонгированных антипсихотиков.
Основные параметры, определяющие эффективность и безопасность антипсихотических препаратов
Клиническая эффективность и безопасность любого антипсихотического препарата определяется следующими основными параметрами: его химической формулой, способностью связывания с белками, регулирующими фармакокинетику, и лекарственной формой. Так, химическая формула антипсихотика определяет его специфический аффинитет к моноаминергическим рецепторам в центральной нервной системе (ЦНС), а также различные взаимодействия с липидными структурами мембраны. Именно эти параметры в наибольшей степени определяют характерный для каждого препарата спектр эффективности, с одной стороны, и формирование тех или иных побочных эффектов – с другой.
Кроме того, важными характеристиками антипсихотика являются его способность проникать через гематоэнцефалический барьер (взаимодействие с транспортером
P-гликопротеина), а также характер метаболических превращений в печени с участием печеночного фермента CYP2D6 (лекарственные взаимодействия). И, наконец, большое значение имеет лекарственная формула препарата: таблетированные формы быстрого высвобождения, таблетированные формы длительного высвобождения (ДВ) – OROS и инъекционные формы (водные и масляные растворы). Разные способы доставки лекарственного вещества определяют колебания показателей концентрации препарата как в плазме крови, так и ЦНС. Таким образом, клиническая эффективность и переносимость антипсихотика является результатом сочетания всех указанных выше характеристик [17, 18, 54, 63].
Вместе с тем ЭПС и НГП не являются единственными побочными эффектами ПФТ. Большое значение для соматического здоровья психически больных имеет частота развития и выраженность метаболических нарушений при ПФТ, к которым относятся фармакогенная (более 7% от исходной) прибавка массы тела (ФПМТ); повышение массы тела (ПМТ); нарушения метаболизма глюкозы в виде гипергликемии, инсулинорезистентность и дислипидемия. Их формирование связано с разной степенью аффинитета антипсихотиков к a1-адренергическим, H1-гистаминовым и 5HT2-рецепторам [77].
Кроме того, степень связывания рецепторов не в последнюю очередь зависит от плазменной концентрации препарата, а время до достижения ее пика – от используемого нейролептика и формы его введения [17, 18]. В этом отношении пролонгированные препараты имеют значительное преимущество, так как обеспечивают более низкие равновесные терапевтические концентрации в сравнении со значительными колебаниями концентраций, наблюдающихся при приеме пероральных препаратов [31, 51, 73]. Более того, при применении инъекционных форм минуется стадия первичного печеночного метаболизма, что также снижает риск формирования побочных эффектов [89], возможных негативных лекарственных взаимодействий и печеночных эффектов.
Пролонгированные АПП
До недавнего времени все пролонгированные формы были основаны на АПП: флуфеназина деканоат (модитен-депо) или энантат, галоперидола деканоат, флупентиксола деканоат (флуанксол-депо) или пальмитат, зуклопентиксола деканоат (клопиксол-депо, клопиксол-акуфаз), пипотиазина пальмитат и перфеназина энантат. В настоящее время в Российской Федерации из пролонгов АПП используются модитен-депо, клопиксол-депо и галоперидола деканоат. В этих формах антипсихотический препарат эстеризирован в длинной цепи масляной кислоты и растворен в масляном растворителе, инъекции проводятся с интервалом от 2 до 6 нед [52]. После введения препараты, обладающие высоким коэффициентом извлечения из масляного основания в водное, медленно высвобождаются в организме и обладают характерным фармакокинетическим профилем: они медленно достигают пика концентрации и обладают длительным периодом полувыведения, особенно после нескольких инъекций [44]. Предположения исследователей, высказанные относительно снижения побочных эффектов при применении пролонгированных АПП, в повседневной психиатрической практике не оправдались. В метаанализе (1969–1993 гг.), проведенном J.Davis и соавт. (1994 г.), не было найдено значимых отличий в формировании ЭПС между пероральными и инъекционными формами АПП. Как и во многих других исследованиях, сведений о частоте формировании НЭД у больных при терапии пролонгами АПП по сравнению с пероральными АПП обнаружить не удалось [3, 20, 25].
Пролонгированные АВП
Пролонгированные АВП представлены инъекционными и таблетированными формами: инъекционный рисперидон (Конста), инъекционный оланзапин (памоат), инъекционный палиперидон (Ксеплион) и таблетированные сероквель (фумарат), палиперидон в таблетках ДВ (Инвега).
Инъекционный рисперидон пролонгированного действия – водная суспензия полимерных микросфер, высвобождающих лекарственное вещество с помощью гидролиза, что делает инъекции менее болезненными по сравнению с масляными растворами [4].
Оланзапин пролонгированного действия в растворе для инъекций (ПИО) – это кристаллическая соль, состоящая из оланзапина и памоевой (pamoic) кислоты в форме микронного размера кристаллов, взвешенных в воде, что позволяет создать внутримышечно депо оланзапина. При инъекции в мышцу соль медленно растворяется и распадается на отдельные молекулы оланзапина и памоевой кислоты в месте инъекции, обе эти составляющие поступают в системный кровоток. Скорость растворения кристаллической соли медленная и постоянная, что приводит к длительному всасыванию оланзапина на протяжении 4 нед [66, 79].
Палиперидона пальмитат (ПП) – инъекционный палиперидон пролонгированного действия – водная суспензия для инъекционного введения 1 раз в месяц в дельтовидную или ягодичную мышцу. Сложный эфир ПП в водной среде диспергируется и после внутримышечного введения гидролизуются эстеразой, находящейся в мышцах, до активного компонента – палиперидона. Частицы ПП медленно растворяются в месте инъекции, превращаясь в «нанокристаллические» частицы меньшего размера, что приводит к большему уровню абсорбции и большей биодоступности препарата. Такая технология изготовления препарата позволяет быстро достигать терапевтической концентрации антипсихотика в плазме крови без сопровождения перорального палиперидона, что, безусловно, является значительным преимуществом разработанной новой формы [12, 90].
Сероквель пролонг – таблетированная форма ДВ, позволяющая достичь терапевтической концентрации на фоне дозы 600 мг/сут 1-кратно на 2-й день приема [91].
Палиперидон ДВ – создан с применением технологии OROS, что позволяет обеспечить контролируемую доставку вещества без значительных колебаний концентрации в плазме и без необходимости титрования дозы в отличие от формы с немедленным высвобождением. Данная система имеет трехслойное ядро, состоящее из двух слоев лекарственного вещества и осмотического выталкивающего слоя [28]. Кроме того, палиперидон, являясь активным метаболитом рисперидона, действует на моноаминергические рецепторы и не подвергается метаболизму в печени, что значительно снижает риск взаимодействия с другими лекарственными препаратами. Это является преимуществом для больных шизофренией с сопутствующими соматическими заболеваниями [5, 22].
В данном разделе приводятся данные сравнительных исследований терапии пролонгированными инъекционными формами рисперидона и палиперидона с их пероральными формами, а также другими АВП, в отношении частоты формирования и выраженности НЭД.
По данным ряда работ [38, 71, 98, 99], в том числе метааналитических исследований [48, 84, 95], эффективность и побочные действия инъекционного рисперидона сходны с таблетированной формой. Метаанализ 7 открытых,
3 двойных слепых и 16 метааналитических исследований, проведенных H.Möller (2006 г.), показал, что при смене антипсихотика на инъекционный рисперидон наблюдалась низкая частота отказов от терапии по причине побочных эффектов (1–16%). Также при приеме инъекционного рисперидона отмечалась краткосрочная ПМТ на 1–2 кг и не наблюдалось негативного влияния на углеводный и липидный обмен. Несмотря на то что прием инъекционного рисперидона коррелировал с повышением уровня пролактина в сыворотке у 2–7% пациентов, эти повышенные уровни пролактина были бессимптомными и со временем снижались. Н.Suzuki и соавт. (2012 г.) указывают на то, что инъекционный рисперидон превосходит оральную форму как по эффективности, так и по безопасности, что делает возможным снижение дозы при поддерживающей терапии шизофрении.
Некоторые авторы считают, что инъекционный рисперидон в большей степени способствует ПМТ [50] и ГП [37, 50], но реже вызывает ЭПС в сравнении с оральной формой рисперидона [50]. Так, в исследовании С.Bushe и соавт. (2008 г.) проводилось измерение уровня пролактина у пациентов, получающих различные атипичные антипсихотики. Было установлено, что чаще всего ГП встречалась при назначении амисульприда – 89% (n=20), инъекционного рисперидона – 67% (n=6) и оральной формы рисперидона – 55% (n=30). Клинически значимая ГП (более 1000 мМЕ/л=47 нг/мл) была выявлена у 15,8% пациентов, преимущественно женского пола. При этом уровень пролактина более 2000 мМЕ/л=95 нг/мл определялся у 6,2% общей когорты пациентов.
