Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№05 2013
Влияние терапии Вальдоксаном на течение восстановительного периода у больных с инфарктом миокарда с сопутствующими сахарным диабетом типа 2 и аффективными расстройствами №05 2013
Номера страниц в выпуске:16-22
Сопутствующая депрессия у кардиологических больных утяжеляет течение ишемической болезни сердца (ИБС) и повышает летальность после инфаркта миокарда (ИМ) в 3–4 раза. Депрессия не только порождает психологические проблемы, но и инициирует конкретные патофизиологические процессы, лежащие в основе атерогенеза, тромбообразования, повышения уровня артериального давления (АД), частоты сердечных сокращений (ЧСС).
Резюме. В результате проведенного исследования было установлено, что назначение Вальдоксана 25 мг/сут в восстановительном периоде инфаркта миокарда у больных сахарным диабетом типа 2 с автономной кардиальной нейропатией эффективно устраняет проявления депрессии, тревоги и другие аффективные расстройства, уменьшает выраженность психологического стресса. На фоне комбинированной терапии с включением Вальдоксана у пациентов достоверно снизилась частота приступов стенокардии, увеличилась толерантность к физическим нагрузкам, уменьшились проявления вегетативной дисфункции.
Ключевые слова: Вальдоксан, аффективные расстройства, сахарный диабет типа 2, автономная кардиальная нейропатия, восстановительный период инфаркта миокарда, вариабельность ритма сердца.
Effect of Valdoхan therapy for a recovery period in patients with myocardial infarction with concomitant diabetes mellitus type 2 and mood disorders
M.E.Statsenko, N.N.Shilina
Volgograd State Medical University, Ministry of Health City Clinical Hospital №3 of Volgograd
Summary. The study found that administration of Valdoxan 25 mg/day in the recovery phase of myocardial infarction in patients with type 2 diabetes mellitus with an autonomous cardiac neuropathy effectively eliminates the manifestation of depression, anxiety and other mood disorders, reduces the severity of psychological distress. Combined therapy with the inclusion of Valdoxan in patients significantly decreased the frequency of angina attacks, increased physical exercise tolerance, reduced manifestations of autonomic dysfunction.
Key words: Valdoxan, affective disorders, type 2 diabetes, cardiac autonomic neuropathy, the recovery phase of myocardial infarction, heart rate variability.
Сопутствующая депрессия у кардиологических больных утяжеляет течение ишемической болезни сердца (ИБС) и повышает летальность после инфаркта миокарда (ИМ) в 3–4 раза [7, 9]. Депрессия не только порождает психологические проблемы, но и инициирует конкретные патофизиологические процессы, лежащие в основе атерогенеза, тромбообразования, повышения уровня артериального давления (АД), частоты сердечных сокращений (ЧСС) [14]. Одним из этих механизмов является активация симпатоадреналовой системы, которой в последние годы придается важное значение в патогенезе прогрессирования хронической сердечной недостаточности (ХСН) [5, 27]. Установлено, что депрессия у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями сопровождается снижением качества жизни [12, 19] и вегетативными расстройствами в виде симпатикотонии с соответствующими жалобами (тяжесть, сжатие или тупые боли в области сердца, тахикардия, колебания АД и др.) [8, 30, 51]. В недавно законченных исследованиях у больных с депрессиями было выявлено снижение вариабельности ритма сердца (ВРС) [32, 36, 38, 40, 42, 45, 46, 50, 51]. Это имеет важное прогностическое значение, так как низкая ВРС является мощным предиктором внезапной сердечной смерти [34, 35, 41, 47–49]. Снижение основных показателей ВРС у постинфарктных больных с сопутствующим депрессивным расстройством по сравнению с пациентами без депрессии может объяснить вероятный механизм взаимосвязи депрессии и роста сердечно-сосудистой смертности в восстановительном периоде ИМ [3, 37].
Утяжеляет клиническое течение ИМ и наличие сахарного диабета типа 2 (СД 2) [20, 28]. Диабетическая кардиопатия, имеющаяся у больных СД 2, определяет снижение сократительной способности сердца и повышает смертность у пациентов с ХСН [24, 28].