Российское 12-месячное рандомизированное контролируемое сравнительное исследование инъекционного рисперидона и таблетированного оланзапина [14] продемонстрировало значимое различие в ФПМТ между препаратами: 20% больных при терапии инъекционным рисперидоном и 75% – оланзапином.
По данным W.Fleishhackerr и соавт. (2003 г.), при терапии инъекционным рисперидоном менее 5% пациентов в течение годового исследования прервали терапию по причине развития побочных эффектов. У пациентов, получавших 25 мг препарата, отмечалась средняя ПМТ в
1,8 кг. По данным 12-недельного открытого исследования инъекционного рисперидона у больных параноидной шизофренией в дозировках 25, 37,5 и 50 мг с интервалом 2 нед, развития НЭД выявлено не было [23].
Исследования [62, 65] показали, что средняя ПМТ в группах инъекционного рисперидона с разными дозировками (25, 50 и 75 мг) была несущественной, составила 0,5, 1,2 и 1,9 кг соответственно за 3 мес терапии и отмечалась у 7% больных. При использовании 25, 37,5 и 50 мг препарата с интервалом 2 нед в течение 3 мес у 11% (из 153 больных) была выявлена ГП [96], в то же время в 6-месячном проспективном исследовании с аналогичными дозировками и интервалом введения инъекционного рисперидона ГП, требующая коррекции, отмечалась лишь в 3% случаев [83].
В сравнительном рандомизированном контролируемом открытом однолетнем исследовании инъекционного рисперидона с пероральной формой оланзапина, включающем 48 центров Европы и РФ (n=618), было показано, что побочные эффекты, связанные с ГП, наблюдались у 3% пациентов в каждой группе. Наиболее часто встречались галакторея (у 5 пациенток в группе рисперидона и у 2 – в группе оланзапина) и импотенция (у 2 пациентов в каждой группе). По одному пациенту в каждой группе прервали терапию в связи с указанными побочными эффектами. У 2% пациентов каждой группы отмечены побочные эффекты, связанные с нарушением обмена глюкозы: по одному пациенту с сахарным диабетом, по 4 пациента – с гипергликемией и 1 пациент в группе оланзапина с гипогликемией.
Авторы отмечают отсутствие значимых изменений средних лабораторных показателей в 2 группах. ФПМТ была выявлена у 20% пациентов в группе рисперидона и у 36% – в группе оланзапина. Вместе с тем у 6% пациентов в каждой группе отмечалось снижение МТ на 7% и более. Достоверно (p<0,05) выше повышался ИМТ в группе оланзапина (0,6 кг/м2 и 1,4 кг/м2 соответственно). В связи с этим побочным эффектом терапию прервали 1 пациент в группе рисперидона и 5 – в группе оланзапина. Авторы отмечают дозозависимость НЭД у больных при терапии инъекционным рисперидоном. Так, при дозировке 75 мг рисперидона у больных значительно чаще встречались аменорея и ПМТ. Вместе с тем авторы приходят к заключению, что в целом инъекционный рисперидон вызывает значительно меньшие метаболические нарушения по сравнению с пероральным оланзапином [7].
Данные 2-летнего многоцентрового открытого рандомизированного исследования долгосрочной терапии инъекционного рисперидона и перорального кветиапина показали примерно одинаковую частоту формирования нежелательных явлений (НЯ) в 2 группах. Вместе с тем ГП регистрировалась достоверно (p<0,05) чаще в группе пациентов с рисперидоном по сравнению с кветиапином (13,1 и 1,5% соответственно), тогда как достоверных различий в частоте встречаемости ПМТ за 24 мес и количественных показателей ПМТ не отмечено: 7% (ПМТ – 1,16±7,22 кг) в группе рисперидона и 6% (ПМТ – 0,84±7,51 кг) в группе кветиапина [28].
М.Шмаусс и соавт. (2007 г.) при 6-месячном исследовании больных со стабильным психическим состоянием при терапии инъекционным рисперидоном обнаружили небольшое, но статистически значимое (p<0,0001) ПМТ пациентов в конечной точке (1,5–1,2 кг). При этом изменения ИМТ не были достоверными. Данные рандомизированного двойного слепого многоцентрового 12-недельного сравнительного исследования инъекционного и перорального рисперидона выявили достоверно (p=0,003) бóльшую ПМТ у больных при терапии инъекционным рисперидоном по сравнению с плацебо (2,3 и 0,43 кг соответственно) [8].
Результаты, полученные F.Rosa и соавт. (2012 г.), показали, что инъекционный рисперидон и оральная форма оланзапина были сходными по профилю побочных действий (показатели шкалы побочных эффектов, связанных с терапией – TEAE, и составили 40,0 и 46,5% соответственно). Эти показатели по интенсивности в основном были легкими (34,5%) и умеренными (49,0%).
В исследовании HYPERLINK Gaebel и соавт. (2011 г.) инъекционного рисперидона в сравнении с оральной формой кветиапина было показано, что значимых различий по показателям ПМТ не отмечалось – 7% (среднее увеличение 1,25±6,61 кг) у пациентов, принимающих рисперидон, и 6% (среднее увеличение 0±6,55 кг) – у принимающих кветиапин. ГП наблюдалась у 43 (13,1%) пациентов, получавших рисперидон, и у 5 (1,5%) пациентов, получавших кветиапин. Побочные эффекты, потенциально связанные с ГП, наблюдались у 15 (5%) пациентов, получавших рисперидон, и у 5 (2%) пациентов, получавших кветиапин.
В работах [38] по изучению эффективности и безопасности инъекционного рисперидона в сравнении с ПИО ПМТ достоверно (p<0,05) чаще наблюдалась при применении последнего.
Нейроэндокринные (метаболические) побочные эффекты ПИО сходны с оральной формой оланзапина [41, 42, 55, 66, 74, 75, 85, 88, 97]. При этом увеличение дозы ассоциируется со значимым повышением риска НЭД, в особенности избыточной массы тела и ГП [58–60].
В 24-недельном исследовании сравнивались побочные эффекты при приеме высоких, средних и низких доз ПИО, а также оральной формы оланзапина [66]. Было установлено, что прибавка массы тела была значимо большей – 11% в группе принимавших высокие дозы (300 мг каждые 2 нед) в сравнении с группой принимавших средние дозы (405 мг каждые 4 нед), а именно 5%, но сходной с группой принимавших низкие дозы (150 мг каждые 2 нед) – 9%, и с группой принимавших оральную форму оланзапина (8%). Среднее изменение уровня пролактина было выше в группе принимавших высокие дозы (3,57 нг/мл) в сравнении с группами принимавших средние дозы (2,76 нг/мл) и низкие дозы (5,61 нг/мл) ПИО.
Тенденция к изменению уровня триглицеридов от нормального к повышенному наблюдалась в 24,5, 9,8 и 6,5% случаев в группах с высокими, средними и низкими дозами ПИО соответственно. У 30% пациентов отмечалось повышение общего холестерина более 200 нг/мл и у 5% – более 240 нг/мл в период терапии ПИО. У 5% пациентов отмечалось повышение холестерина от уровня менее 100 до 126 мг/дл в произвольный момент исследования, а также наблюдалось увеличение уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и снижение липопротеидов высокой плотности.
Данные за июнь 2006 г. о всех пациентах (n=1778), получавших ПИО, были собраны из 2 контролируемых исследований и 6 открытых исследований и интегрированы в уникальной базе данных. В этой популяции уровень выбывания из исследования был ниже 6% по причине побочных эффектов (увеличение массы тела, сонливость/бессонница, повышение печеночных ферментов) или неэффективности в отношении психотических симптомов; наблюдалось 3 летальных исхода, которые не были, по-видимому, связаны с приемом препарата [43, 79].
В краткосрочном исследовании (8 нед) распространенность ФПМТ от исходной была значимо больше для всех групп пациентов, получавших ПИО, по сравнению с плацебо (p=0,046). Увеличение уровня общего измеренного натощак холестерина была значимо выше у пациентов, принимавших ПИО, по сравнению с плацебо (p=0,015), и в частности значимое различие по уровню холестерина обнаружено между больными, получавшими оланзапин
210 мг в 2 нед и 405 мг в 4 нед (p=0,16). Частота седации и повышенного аппетита были значимо выше у пациентов, получавших оланзапин 300 мг в 2 нед по сравнению с плацебо (p<0,05) [45, 55].