Аффективные расстройства следует рассматривать как факторы, оказывающие неблагоприятное влияние на уровень глюкозы крови, клиническое течение СД [10]. Особое значение придается стрессовым ситуациям, так как метаболическая реакция на стресс в результате повышения уровня гормонов (адреналина, кортизона и др.) в крови сопровождается гипергликемией [22].
Представленные данные, свидетельствующие об ухудшении прогноза заболеваний, диктуют необходимость своевременного распознавания и лечения депрессии в восстановительном периоде ИМ у пациентов с СД 2. Ранее нами было установлено, что назначение Вальдоксана («Servier», Франция) дополнительно к базисной терапии ИМ купирует проявления депрессии и тревоги, нормализует сон, достоверно улучшает клиническое состояние и структурно-функциональное состояние сердца в раннем постинфарктном периоде у больных СД 2 [25, 26].
Вальдоксан (агомелатин) является мощным лигандом мелатониновых рецепторов со свойством агониста к МТ1- и МТ2-мелатониновым рецепторам, что определяет инновационный механизм действия препарата, который реализуется путем ресинхронизации нарушенных циркадианных ритмов. Вальдоксан является также антагонистом 5НТ2С-серотониновых рецепторов [33, 44]. При этом отсутствует значимый аффинитет к другим центральным рецепторам или переносчикам моноаминов, и отсутствуют другие механизмы, влияющие на уровни серотонина в синаптической щели [43]. Благодаря синергизму действия на МТ1-, МТ2- и 5НТ2С- Вальдоксан обладает не только общим антидепрессивным эффектом, редуцируя колебания гипотимии в течение суток, но и способностью быстро восстанавливать нормальный сон, а также дневную активность и работоспособность.
Однако в литературе мы не встретили работ, в которых было бы всесторонне изучено влияние 3-месячной терапии с включением Вальдоксана на проявления аффективных расстройств, качество жизни, симптомы вегетативной дисфункции, а также оценивали клиническое течение восстановительного периода ИМ в течение 3 мес после отмены антидепрессанта.
Цель исследования – изучить влияние терапии Вальдоксаном на выраженность депрессии, тревоги, стресса, астении, качество сна, особенности клинического течения восстановительного периода ИМ, морфофункциональные параметры сердца, ВРС и качество жизни у больных СД 2 и оценить возможность эффекта ускользания терапии антидепрессантом.
Материалы и методы
Больные с установленным диагнозом ИМ и СД 2 и признаками аффективных расстройств отобраны в соответствии с критериями включения и исключения. На проведение исследования было получено разрешение Регионального этического комитета.
Критерии включения: больные СД 2 с признаками аффективных расстройств (тревоги и депрессии) на 3–4-й неделе после перенесенного ИМ. У всех пациентов ИМ осложнился наличием ХСН II–III функционального класса (ФК) согласно классификации ОССН (2002 г.). У всех больных была диагностирована диабетическая автономная кардиальная нейропатия (АКН) [29]. Пациенты были рандомизированы на 2 группы (по 30 человек). Группы больных достоверно не различались по полу, возрасту, тяжести перенесенного ИМ, наличию гипертонической болезни (ГБ), основным показателям гемодинамики и углеводного обмена.
Основная (1-я группа; n=30): пациенты, которым в дополнение к базисной терапии восстановительного периода ИМ и пероральной гипогликемической терапии СД 2 назначался 1-кратно на ночь Вальдоксан 25 мг в течение 12 нед с целью коррекции сопутствующих аффективных расстройств.
Контрольная (2-я группа; n=30): пациенты, которые получали только базисную терапию. Для коррекции аффективных расстройств применялось только немедикаментозное воздействие.
Средние дозировки препаратов базисной терапии ИМ, осложнившегося ХСН (b-адреноблокатор – бисопролол, ингибитор ангиотензинпревращающего фермента – эналаприл, антиагреганты – ацетилсалициловая кислота и клопидогрел, статин – симвастатин, при необходимости диуретики и нитраты), и дозировки пероральной гипогликемической терапии СД 2 (гликлазид МВ ± метформин) в
2 группах больных в течение 24 нед достоверно не различались. Всем пациентам 1 и 2-й группы проводилась немедикаментозная коррекция аффективных расстройств (аутотренинг, психотерапия).