В ходе долгосрочного исследования (24 нед) ПМТ была значимо больше при приеме более высокой дозы, чем при приеме низкой дозы (p=0,04), но частота прибавки массы тела 7% и более от уровня при рандомизации во всех группах пациентов, получавших ПИО, существенно не отличалась от групп пациентов, получавших оланзапин в оральной форме. В 2 группах пациентов, принимавших ПИО, и в группе, принимавшей оланзапин внутрь, наблюдались значимо более высокие уровни ЛПНП и холестерин, чем в группе сравнения (оланзапин – 45 мг в 4 нед) [45].
Метаболические параметры (уровень глюкозы и липидов натощак) пациентов всех групп оланзапина памоата превосходили уровни в группе плацебо. Только при приеме высоких доз наблюдались увеличение уровня пролактина и значительно более высокий уровень триглицеридов, чем при приеме более низких доз оланзапина памоата [45].
Сравнительные исследования сероквеля пролонга с таблетированными препаратами рисперидона и оланзапина показали его преимущество в отношении минимизации формирования ФПМТ и сексуальных проблем: доля пациентов с ФПМТ от исходного (0 – 13,7%, 3,4 – 43%, 27 – 45% соответственно); доля пациентов с сексуальными проблемами (0, 43 и 35 соответственно) [40]. В ряде сравнительных исследований сероквеля ДВ с галоперидолом, оланзапином, рисперидоном и плацебо также было показано менее значимое влияние препарата на метаболические показатели [33, 35, 81].
Сравнительное краткосрочное 6-недельное плацебо-контролируемое исследование палиперидона ДВ (в дозировках 6, 9 и 12 мг) и перорального оланзапина (10 мг) не выявило клинически и лабораторно значимых изменений, связанных с углеводным обменом. В группах с различной дозировкой палиперидона ДВ не отмечено увеличения показателей метаболизма, включая средний уровень глюкозы натощак, уровень инсулина и липидов сыворотки крови. Масса тела в среднем изменилась менее чем на 1 кг. ФПМТ отмечена у 2% пациентов в группе плацебо, у 3–7% – в группах палиперидона ДВ и у 13% – в группе оланзапина. Клинические проявления ГП (галакторея, гинекомастия, аменорея, аноргазмия и другие нарушения половой функции) были отмечены у 1% пациентов (равные соотношения мужчин и женщин во всех группах). Уровень содержания пролактина в плазме в группах палиперидона ДВ повышался: мужчины – с 17,4±19,9 до 45,3±23,19 нг/мл, женщины – с 38,03±57,0 до 124,5±65,5 нг/мл (норма: 20 нг/мл). При терапии оланзапином и в группе плацебо отмечено снижение показателей пролактина у пациентов обоих полов. Авторы подчеркивают, что при некотором повышении уровня пролактина в группах больных, принимающих палиперидон ДВ, частота развития клинических проявлений НГП была приемлемо низкой [5].
По данным S.Meyer и соавт. (2006 г.), частота ФПМТ при терапии палиперидоном ДВ почти в 2 раза меньше, чем при терапии пероральным рисперидоном, но является дозозависимым побочным эффектом. В связи с этим авторы не рекомендуют использовать избыточные дозы препарата. Пациентам, имеющим факторы риска развития ожирения, целесообразны рекомендации по соблюдению диеты и физических нагрузок. ГП отмечалась на 15-й день терапии и сохранялась в форме плато в процессе лечения. При этом клинические проявления НГП отмечались лишь у 2% больных.
В другом плацебо-контролируемом 6-месячном исследовании палиперидона ДВ в дозе 9 мг существенных изменений результатов лабораторных анализов и показателей массы тела выявлено не было [9].
Анализ данных применения инъекционного палиперидона показал наличие повышенного уровня пролактина у всех пациентов, но клиническая симптоматика НГП выявлялась лишь у 1–3%. ПМТ при краткосрочной терапии незначительно и составляет 0,4–1,5 кг. Повышение уровня глюкозы в крови (при терапии до года) отмечается у 4% пациентов, ФПМТ – у 7%, изменения в липидном профиле отсутствуют [61, 87].
По данным литературы, инъекционный палиперидон обладает сходным профилем побочных эффектов в сравнении с таблетированным рисперидоном [34, 47, 49, 57, 90]. В ходе двойного слепого рандомизированного исследования J.Berwaerts и соавт. (2010 г.) выявили, что при приеме 12 мг палиперидона и 4 мг рисперидона в таблетках уровень пролактина повышался одинаково. В 52-недельном открытом исследовании безопасности и переносимости инъекционного палиперидона у пациентов с шизофренией S.Gopal и соавт. (2011 г.) установили, что потенциально связанные с ГП побочные эффекты наблюдались у 13 (3%) пациентов преимущественно женского пола, и ни в одном случае это не привело к отказу от участия в исследовании. По данным метаанализа T.Einarson и соавт. (2012 г.), среди 3172 (61,4% мужчин) пациентов, получавших инъекционный палиперидон в 10 клинических исследованиях, у 2831 (89,2%) оценивался уровень пролактина, включая 1759 (90,3%) мужчин и 1072 (87,5%) женщины.
В целом в любое время уровень пролактина был повышен у 38,8% (39,5% мужчин и 37,7% женщин; р=0,354 между полами) пациентов. Однако значимой корреляции между месячной дозой препарата и пропорцией пациентов с повышенным уровнем пролактина (p=0,109) не отмечалось. У 107 (3,4%) пациентов наблюдалось 115 НЯ, связанных с повышенным уровнем пролактина; в 51 (44,3%) случае наблюдалась асимптоматическая ГП. Оставшиеся 64 пациента с симптомами ГП выявлялись в 2% случаев от общего числа пациентов. У 15 (0,41% пациентов, или 4,7 PPR-Aеs/1000) пациентов потребовалась коррекционная терапия.
Результаты метааналитического исследования H.Wehring и соавт. (2011 г.) пролонгированных инъекционных форм антипсихотиков (рисперидон, палиперидон, оланзапин) позволяют сделать следующие выводы. При приеме инъекционного оланзапина наблюдаются те же побочные эффекты, что и при приеме оральной формы оланзапина – в основном прибавка массы тела и повышение уровня липидов. При приеме инъекционных рисперидона и палиперидона также отмечается прибавка массы тела, но менее выраженная, чем при приеме оланзапина памоата. При приеме инъекционных рисперидона и палиперидона чаще возникает повышение уровня пролактина, что приводит к гормональной дисрегуляции и сексуальной дисфункции. Прием инъекционного рисперидона чаще ассоциирован с ЭПС, чем прием инъекционного оланзапина.
Некоторые авторы полагают, что в сравнении с рисперидоном палиперидон чаще вызывает развитие ГП [12, 47], но до настоящего времени вопрос о регулирующем воздействии рисперидона и палиперидона на продукцию пролактина остается спорным. С учетом биохимических характеристик (в частности, с одинаковой степенью блокады трансмиссии, опосредованной гипофизарными
D2-рецепторами) оба препарата должны в одинаковой степени повышать уровень пролактина в плазме крови. Однако при оценке предполагаемой пролактогенной активности обоих препаратов следует обратить внимание на различие их фармакокинетических характеристик.
Так, данные исследований [68, 69] показали, что пролактогенная активность антипсихотиков в значительной степени зависит от их способности проникать через гематоэнцефалический барьер [70]. В доклинических исследованиях было продемонстрировано, что после введения рисперидона соотношение содержания рисперидона/палиперидона в головном мозге и в крови составило 0,22 и 0,04 соответственно [32]. Эти данные свидетельствуют о том, что рисперидон быстрее проникает через гематоэнцефалический барьер, а палиперидон накапливается в большей степени за его пределами. Результаты ранее проведенного исследования [82] показали, что палиперидон в большей степени приводит к повышению уровня пролактина в сыворотке крови. Вместе с тем уровень концентрации палиперидона в головном мозге после введения 1–6 мг/кг/сут отличается от таковых при введении препаратов рисперидон + палиперидон на фоне терапии рисперидоном 1–6 мг/кг/сут.
Авторы считают, что присутствие рисперидона приводит к изменению фармакокинетических характеристик палиперидона [32] и, по-видимому, пролактогенного эффекта последнего. Это предположение подтверждается результатами крупномасштабного клинического исследования (118 больных шизофренией) по оценке влияния полиморфизма CYP2D6 на индукцию выработки пролактина. Полученные результаты свидетельствуют о различии в показателях соотношения рисперидон/палиперидон в плазме крови. Эти факты подтверждают гипотезу о том, что значения концентрации палиперидона не могут достоверно коррелировать со степенью повышения уровня пролактина в сыворотке крови, а также то, что палиперидон может и не способствовать увеличению пролактина у больных при терапии рисперидоном. Следует отметить, что несмотря на то что анализ двойных слепых клинических исследований рисперидона не выявил корреляции между уровнем пролактина и частотой клинических проявлений НГП, необходимо проведение дальнейших исследований для определения различий в пролактогенной активности и связанной с ней частоты формирования синдрома ГП при применении палиперидона ДВ в таблетках и инъекционного палиперидона длительного действия.
Таким образом, приведенные сравнительные данные о различиях в частоте и выраженности формирования НЭД у больных с РШС при терапии АПП и АВП, пероральными формами быстрого и ДВ и пролонгированными инъекционными формами убедительно продемонстрировали значительные преимущества пролонгированных форм АВП в вопросах эндокринологической переносимости и безопасности.
Безусловно, многие из полученных данных при изучении указанных препаратов нуждаются в проверке и уточнении, поскольку не охватывают всего спектра клинических, гормональных и биохимических показателей, характеризующих весь спектр НЭД. Остается открытым довольно широкий круг вопросов, связанных с длительностью терапии, участием факторов риска, а также гендерными и возрастными параметрами, участвующими в развитии НЭД у больных при терапии пролонгированными инъекционными формами АВП. Но уже на этом этапе можно говорить о том, что применение в клинической практике указанных форм АВП позволяет на фоне достаточной эффективности в значительной степени улучшить социальное функционирование больных и комплаенс, не в последнюю очередь за счет минимизации развития НЭД.
Сведения об авторе
Горобец Людмила Николаевна – д-р мед. наук, проф., рук. отд-ния психиатрической эндокринологии ФГБУ МНИИП Минздрава РФ. E-mail: gorobetsln@mail.ru
Ключевые слова: пролонгированные формы антипсихотиков, шизофрения, гиперпролактинемия, масса тела, дислипидемия, гипергликемия.
Psychoendocrinological aspects of prolong antipsychotics tolerance in the patients with schizophrenic spectrum disorders
L.N.Gorobets, A.V.Litvinov, T.P.Polyakovskaya
State Research Institute of Psychiatry of Russian Ministry of Health, Moscow
Summary. In this review there was carried out analysis of scientific publications data about psychoendocrinological problems which arise during the therapy of prolong antipsychotics. In comparative aspect there were shown facts about frequency and degree of manifestation by separate clinical and biochemical measurements of neuroendocrinal dysfunctions. Distinguished various mechanisms of NED’s forming in the patients with schizophrenic spectrum disorders during the therapy of prolong antipsychotics in comparison with their peroral analogs.
Key words: prolong antipsychotics, schizophrenia, hyperprolactinaemia, body mass, dyslipidemia, hyperglicemia.
Введение
Психофармакотерапия (ПФТ) больных с расстройствами шизофренического спектра (РШС) является одной из основных проблем психиатрии [2, 6, 13, 16, 19, 22, 29, 72]. Рассматривая эволюционные аспекты развития ПФТ, уместно отметить, что появление новых групп и форм
(пероральных или инъекционных) антипсихотиков было связано с решением определенных терапевтических задач. Так, пероральные традиционные нейролептики (антипсихотики I поколения – АПП), впервые введенные в психиатрическую практику в 1950-е годы, с одной стороны, доказали свою эффективность в отношении позитивных симптомов шизофрении и предотвращения обострений заболевания, а с другой – обладают ограниченной эффективностью в отношении нейрокогнитивного дефицита, негативных и депрессивных симптомов шизофрении, а также характеризуются плохой переносимостью. Пролонгированные формы АПП, разработанные в 1960–70-е годы, позволили в определенной степени решить проблему соблюдения режима при длительной антипсихотической терапии. Вместе с тем эти препараты, так же как и пероральные АПП, обладают плохой переносимостью [24].
С целью преодоления проблем терапевтической резистентности и побочных эффектов, связанных с применением АПП, в начале 1990-х годов были разработаны антипсихотики нового II поколения (АВП), которые обладают значительным преимуществом по сравнению с АПП – достоверно лучшими эффективностью и переносимостью (особенно в отношении способности вызывать двигательные побочные эффекты – экстрапирамидные симптомы – ЭПС), а также влиянием на негативную симптоматику и нейрокогнитивный дефицит у больных шизофренией. В то же время нельзя не отметить, что в спектре побочных эффектов АВП на первый план выступают нейроэндокринные дисфункции (НЭД): нейролептическая гиперпролактинемия (НГП) и метаболические нарушения (метаболический синдром, нейролептическое ожирение, дислипидемия и различные формы гипергликемии), что в значительной степени влияет на комплаенс и качество жизни больных.
Для решения этих проблем в начале 2000-х годов были синтезированы пролонгированные формы АВП, которые в настоящее время нашли довольно широкое применение в психиатрической практике [4, 10, 11, 64]. Следует признать, что появление пролонгированных форм АВП в значительной степени расширило терапевтические возможности, позволив повысить уровень комплаенса, режима приема терапии, улучшить социальное функционирование и качество жизни пациентов. Вместе с тем требуют обсуждения и уточнения данные о частоте встречаемости и выраженности НЭД у больных с РШС при применении пролонгированных форм АВП.
Поиск результатов исследований, позволяющих оценить профиль эндокринных побочных эффектов или НЭД у больных с РШС при терапии пролонгированными формами антипсихотиков, проводился на базе ресурсов «PubMed» и «MEDLINE» с использованием ключевых слов «шизофрения», «антипсихотик», «пролонгированный», «масса тела», «гиперпролактинемия», «гипергликемия», «дислипидемия».
Кроме того, были проанализированы данные статей, опубликованных в российских психиатрических журналах, касающиеся применения пролонгированных препаратов. Как и предполагалось, в подавляющем большинстве указанных работ рассматриваются вопросы эффективности, механизмов действия, фармакоэкономики, социальной адаптации, комплаентности, режима дозирования и др. [1, 12, 27, 30, 33, 76, 80, 86, 92]. Несмотря на то что в ряде работ приводятся данные о переносимости и безопасности при использовании пролонгированных форм антипсихотиков, они касаются прежде всего ЭПС, осложнений в области инъекций (покраснение, набухание, узелки, воспаление и др.) [21, 39, 61, 65], диспепсии, обострения ряда психопатологических симптомов (нарушения сна, ажитация и др.) [8].
В то же время нельзя не отметить значительно меньшее число сведений о развитии НЭД при применении пролонгов. Обращает на себя внимание, что многие исследования методически небезупречны. Так, на наш взгляд, при разработке дизайна часто не включаются определения таких параметров, как гормональные показатели (в частности, уровень пролактина), липидный профиль, уровень глюкозы, а также не производится регистрация клинических проявлений НЭД. Все это в определенной мере не позволяет получить объективные данные о всем спектре возможных НЭД при терапии определенным пролонгом и затрудняет работу практикующих врачей. В обзоре приводятся современные сравнительные данные о частоте формирования и выраженности НЭД при использовании пролонгированных антипсихотиков.
Основные параметры, определяющие эффективность и безопасность антипсихотических препаратов
Клиническая эффективность и безопасность любого антипсихотического препарата определяется следующими основными параметрами: его химической формулой, способностью связывания с белками, регулирующими фармакокинетику, и лекарственной формой. Так, химическая формула антипсихотика определяет его специфический аффинитет к моноаминергическим рецепторам в центральной нервной системе (ЦНС), а также различные взаимодействия с липидными структурами мембраны. Именно эти параметры в наибольшей степени определяют характерный для каждого препарата спектр эффективности, с одной стороны, и формирование тех или иных побочных эффектов – с другой.
Кроме того, важными характеристиками антипсихотика являются его способность проникать через гематоэнцефалический барьер (взаимодействие с транспортером
P-гликопротеина), а также характер метаболических превращений в печени с участием печеночного фермента CYP2D6 (лекарственные взаимодействия). И, наконец, большое значение имеет лекарственная формула препарата: таблетированные формы быстрого высвобождения, таблетированные формы длительного высвобождения (ДВ) – OROS и инъекционные формы (водные и масляные растворы). Разные способы доставки лекарственного вещества определяют колебания показателей концентрации препарата как в плазме крови, так и ЦНС. Таким образом, клиническая эффективность и переносимость антипсихотика является результатом сочетания всех указанных выше характеристик [17, 18, 54, 63].
Вместе с тем ЭПС и НГП не являются единственными побочными эффектами ПФТ. Большое значение для соматического здоровья психически больных имеет частота развития и выраженность метаболических нарушений при ПФТ, к которым относятся фармакогенная (более 7% от исходной) прибавка массы тела (ФПМТ); повышение массы тела (ПМТ); нарушения метаболизма глюкозы в виде гипергликемии, инсулинорезистентность и дислипидемия. Их формирование связано с разной степенью аффинитета антипсихотиков к a1-адренергическим, H1-гистаминовым и 5HT2-рецепторам [77].