Исходная характеристика групп больных представлена в табл. 1.
В ходе исследования была проведена оценка влияния
3-месячной терапии Вальдоксаном на течение восстановительного периода у больных с ИМ с сопутствующими СД 2 и аффективными расстройствами, а также оценка безопасности проводимой терапии. В последующем проводилось наблюдение за пациентами на протяжении еще 3 мес с целью оценки возможного эффекта ускользания терапии антидепрессантом. Предусматривалось сравнение динамики изучаемых параметров исходно, на контрольных визитах через 12 и 24 нед исследования у больных с ИМ с сопутствующими СД 2 и аффективными расстройствами 1-й группы, принимавшими Вальдоксан, с показателями 2-й группы больных, не получавших антидепрессант.
Дизайн исследования представлен на рис. 1.
Критерии исключения: декомпенсированные или нестабильные сопутствующие соматические заболевания и состояния, которые непосредственно угрожают жизни больного; острые психические состояния; органические психические расстройства (деменция или эпилепсия); эндогенные психические заболевания; злоупотребление алкоголем; одновременный или менее чем за 14 дней прием лекарственных средств, обладающих снотворным эффектом; индивидуальная непереносимость Вальдоксана.
Объективные данные о состоянии пациентов были получены при физикальном исследовании с помощью эхокардиографии (ЭхоКГ) [31] на аппарате Siemens Sonoline G50 (Германия) с допплеровским датчиком и электрокардиографии, а также с помощью шкалы оценки клинического состояния (ШОКС) больного с ХСН (модификация В.Ю.Мареева, 2000) [6], ФК ХСН устанавливался согласно классификации ОССН и теста 6-минутной ходьбы [21], также проводилось измерение ЧСС и уровня АД.
Для оценки психоэмоционального состояния изучались жалобы больных, а также использовались специфические опросники и шкалы: госпитальная шкала тревоги и депрессии (HADS) и опросник депрессии Бека (Beck Depression Inventory, BDI) [2]. Уровень стресса оценивали по результатам шкалы психологического стресса Ридера [11, 15]. Для оценки выраженности астенического синдрома применялась шкала для оценки астении (Multidimensional Fatigue Inventory, MFI-20), состоящая из 5 подшкал и включающая общую астению, физическую астению, пониженную активность, снижение мотивации и психическую астению [39].
Качество сна изучали по данным следующих анкет: анкеты субъективной оценки нарушений сна [16] и анкеты для скрининга синдрома апноэ во сне, которая при значениях более 4 баллов позволяет с большой вероятностью подозревать у больного присутствие синдрома апноэ во сне. Шкала позволяет определить наличие противопоказаний к назначению лекарственных средств, а также оценить их безопасность [16].
Параметры ВРС определялись на коротких участках записи ЭКГ в течение 5 мин с использованием аппаратно-программного комплекса «Варикард-1,41» (Россия). Учитывались следующие показатели ВРС: MxDMn – разность между максимальным и минимальным значением интервала R–R, SDNN – среднеквадратичное отклонение, CV – коэффициент вариации, SI – индекс напряжения, TR-суммарная мощность спектра, HF – высокочастотная составляющая, LF – низкочастотная составляющая («медленные волны»), VLF – очень низкочастотные колебания («медленные волны 2 и 3-го порядка»), IC – индекс централизации [4, 18].
Для оценки вегетативной реактивности обоих отделов вегетативной нервной системы (ВНС) проводили пробу, предложенную Р.М.Баевским [4]. Исходный вегетативный тонус (ваготония, нормотония, симпатикотония, гиперсимпатикотония) анализировали по фоновой пробе в положении «лежа» путем расчета индекса напряжения (ИН). Вегетативную реактивность оценивали с помощью отношения показателя ИН во время ортопробы (ИНорт) к фоновому ИН (ИНфон) с учетом значения ИНфон. При этом выделяли нормальную, гиперсимпатикотоническую и асимпатикотоническую вегетативную реактивность [4].