Кроме того, степень связывания рецепторов не в последнюю очередь зависит от плазменной концентрации препарата, а время до достижения ее пика – от используемого нейролептика и формы его введения [17, 18]. В этом отношении пролонгированные препараты имеют значительное преимущество, так как обеспечивают более низкие равновесные терапевтические концентрации в сравнении со значительными колебаниями концентраций, наблюдающихся при приеме пероральных препаратов [31, 51, 73]. Более того, при применении инъекционных форм минуется стадия первичного печеночного метаболизма, что также снижает риск формирования побочных эффектов [89], возможных негативных лекарственных взаимодействий и печеночных эффектов.
Пролонгированные АПП
До недавнего времени все пролонгированные формы были основаны на АПП: флуфеназина деканоат (модитен-депо) или энантат, галоперидола деканоат, флупентиксола деканоат (флуанксол-депо) или пальмитат, зуклопентиксола деканоат (клопиксол-депо, клопиксол-акуфаз), пипотиазина пальмитат и перфеназина энантат. В настоящее время в Российской Федерации из пролонгов АПП используются модитен-депо, клопиксол-депо и галоперидола деканоат. В этих формах антипсихотический препарат эстеризирован в длинной цепи масляной кислоты и растворен в масляном растворителе, инъекции проводятся с интервалом от 2 до 6 нед [52]. После введения препараты, обладающие высоким коэффициентом извлечения из масляного основания в водное, медленно высвобождаются в организме и обладают характерным фармакокинетическим профилем: они медленно достигают пика концентрации и обладают длительным периодом полувыведения, особенно после нескольких инъекций [44]. Предположения исследователей, высказанные относительно снижения побочных эффектов при применении пролонгированных АПП, в повседневной психиатрической практике не оправдались. В метаанализе (1969–1993 гг.), проведенном J.Davis и соавт. (1994 г.), не было найдено значимых отличий в формировании ЭПС между пероральными и инъекционными формами АПП. Как и во многих других исследованиях, сведений о частоте формировании НЭД у больных при терапии пролонгами АПП по сравнению с пероральными АПП обнаружить не удалось [3, 20, 25].
Пролонгированные АВП
Пролонгированные АВП представлены инъекционными и таблетированными формами: инъекционный рисперидон (Конста), инъекционный оланзапин (памоат), инъекционный палиперидон (Ксеплион) и таблетированные сероквель (фумарат), палиперидон в таблетках ДВ (Инвега).
Инъекционный рисперидон пролонгированного действия – водная суспензия полимерных микросфер, высвобождающих лекарственное вещество с помощью гидролиза, что делает инъекции менее болезненными по сравнению с масляными растворами [4].
Оланзапин пролонгированного действия в растворе для инъекций (ПИО) – это кристаллическая соль, состоящая из оланзапина и памоевой (pamoic) кислоты в форме микронного размера кристаллов, взвешенных в воде, что позволяет создать внутримышечно депо оланзапина. При инъекции в мышцу соль медленно растворяется и распадается на отдельные молекулы оланзапина и памоевой кислоты в месте инъекции, обе эти составляющие поступают в системный кровоток. Скорость растворения кристаллической соли медленная и постоянная, что приводит к длительному всасыванию оланзапина на протяжении 4 нед [66, 79].
Палиперидона пальмитат (ПП) – инъекционный палиперидон пролонгированного действия – водная суспензия для инъекционного введения 1 раз в месяц в дельтовидную или ягодичную мышцу. Сложный эфир ПП в водной среде диспергируется и после внутримышечного введения гидролизуются эстеразой, находящейся в мышцах, до активного компонента – палиперидона. Частицы ПП медленно растворяются в месте инъекции, превращаясь в «нанокристаллические» частицы меньшего размера, что приводит к большему уровню абсорбции и большей биодоступности препарата. Такая технология изготовления препарата позволяет быстро достигать терапевтической концентрации антипсихотика в плазме крови без сопровождения перорального палиперидона, что, безусловно, является значительным преимуществом разработанной новой формы [12, 90].
Сероквель пролонг – таблетированная форма ДВ, позволяющая достичь терапевтической концентрации на фоне дозы 600 мг/сут 1-кратно на 2-й день приема [91].
Палиперидон ДВ – создан с применением технологии OROS, что позволяет обеспечить контролируемую доставку вещества без значительных колебаний концентрации в плазме и без необходимости титрования дозы в отличие от формы с немедленным высвобождением. Данная система имеет трехслойное ядро, состоящее из двух слоев лекарственного вещества и осмотического выталкивающего слоя [28]. Кроме того, палиперидон, являясь активным метаболитом рисперидона, действует на моноаминергические рецепторы и не подвергается метаболизму в печени, что значительно снижает риск взаимодействия с другими лекарственными препаратами. Это является преимуществом для больных шизофренией с сопутствующими соматическими заболеваниями [5, 22].
В данном разделе приводятся данные сравнительных исследований терапии пролонгированными инъекционными формами рисперидона и палиперидона с их пероральными формами, а также другими АВП, в отношении частоты формирования и выраженности НЭД.
По данным ряда работ [38, 71, 98, 99], в том числе метааналитических исследований [48, 84, 95], эффективность и побочные действия инъекционного рисперидона сходны с таблетированной формой. Метаанализ 7 открытых,
3 двойных слепых и 16 метааналитических исследований, проведенных H.Möller (2006 г.), показал, что при смене антипсихотика на инъекционный рисперидон наблюдалась низкая частота отказов от терапии по причине побочных эффектов (1–16%). Также при приеме инъекционного рисперидона отмечалась краткосрочная ПМТ на 1–2 кг и не наблюдалось негативного влияния на углеводный и липидный обмен. Несмотря на то что прием инъекционного рисперидона коррелировал с повышением уровня пролактина в сыворотке у 2–7% пациентов, эти повышенные уровни пролактина были бессимптомными и со временем снижались. Н.Suzuki и соавт. (2012 г.) указывают на то, что инъекционный рисперидон превосходит оральную форму как по эффективности, так и по безопасности, что делает возможным снижение дозы при поддерживающей терапии шизофрении.
Некоторые авторы считают, что инъекционный рисперидон в большей степени способствует ПМТ [50] и ГП [37, 50], но реже вызывает ЭПС в сравнении с оральной формой рисперидона [50]. Так, в исследовании С.Bushe и соавт. (2008 г.) проводилось измерение уровня пролактина у пациентов, получающих различные атипичные антипсихотики. Было установлено, что чаще всего ГП встречалась при назначении амисульприда – 89% (n=20), инъекционного рисперидона – 67% (n=6) и оральной формы рисперидона – 55% (n=30). Клинически значимая ГП (более 1000 мМЕ/л=47 нг/мл) была выявлена у 15,8% пациентов, преимущественно женского пола. При этом уровень пролактина более 2000 мМЕ/л=95 нг/мл определялся у 6,2% общей когорты пациентов.
Российское 12-месячное рандомизированное контролируемое сравнительное исследование инъекционного рисперидона и таблетированного оланзапина [14] продемонстрировало значимое различие в ФПМТ между препаратами: 20% больных при терапии инъекционным рисперидоном и 75% – оланзапином.
По данным W.Fleishhackerr и соавт. (2003 г.), при терапии инъекционным рисперидоном менее 5% пациентов в течение годового исследования прервали терапию по причине развития побочных эффектов. У пациентов, получавших 25 мг препарата, отмечалась средняя ПМТ в
1,8 кг. По данным 12-недельного открытого исследования инъекционного рисперидона у больных параноидной шизофренией в дозировках 25, 37,5 и 50 мг с интервалом 2 нед, развития НЭД выявлено не было [23].
Исследования [62, 65] показали, что средняя ПМТ в группах инъекционного рисперидона с разными дозировками (25, 50 и 75 мг) была несущественной, составила 0,5, 1,2 и 1,9 кг соответственно за 3 мес терапии и отмечалась у 7% больных. При использовании 25, 37,5 и 50 мг препарата с интервалом 2 нед в течение 3 мес у 11% (из 153 больных) была выявлена ГП [96], в то же время в 6-месячном проспективном исследовании с аналогичными дозировками и интервалом введения инъекционного рисперидона ГП, требующая коррекции, отмечалась лишь в 3% случаев [83].
В сравнительном рандомизированном контролируемом открытом однолетнем исследовании инъекционного рисперидона с пероральной формой оланзапина, включающем 48 центров Европы и РФ (n=618), было показано, что побочные эффекты, связанные с ГП, наблюдались у 3% пациентов в каждой группе. Наиболее часто встречались галакторея (у 5 пациенток в группе рисперидона и у 2 – в группе оланзапина) и импотенция (у 2 пациентов в каждой группе). По одному пациенту в каждой группе прервали терапию в связи с указанными побочными эффектами. У 2% пациентов каждой группы отмечены побочные эффекты, связанные с нарушением обмена глюкозы: по одному пациенту с сахарным диабетом, по 4 пациента – с гипергликемией и 1 пациент в группе оланзапина с гипогликемией.