Для оценки безопасности проводимой терапии были использованы: анкета для скрининга синдрома апноэ во сне, расчет продолжительности основных кардиоинтервалов – P–Q, QRS, Q–T (по данным ЭКГ), данные клинических, лабораторных параметров, а также регистрировали нежелательные эффекты терапии.
При возникновении нежелательных лекарственных явлений пациент имел возможность нанести незапланированный визит к врачу для решения вопроса о дальнейшем продолжении терапии, поддерживалась постоянная телефонная связь с пациентами. Во время визитов на 4 и 12-й неделях наблюдения исследователем проводилась оценка нежелательных лекарственных явлений терапии Вальдоксаном. В последующем проводилось наблюдение за пациентами на протяжении еще 3 мес с целью оценки возможного эффекта ускользания терапии антидепрессантом.
Обработку результатов исследования проводили методами параметрической и непараметрической статистики. Использовали встроенный пакет статистического анализа Microsoft Excel для Windows XP 2002. Для оценки достоверности полученных результатов применяли t-критерий Стьюдента, критерий знаков, а для вычисления значимости различий процентных долей – метод углового преобразования Фишера. Статистически значимые изменения определяли при p<0,05.
Результаты и обсуждение
В конце 3-месячной терапии Вальдоксаном в дозировке 25 м/сут у больных 1-й группы в отличие от пациентов 2-й группы наблюдалась редукция тревоги и депрессии (рис. 2, 3), уменьшился уровень психологического стресса, процент выявления астении, отмечалась нормализация сна (табл. 2). Выявленные позитивные изменения сохранялись на протяжении последующих 3 мес наблюдения. Ранее эффективность Вальдоксана в терапии депрессий у больных со стабильной стенокардией без сопутствующего СД 2 подтверждена также в российских многоцентровых исследованиях ХРОНОС [13] и РИТМ [23]. На фоне приема Вальдоксана у пациентов 1-й группы к 24-й неделе наблюдения, по данным опросника, уменьшилась выраженность синдрома апноэ, что свидетельствует об отсутствии неблагоприятного влияния Вальдоксана на вероятность развития синдрома апноэ во сне.
В 1-й группе к концу 3-месячного приема Вальдоксана у всех больных отмечена редукция тревожно-депрессивной симптоматики (100% респондеров). К 6-му месяцу наблюдения (через 3 мес после отмены Вальдоксана) рецидивов тревожно-депрессивных расстройств у пациентов 1-й группы не выявлено.
Таким образом, включение в базисную терапию Вальдоксана оказывает благоприятное влияние на клинические проявления восстановительного периода ИМ. Установлена достоверная динамика увеличения толерантности к физическим нагрузкам, подтвержденная дистанцией ТШХ у пациентов 1-й группы, что нашло отражение и в уменьшении ФК ХСН. Так, в 1-й группе пациентов к 24-й неделе исследования ФК ХСН снизился на 26,9%, а в группе без медикаментозной коррекции аффективных расстройств – на 8,3%. Различия между группами по процентным долям в конце исследования достоверны. У пациентов 1-й группы, принимавших Вальдоксан, по сравнению с больными 2-й группы уже к 12-й неделе исследования значимо снизился средний балл по ШОКС (3,6±0,2 балла против 3,86±0,2 балла) и достоверно увеличилась дистанция ТШХ (367,4±11,8 м против 312±14,7 м), благоприятная тенденция сохранялась и к 24-й неделе наблюдения. Суммарно к 24-й неделе средний балл по ШОКС в 1-й группе уменьшился на 34,6%, дистанция ТШХ возросла на 36,1%; во 2-й группе средний балл по ШОКС снизился на 18,6%, дистанция ТШХ увеличилась на 19,7%.