Авторы отмечают отсутствие значимых изменений средних лабораторных показателей в 2 группах. ФПМТ была выявлена у 20% пациентов в группе рисперидона и у 36% – в группе оланзапина. Вместе с тем у 6% пациентов в каждой группе отмечалось снижение МТ на 7% и более. Достоверно (p<0,05) выше повышался ИМТ в группе оланзапина (0,6 кг/м2 и 1,4 кг/м2 соответственно). В связи с этим побочным эффектом терапию прервали 1 пациент в группе рисперидона и 5 – в группе оланзапина. Авторы отмечают дозозависимость НЭД у больных при терапии инъекционным рисперидоном. Так, при дозировке 75 мг рисперидона у больных значительно чаще встречались аменорея и ПМТ. Вместе с тем авторы приходят к заключению, что в целом инъекционный рисперидон вызывает значительно меньшие метаболические нарушения по сравнению с пероральным оланзапином [7].
Данные 2-летнего многоцентрового открытого рандомизированного исследования долгосрочной терапии инъекционного рисперидона и перорального кветиапина показали примерно одинаковую частоту формирования нежелательных явлений (НЯ) в 2 группах. Вместе с тем ГП регистрировалась достоверно (p<0,05) чаще в группе пациентов с рисперидоном по сравнению с кветиапином (13,1 и 1,5% соответственно), тогда как достоверных различий в частоте встречаемости ПМТ за 24 мес и количественных показателей ПМТ не отмечено: 7% (ПМТ – 1,16±7,22 кг) в группе рисперидона и 6% (ПМТ – 0,84±7,51 кг) в группе кветиапина [28].
М.Шмаусс и соавт. (2007 г.) при 6-месячном исследовании больных со стабильным психическим состоянием при терапии инъекционным рисперидоном обнаружили небольшое, но статистически значимое (p<0,0001) ПМТ пациентов в конечной точке (1,5–1,2 кг). При этом изменения ИМТ не были достоверными. Данные рандомизированного двойного слепого многоцентрового 12-недельного сравнительного исследования инъекционного и перорального рисперидона выявили достоверно (p=0,003) бóльшую ПМТ у больных при терапии инъекционным рисперидоном по сравнению с плацебо (2,3 и 0,43 кг соответственно) [8].
Результаты, полученные F.Rosa и соавт. (2012 г.), показали, что инъекционный рисперидон и оральная форма оланзапина были сходными по профилю побочных действий (показатели шкалы побочных эффектов, связанных с терапией – TEAE, и составили 40,0 и 46,5% соответственно). Эти показатели по интенсивности в основном были легкими (34,5%) и умеренными (49,0%).
В исследовании HYPERLINK Gaebel и соавт. (2011 г.) инъекционного рисперидона в сравнении с оральной формой кветиапина было показано, что значимых различий по показателям ПМТ не отмечалось – 7% (среднее увеличение 1,25±6,61 кг) у пациентов, принимающих рисперидон, и 6% (среднее увеличение 0±6,55 кг) – у принимающих кветиапин. ГП наблюдалась у 43 (13,1%) пациентов, получавших рисперидон, и у 5 (1,5%) пациентов, получавших кветиапин. Побочные эффекты, потенциально связанные с ГП, наблюдались у 15 (5%) пациентов, получавших рисперидон, и у 5 (2%) пациентов, получавших кветиапин.
В работах [38] по изучению эффективности и безопасности инъекционного рисперидона в сравнении с ПИО ПМТ достоверно (p<0,05) чаще наблюдалась при применении последнего.
Нейроэндокринные (метаболические) побочные эффекты ПИО сходны с оральной формой оланзапина [41, 42, 55, 66, 74, 75, 85, 88, 97]. При этом увеличение дозы ассоциируется со значимым повышением риска НЭД, в особенности избыточной массы тела и ГП [58–60].
В 24-недельном исследовании сравнивались побочные эффекты при приеме высоких, средних и низких доз ПИО, а также оральной формы оланзапина [66]. Было установлено, что прибавка массы тела была значимо большей – 11% в группе принимавших высокие дозы (300 мг каждые 2 нед) в сравнении с группой принимавших средние дозы (405 мг каждые 4 нед), а именно 5%, но сходной с группой принимавших низкие дозы (150 мг каждые 2 нед) – 9%, и с группой принимавших оральную форму оланзапина (8%). Среднее изменение уровня пролактина было выше в группе принимавших высокие дозы (3,57 нг/мл) в сравнении с группами принимавших средние дозы (2,76 нг/мл) и низкие дозы (5,61 нг/мл) ПИО.
Тенденция к изменению уровня триглицеридов от нормального к повышенному наблюдалась в 24,5, 9,8 и 6,5% случаев в группах с высокими, средними и низкими дозами ПИО соответственно. У 30% пациентов отмечалось повышение общего холестерина более 200 нг/мл и у 5% – более 240 нг/мл в период терапии ПИО. У 5% пациентов отмечалось повышение холестерина от уровня менее 100 до 126 мг/дл в произвольный момент исследования, а также наблюдалось увеличение уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и снижение липопротеидов высокой плотности.
Данные за июнь 2006 г. о всех пациентах (n=1778), получавших ПИО, были собраны из 2 контролируемых исследований и 6 открытых исследований и интегрированы в уникальной базе данных. В этой популяции уровень выбывания из исследования был ниже 6% по причине побочных эффектов (увеличение массы тела, сонливость/бессонница, повышение печеночных ферментов) или неэффективности в отношении психотических симптомов; наблюдалось 3 летальных исхода, которые не были, по-видимому, связаны с приемом препарата [43, 79].
В краткосрочном исследовании (8 нед) распространенность ФПМТ от исходной была значимо больше для всех групп пациентов, получавших ПИО, по сравнению с плацебо (p=0,046). Увеличение уровня общего измеренного натощак холестерина была значимо выше у пациентов, принимавших ПИО, по сравнению с плацебо (p=0,015), и в частности значимое различие по уровню холестерина обнаружено между больными, получавшими оланзапин
210 мг в 2 нед и 405 мг в 4 нед (p=0,16). Частота седации и повышенного аппетита были значимо выше у пациентов, получавших оланзапин 300 мг в 2 нед по сравнению с плацебо (p<0,05) [45, 55].
В ходе долгосрочного исследования (24 нед) ПМТ была значимо больше при приеме более высокой дозы, чем при приеме низкой дозы (p=0,04), но частота прибавки массы тела 7% и более от уровня при рандомизации во всех группах пациентов, получавших ПИО, существенно не отличалась от групп пациентов, получавших оланзапин в оральной форме. В 2 группах пациентов, принимавших ПИО, и в группе, принимавшей оланзапин внутрь, наблюдались значимо более высокие уровни ЛПНП и холестерин, чем в группе сравнения (оланзапин – 45 мг в 4 нед) [45].
Метаболические параметры (уровень глюкозы и липидов натощак) пациентов всех групп оланзапина памоата превосходили уровни в группе плацебо. Только при приеме высоких доз наблюдались увеличение уровня пролактина и значительно более высокий уровень триглицеридов, чем при приеме более низких доз оланзапина памоата [45].
Сравнительные исследования сероквеля пролонга с таблетированными препаратами рисперидона и оланзапина показали его преимущество в отношении минимизации формирования ФПМТ и сексуальных проблем: доля пациентов с ФПМТ от исходного (0 – 13,7%, 3,4 – 43%, 27 – 45% соответственно); доля пациентов с сексуальными проблемами (0, 43 и 35 соответственно) [40]. В ряде сравнительных исследований сероквеля ДВ с галоперидолом, оланзапином, рисперидоном и плацебо также было показано менее значимое влияние препарата на метаболические показатели [33, 35, 81].
Сравнительное краткосрочное 6-недельное плацебо-контролируемое исследование палиперидона ДВ (в дозировках 6, 9 и 12 мг) и перорального оланзапина (10 мг) не выявило клинически и лабораторно значимых изменений, связанных с углеводным обменом. В группах с различной дозировкой палиперидона ДВ не отмечено увеличения показателей метаболизма, включая средний уровень глюкозы натощак, уровень инсулина и липидов сыворотки крови. Масса тела в среднем изменилась менее чем на 1 кг. ФПМТ отмечена у 2% пациентов в группе плацебо, у 3–7% – в группах палиперидона ДВ и у 13% – в группе оланзапина. Клинические проявления ГП (галакторея, гинекомастия, аменорея, аноргазмия и другие нарушения половой функции) были отмечены у 1% пациентов (равные соотношения мужчин и женщин во всех группах). Уровень содержания пролактина в плазме в группах палиперидона ДВ повышался: мужчины – с 17,4±19,9 до 45,3±23,19 нг/мл, женщины – с 38,03±57,0 до 124,5±65,5 нг/мл (норма: 20 нг/мл). При терапии оланзапином и в группе плацебо отмечено снижение показателей пролактина у пациентов обоих полов. Авторы подчеркивают, что при некотором повышении уровня пролактина в группах больных, принимающих палиперидон ДВ, частота развития клинических проявлений НГП была приемлемо низкой [5].
По данным S.Meyer и соавт. (2006 г.), частота ФПМТ при терапии палиперидоном ДВ почти в 2 раза меньше, чем при терапии пероральным рисперидоном, но является дозозависимым побочным эффектом. В связи с этим авторы не рекомендуют использовать избыточные дозы препарата. Пациентам, имеющим факторы риска развития ожирения, целесообразны рекомендации по соблюдению диеты и физических нагрузок. ГП отмечалась на 15-й день терапии и сохранялась в форме плато в процессе лечения. При этом клинические проявления НГП отмечались лишь у 2% больных.
В другом плацебо-контролируемом 6-месячном исследовании палиперидона ДВ в дозе 9 мг существенных изменений результатов лабораторных анализов и показателей массы тела выявлено не было [9].
Анализ данных применения инъекционного палиперидона показал наличие повышенного уровня пролактина у всех пациентов, но клиническая симптоматика НГП выявлялась лишь у 1–3%. ПМТ при краткосрочной терапии незначительно и составляет 0,4–1,5 кг. Повышение уровня глюкозы в крови (при терапии до года) отмечается у 4% пациентов, ФПМТ – у 7%, изменения в липидном профиле отсутствуют [61, 87].
По данным литературы, инъекционный палиперидон обладает сходным профилем побочных эффектов в сравнении с таблетированным рисперидоном [34, 47, 49, 57, 90]. В ходе двойного слепого рандомизированного исследования J.Berwaerts и соавт. (2010 г.) выявили, что при приеме 12 мг палиперидона и 4 мг рисперидона в таблетках уровень пролактина повышался одинаково. В 52-недельном открытом исследовании безопасности и переносимости инъекционного палиперидона у пациентов с шизофренией S.Gopal и соавт. (2011 г.) установили, что потенциально связанные с ГП побочные эффекты наблюдались у 13 (3%) пациентов преимущественно женского пола, и ни в одном случае это не привело к отказу от участия в исследовании. По данным метаанализа T.Einarson и соавт. (2012 г.), среди 3172 (61,4% мужчин) пациентов, получавших инъекционный палиперидон в 10 клинических исследованиях, у 2831 (89,2%) оценивался уровень пролактина, включая 1759 (90,3%) мужчин и 1072 (87,5%) женщины.
В целом в любое время уровень пролактина был повышен у 38,8% (39,5% мужчин и 37,7% женщин; р=0,354 между полами) пациентов. Однако значимой корреляции между месячной дозой препарата и пропорцией пациентов с повышенным уровнем пролактина (p=0,109) не отмечалось. У 107 (3,4%) пациентов наблюдалось 115 НЯ, связанных с повышенным уровнем пролактина; в 51 (44,3%) случае наблюдалась асимптоматическая ГП. Оставшиеся 64 пациента с симптомами ГП выявлялись в 2% случаев от общего числа пациентов. У 15 (0,41% пациентов, или 4,7 PPR-Aеs/1000) пациентов потребовалась коррекционная терапия.
Результаты метааналитического исследования H.Wehring и соавт. (2011 г.) пролонгированных инъекционных форм антипсихотиков (рисперидон, палиперидон, оланзапин) позволяют сделать следующие выводы. При приеме инъекционного оланзапина наблюдаются те же побочные эффекты, что и при приеме оральной формы оланзапина – в основном прибавка массы тела и повышение уровня липидов. При приеме инъекционных рисперидона и палиперидона также отмечается прибавка массы тела, но менее выраженная, чем при приеме оланзапина памоата. При приеме инъекционных рисперидона и палиперидона чаще возникает повышение уровня пролактина, что приводит к гормональной дисрегуляции и сексуальной дисфункции. Прием инъекционного рисперидона чаще ассоциирован с ЭПС, чем прием инъекционного оланзапина.
Некоторые авторы полагают, что в сравнении с рисперидоном палиперидон чаще вызывает развитие ГП [12, 47], но до настоящего времени вопрос о регулирующем воздействии рисперидона и палиперидона на продукцию пролактина остается спорным. С учетом биохимических характеристик (в частности, с одинаковой степенью блокады трансмиссии, опосредованной гипофизарными
D2-рецепторами) оба препарата должны в одинаковой степени повышать уровень пролактина в плазме крови. Однако при оценке предполагаемой пролактогенной активности обоих препаратов следует обратить внимание на различие их фармакокинетических характеристик.
Так, данные исследований [68, 69] показали, что пролактогенная активность антипсихотиков в значительной степени зависит от их способности проникать через гематоэнцефалический барьер [70]. В доклинических исследованиях было продемонстрировано, что после введения рисперидона соотношение содержания рисперидона/палиперидона в головном мозге и в крови составило 0,22 и 0,04 соответственно [32]. Эти данные свидетельствуют о том, что рисперидон быстрее проникает через гематоэнцефалический барьер, а палиперидон накапливается в большей степени за его пределами. Результаты ранее проведенного исследования [82] показали, что палиперидон в большей степени приводит к повышению уровня пролактина в сыворотке крови. Вместе с тем уровень концентрации палиперидона в головном мозге после введения 1–6 мг/кг/сут отличается от таковых при введении препаратов рисперидон + палиперидон на фоне терапии рисперидоном 1–6 мг/кг/сут.
Авторы считают, что присутствие рисперидона приводит к изменению фармакокинетических характеристик палиперидона [32] и, по-видимому, пролактогенного эффекта последнего. Это предположение подтверждается результатами крупномасштабного клинического исследования (118 больных шизофренией) по оценке влияния полиморфизма CYP2D6 на индукцию выработки пролактина. Полученные результаты свидетельствуют о различии в показателях соотношения рисперидон/палиперидон в плазме крови. Эти факты подтверждают гипотезу о том, что значения концентрации палиперидона не могут достоверно коррелировать со степенью повышения уровня пролактина в сыворотке крови, а также то, что палиперидон может и не способствовать увеличению пролактина у больных при терапии рисперидоном. Следует отметить, что несмотря на то что анализ двойных слепых клинических исследований рисперидона не выявил корреляции между уровнем пролактина и частотой клинических проявлений НГП, необходимо проведение дальнейших исследований для определения различий в пролактогенной активности и связанной с ней частоты формирования синдрома ГП при применении палиперидона ДВ в таблетках и инъекционного палиперидона длительного действия.
Таким образом, приведенные сравнительные данные о различиях в частоте и выраженности формирования НЭД у больных с РШС при терапии АПП и АВП, пероральными формами быстрого и ДВ и пролонгированными инъекционными формами убедительно продемонстрировали значительные преимущества пролонгированных форм АВП в вопросах эндокринологической переносимости и безопасности.
Безусловно, многие из полученных данных при изучении указанных препаратов нуждаются в проверке и уточнении, поскольку не охватывают всего спектра клинических, гормональных и биохимических показателей, характеризующих весь спектр НЭД. Остается открытым довольно широкий круг вопросов, связанных с длительностью терапии, участием факторов риска, а также гендерными и возрастными параметрами, участвующими в развитии НЭД у больных при терапии пролонгированными инъекционными формами АВП. Но уже на этом этапе можно говорить о том, что применение в клинической практике указанных форм АВП позволяет на фоне достаточной эффективности в значительной степени улучшить социальное функционирование больных и комплаенс, не в последнюю очередь за счет минимизации развития НЭД.
Сведения об авторе
Горобец Людмила Николаевна – д-р мед. наук, проф., рук. отд-ния психиатрической эндокринологии ФГБУ МНИИП Минздрава РФ. E-mail: gorobetsln@mail.ru
Список исп. литературыСкрыть список1. Бологов П.В. Применение палиперидона в таблетках длительного высвобождения при лечении шизофрении. Психиатр. и психофармакотер. Журн. им. П.Б.Ганнушкина. 2008; 3 (10): 57–60.
2. Горобец Л.Н. Нейроэндокринные дисфункции и нейролептическая терапия. М.: Медпрактика-М, 2007.