В восстановительном периоде у больных с ИМ с сопутствующими СД 2 и аффективными расстройствами нами выявлено позитивное влияние терапии с включением Вальдоксана на морфофункциональные параметры сердца. По результатам ЭхоКГ, у этих пациентов наблюдалась тенденция к улучшению систолической функции сердца к 24-й неделе наблюдения, что проявлялось у пациентов основной группы увеличением фракции сердечного выброса (ФВ). У пациентов 1-й группы, принимавших Вальдоксан, к 24-й неделе ФВ увеличилась на 11,43% (с 38,5±2,1 до 42,9±1,2%; р>0,05), а во 2-й группе отмечается тенденция к ухудшению систолической функции сердца на 2,3% (с 39,1±2,3 до 38,2±1,4%).
Установлено позитивное влияние комбинированной терапии восстановительного периода ИМ с включением Вальдоксана и на диастолическую функцию сердца. Исходно в 1-й группе диастолическая дисфункция (ДД) диагностирована у 97% пациентов. К 24-й неделе этот процент снизился до 77%. Во 2-й группе к 24-й неделе процент выявления ДД снижается с 93 до 87%. Благоприятные изменения на фоне лечения антидепрессантом выявлены и в геометрии сердца. Отмечено уменьшение конечного диастолического размера левого желудочка (ЛЖ) в 2 группах, но d % был больше в 1-й группе больных, принимавших Вальдоксан, по сравнению со 2-й группой (-5,9 против -3,7 соответственно). Размеры левого предсердия (ЛП) у пациентов 1-й группы достоверно уменьшились на 7,2% (с 56,8±1,6 до 52,7±1,4 мм), во 2-й группе наблюдается увеличение ЛП на 1,7% (с 56,7±1,4 до 54,6±1,3 мм). К 24-й неделе исследования в 1-й группе, принимавшей Вальдоксан, обнаружено уменьшение неблагоприятных типов ремоделирования (эксцентрической и концентрической гипертрофии ЛЖ) с 90 до 63% и появление лиц с нормальной геометрией ЛЖ у 10% пациентов. Во 2-й группе больных наблюдалось снижение количества больных с эксцентрической и концентрической гипертрофией ЛЖ с 83 до 67%, однако появления пациентов с нормальной геометрией не отмечено.
Данные изменения свидетельствуют о стабилизации сердечного ритма с переходом его регуляции с рефлекторного уровня вегетативного руководства на гуморально-метаболический [4]. Таким образом, нами впервые установлено наличие у Вальдоксана благоприятного вегетокорригирующего эффекта у пациентов с СД 2 и АКН в восстановительном периоде ИМ, который сохраняется на протяжении 3 мес после отмены препарата.
При проведении активной ортостатической пробы у пациентов 1-й группы, принимавших Вальдоксан, исходно среднее значение соотношения LF/HF было менее 1,5 (1,38±0,4), что является прогностически неблагоприятным фактором, и к 24-й неделе наблюдения соотношение LF/HF увеличилось до 1,8±0,3. Во 2-й группе пациентов без медикаментозной коррекции тревожно-депрессивных расстройств исходно среднее значение соотношения LF/HF было менее 1,5 и составило 1,4±0,2, а к 24-й неделе наблюдения значение LF/HF увеличилось незначительно до 1,47±0,3. Различия между группами в конце исследования достоверны.
При анализе результатов пробы на вегетативную реактивность исходно в 2 группах преобладали пациенты с асимпатикотонической и гиперсимпатикотонической вегетативной реактивностью (табл. 4). К 24-й неделе исследования в 1-й группе стал преобладать нормальный тип вегетативной реактивности: доля пациентов с гиперсимпатикотонией и асимпатикотонией уменьшилась, процент больных с нормальной вегетативной реактивностью увеличился. Во 2-й группе к концу исследования гиперсимпатикотонический тип вегетативной реактивности стал преобладающим. В конце исследования выявлены статистически значимые различия между группами по количеству пациентов с гиперсимпатикотоническим типом вегетативной реактивности.
Полученные данные свидетельствуют о влиянии Вальдоксана в составе комбинированной терапии на исходный вегетативный тонус, уменьшении симпатических влияний на деятельность сердца у больных СД 2 в восстановительном периоде ИМ.