3. Зиньковский А.К., Виноградова Р.Н., Иванов О.П. и др. Опыт использования дюрантных нейролептиков клопиксола депо и флюанксола депо в клинической практике. Соц. и клин. психиатрия. 2003; 13 (2): 153–4.
4. Иванов М.В. Рисполепт Конста: эффективность и безопасность первого пролонгированного атипичного антипсихотика при лечении шизофрении. Соц. и клин. психиатрия. 2004; 14 (2): 110–3.
5. Кейн Д., Канас Ф., Крамер М. Лечение шизофрении палиперидоном в таблетках длительного высвобождения: 6-недельное плацебо-контролируемое клиническое исследование (расширенный реферат). Психиатр. и психофармакотер. Журн. им. П.Б.Ганнушкина. 2007; 3 (9): 76–83.
6. Кейт С.Д., Пани Л., Ник Б. и др. Практическое применение рисперидона для лечения пациентов с шизофренией. Соц. и клин. психиатрия. 2005; 15 (1): 44–52.
7. Кекс Н.А. Ингхам М., Кан А. и др. Пролонгированный инъекционный рисперидон в сравнении с таблетированным оланзапином в лечении шизофрении и шизоаффективного расстройства. Рандомизированное контролируемое открытое исследование (расширенный реферат). Психиатр. и психофармакотер. Журн. им. П.Б.Ганнушкина. 2007; 5 (9): 64–71.
8. Лаурелло Ж., МакЭвой Ж., Родригес С. и др. Пролонгированный рисперидон в сравнении с плацебо в лечении госпитализированных больных шизофренией (расширенный реферат). Психиатр. и психофармакотер. Журн. им. П.Б.Ганнушкина. 2005; 1 (7): 46–50.
9. Литрингер Р., Станер Л., Мацет М. и др. Двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование, проведенное для оценки влияния палиперидона длительного высвобождения на архитектуру сна пациентов, страдающих шизофренией. Обозрение психиатрии и мед. психологии им. В.М.Бехтерева. 2008; 2: 50–6.
10. Любов Е.Б. Рациональный выбор пролонгированной формы рисполепта: клиническое и фармакоэкономическое обоснование. Психиатр. и психофармакотер. Журн. им. П.Б.Ганнушкина. 2008; 2 (10): 43–9.
11. Любов Е.Б., Короткова Е.С. Многосторонняя оценка эффективности Рисполепта Конста при лечении шизофрении (данные 9 месяцев наблюдения пациентов российской когорты международного исследования e-STAR). Соц. и клин. психиатрия. 2009; 19 (4): 61–4.
12. Любов Е.Б. Палиперидон пальмитат – новая форма фармакотерапии шизофрении. Соц. и клин. психиатрия. 2011; 21 (2): 43–50.
13. Любов Е.Б. Фармакоэкономический прогноз поддерживающей терапии больных шизофренией препаратами сероквель пролонг, рисперидон (рисполепт), оланзапин (зипрекса) и типичными нейролептиками. Соц. и клин. психиатрия. 2011; 21 (2): 66–74.
14. Мосолов С.Н., Цукарзи Э.Э., Потапов А.В. Сравнительная эффективность, переносимость и влияние на социальное функционирование пролонга рисперидона (Конста) и оланзапина при длительном лечении шизофрении и шизоаффективного расстройства (рандомизированное контролируемое исследование). Психиатр. и психофармакотер. Журн. им. П.Б.Ганнушкина. 2008; 5 (10): 12–9.
15. Незнанов Н.Г., Иванов М.В., Костерин Д.Н. Эффективность и безопасность терапии шизофрении палиперидоном ER при использовании гибко подбираемой дозы препарата. Результаты российского многоцентрового проспективного исследования. Обозрение психиатрии и мед. психологии им. В.М.Бехтерева. 2012; 1: 49–56.
16. Незнанов Н.Г., Иванов М.В. Роль пролонгированных лекарственных форм в улучшении клинической картины и социальной адаптации пациентов с диагнозом шизофрении. Психиатр. и психофармакотер. Журн. им. П.Б.Ганнушкина. 2012; 3 (14): 19–25.
17. Пани Л., Марчес Ж. Предполагаемая клиническая эффективность палиперидона пролонгированного действия по сравнению с рисперидоном быстрого высвобождения активного вещества (расширенный реферат). Ч. I. Психиатр. и психофармакотер. Журн. им. П.Б.Ганнушкина. 2009; 3 (11): 47–53.
18. Пани Л., Марчес Ж. Предполагаемая клиническая эффективность палиперидона пролонгированного действия по сравнению с рисперидоном быстрого высвобождения активного вещества (расширенный реферат). Ч. II. Психиатр. и психофармакотер. Журн. им. П.Б.Ганнушкина. 2009; 34 (11): 51–4.
19. Поздеева Е.А. Сероквель Пролонг и качество жизни пациентов (реферат). Психиатр. и психофармакотер. Журн. им. П.Б.Ганнушкина. 2010; 1 (12): 45–9.
20. Поташева А.П. Опыт применения дюрантных нейролептиков во внебольничной психиатрической практике. Соц. и клин. психиатрия. 2006; 13 (3): 59–60.
21. Рекомендации к использованию пролонгированных инъекционных атипичных антипсихотиков (расширенный реферат обзора, опубликованного в J Clin Psychiat 2004; 65; 1). Психиатр. и психофармакотер. Журн. им. П.Б.Ганнушкина. 2004; 1 (6): 30–5.
22. Снедков Е.В. Инвега (палиперидон): методические рекомендации для врачей по использованию препарата при лечении больных шизофренией. Психиатр. и психофармакотер. Журн. им. П.Б.Ганнушкина. 2009; 6 (11): 24–9.
23. Уткин А.А., Степанова О.Н., Шеллер А.Д. и др. Комплексная терапия больных параноидной шизофренией в условиях отделения интенсивного лечения в сообществе с использованием Рисполепта Конста. Обозрение психиатрии и мед. психологии им. В.М.Бехтерева. 2008; 3: 60–6.
24. Флейшхакер В.В., Эрдекенс М., Карчер К. и др. Лечение шизофрении пролонгированным инъекционным рисперидоном: открытое 12-месячное исследование первого пролонгированного антипсихотика II поколения. Соц. и клин. психиатрия. 2006; 16 (1): 46–53.
25. Шейфер М.С., Мороз В.В., Черноиваненко О.Л. Опыт применения клопиксола при лечении острых психотических расстройств. Соц. и клин. психиатрия. 2001; 115 (3): 69–72.
26. Шмаусс М., Саччетти Е., Кан Ж.Р. и др. Эффективность и безопасность пролонгированного инъекционного рисперидона у пациентов со стабильными психотическими симптомами, ранее получавших лечение пероральным рисперидоном. Соврем. терапия психических расстройств. 2007; 3: 50–8.
27. Шмуклер А.Б. Палиперидон с длительным высвобождением: результаты, представленные на XVIII Европейском конгрессе по психиатрии. Соц. и клин. психиатрия. 2010; 20 (2): 97–9.
28. Шренер А., Вапенаар Р., де Арс Р. и др. Пролонгированный инъекционный рисперидон и кветиапин: сравнение эффективности и профилактической активности в отношении обострений (реферат). Обозрение психиатрии и мед. психологии им. В.М.Бехтерева. 2009; 3: 50–4.
29. Adams C, Fenton M. Systematic meta-review of depot antipsychotic drugs for people with schizophrenia. Br J Psychiat 2001; 179: 290–9.
30. Akhras KS, Singh J, Gopal S et al. Comparison of treatment completion rates for olanzapine pamoate and risperidone microspheres. Int J Clin Pract 2009; 63 (6): 962–3.
32. AusPAR Invega Sustenna Papiperlidone palminate. Janssen-Cilag Australia Pty Ltd 2010.
32. Aravagiri M, Yuwiler A, Marder SR. Distribution after repeated oral administration of different dose levels of risperidone and 9-hydroxy risperidone in the brain and other tissues of rat. Psychopharmacol Berl 1998; 139 (4): 356–63.
33. Bagnall F-M, Jones L, Ginnelly L et al. A systematic review of atypical antipsychotic drugs in schizophrenia. Health Technol Assess 2003; 7 (13): 1–193.
34. Berwaerts J, Cleton A, Rossenu S. A comparison of serum prolactin concentrations after administration of paliperidone extended-release and risperidone tablets in patients with schizophrenia. J Psychopharmacol 2010; 24: 1011–8.
35. Bobes J, Rejas J, Garsia-Garsia M et al. Weight gain in patients with schizophrenia treated with risperidone, olanzapine, quetiapine or haloperidol: results of the EIRE study. Schizophr Res 2003; 62 (1–2): 77–88.
6 ноября 2013
Количество просмотров: 1902