На фоне проводимого лечения в восстановительном периоде также установлено достоверное повышение уровня КЖ по результатам Миннесотского, Сиэтлского опросников и SF-36 у больных с ИМ и СД 2 1-й группы, принимавших Вальдоксан для коррекции сопутствующих тревожно-депрессивных расстройств, по сравнению со 2-й группой больных с ИМ и СД 2 без медикаментозной коррекции сопутствующих аффективных нарушений (табл. 5). К 24-й неделе наблюдения между группами, по данным Сиэтлского опросника, выявлены достоверные различия как по среднему баллу, так и по количеству приступов стенокардии в неделю. Благоприятное влияние Вальдоксана в составе базисной терапии у пациентов с ИБС на частоту и продолжительность приступов стенокардии отмечено также и в исследовании, проведенном В.Э.Медведевым и А.В.Епифановым [17].
Нами установлено, что в восстановительном периоде у больных с ИМ с сопутствующими СД 2 и аффективными расстройствами 1-й группы, принимавших Вальдоксан, к 24-й неделе наблюдения прослеживается тенденция к уменьшению уровня гликемии: отмечается снижение уровня глюкозы крови натощак на 16,5% и гликозилированного гемоглобина крови натощак (HbA1С) на 19,2%.
У пациентов 2-й группы без медикаментозной коррекции аффективных расстройств отмечается увеличение уровня глюкозы крови натощак на 15,9% и HbA1С на 14,5%. При исследовании липидного обмена крови через 24 нед у пациентов 1-й группы обращает внимание благоприятная динамика ОХС на 15%, ТГ на 31,2%. Во 2-й группе отмечается увеличение содержания в крови ОХС на 10,2%, ТГ на 14,29%. Данные различия между группами по показателям ОХС и ТГ вероятно связаны с улучшением комплаентности у пациентов 1-й группы на фоне коррекции тревожно-депрессивных расстройств Вальдоксаном и более четким следованием рекомендациям врача по приему статинов и сахароснижающих лекарственных препаратов.
За все время наблюдения признаков неблагоприятного лекарственного взаимодействия Вальдоксана с препаратами базисной терапии не отмечалось. При анализе основных кардиоинтервалов ЭКГ (P, P–Q, Q–T) клинически значимых изменений не отмечено. У пациентов, принимавших Вальдоксан, не выявлено существенных изменений со стороны общих клинических анализов крови и мочи, а также не обнаружено значимых изменений при исследовании функционального состояния печени (общего билирубина и его фракций, аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрасферазы) и почек (креатинина крови). Случаев отмены Вальдоксана из-за нежелательных явлений не было.
Выводы
1. Назначение в течение 3 мес 1-кратно в сутки 25 мг Вальдоксана в восстановительном периоде у больных с ИМ с сопутствующими СД 2 и субклинически выраженными тревожно-депрессивными расстройствами сопровождается на протяжении последующих 3 мес наблюдения статистически значимой редукцией тревоги и депрессии, снижением уровня психологического стресса, частоты встречаемости астении, нормализацией сна в сравнении с пациентами, не получавшими антидепрессант.
2. Через 3 мес после отмены Вальдоксана установлено сохранение благоприятного влияния коррекции тревожно-депрессивных расстройств антидепрессантом на клиническое течение восстановительного периода у больных с ИМ с сопутствующим СД 2 в виде достоверного увеличения толерантности к физической нагрузке и более редких ангинозных приступов по сравнению с пациентами без медикаментозной коррекции аффективных нарушений.
3. Купирование тревожно-депрессивных расстройств в восстановительном периоде у больных с ИМ с сопутствующим СД 2 с диабетической АКН при назначении Вальдоксана через 3 мес после отмены сопровождается сохраняющимся уменьшением симпатических влияний на деятельность сердца и благоприятными изменениями морфофункциональных параметров сердца, достоверным улучшением показателей ВРС, увеличением количества пациентов с нормальным типом вегетативной реактивности, позитивными изменениями углеводного и липидного обмена по сравнению с больными, которые не получали антидепрессант.
4. Коррекция тревожно-депрессивных расстройств Вальдоксаном в восстановительном периоде у больных с ИМ с сопутствующим СД 2 через 6 мес наблюдения сопровождается достоверным улучшением КЖ по сравнению с пациентами, не получавшими антидепрессант.
5. Включение Вальдоксана в базисную терапию восстановительного периода ИМ у пациентов с СД 2 является безопасным, так как не оказывает неблагоприятного влияния на систолическую и диастолическую функции сердца и основные кардиоинтервалы, а также не выявлено признаков нежелательного взаимодействия с препаратами базисной терапии.
Сведения об авторах
Стаценко Михаил Евгеньевич – д-р мед. наук, проф., проректор по НИР, зав. каф. внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов ГБОУ ВПО ВолгГМУ; ГУЗ ГКБ №3 г. Волгограда. E-mail: mestatsenko@rambler.ru
Шилина Наталья Николаевна – ассистент каф. внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов ГБОУ ВПО ВолгГМУ; ГУЗ ГКБ №3 г. Волгограда
Ключевые слова: Вальдоксан, аффективные расстройства, сахарный диабет типа 2, автономная кардиальная нейропатия, восстановительный период инфаркта миокарда, вариабельность ритма сердца.
Effect of Valdoхan therapy for a recovery period in patients with myocardial infarction with concomitant diabetes mellitus type 2 and mood disorders
M.E.Statsenko, N.N.Shilina
Volgograd State Medical University, Ministry of Health City Clinical Hospital №3 of Volgograd
Summary. The study found that administration of Valdoxan 25 mg/day in the recovery phase of myocardial infarction in patients with type 2 diabetes mellitus with an autonomous cardiac neuropathy effectively eliminates the manifestation of depression, anxiety and other mood disorders, reduces the severity of psychological distress. Combined therapy with the inclusion of Valdoxan in patients significantly decreased the frequency of angina attacks, increased physical exercise tolerance, reduced manifestations of autonomic dysfunction.
Key words: Valdoxan, affective disorders, type 2 diabetes, cardiac autonomic neuropathy, the recovery phase of myocardial infarction, heart rate variability.
Сопутствующая депрессия у кардиологических больных утяжеляет течение ишемической болезни сердца (ИБС) и повышает летальность после инфаркта миокарда (ИМ) в 3–4 раза [7, 9]. Депрессия не только порождает психологические проблемы, но и инициирует конкретные патофизиологические процессы, лежащие в основе атерогенеза, тромбообразования, повышения уровня артериального давления (АД), частоты сердечных сокращений (ЧСС) [14]. Одним из этих механизмов является активация симпатоадреналовой системы, которой в последние годы придается важное значение в патогенезе прогрессирования хронической сердечной недостаточности (ХСН) [5, 27]. Установлено, что депрессия у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями сопровождается снижением качества жизни [12, 19] и вегетативными расстройствами в виде симпатикотонии с соответствующими жалобами (тяжесть, сжатие или тупые боли в области сердца, тахикардия, колебания АД и др.) [8, 30, 51]. В недавно законченных исследованиях у больных с депрессиями было выявлено снижение вариабельности ритма сердца (ВРС) [32, 36, 38, 40, 42, 45, 46, 50, 51]. Это имеет важное прогностическое значение, так как низкая ВРС является мощным предиктором внезапной сердечной смерти [34, 35, 41, 47–49]. Снижение основных показателей ВРС у постинфарктных больных с сопутствующим депрессивным расстройством по сравнению с пациентами без депрессии может объяснить вероятный механизм взаимосвязи депрессии и роста сердечно-сосудистой смертности в восстановительном периоде ИМ [3, 37].
Утяжеляет клиническое течение ИМ и наличие сахарного диабета типа 2 (СД 2) [20, 28]. Диабетическая кардиопатия, имеющаяся у больных СД 2, определяет снижение сократительной способности сердца и повышает смертность у пациентов с ХСН [24, 28].
Аффективные расстройства следует рассматривать как факторы, оказывающие неблагоприятное влияние на уровень глюкозы крови, клиническое течение СД [10]. Особое значение придается стрессовым ситуациям, так как метаболическая реакция на стресс в результате повышения уровня гормонов (адреналина, кортизона и др.) в крови сопровождается гипергликемией [22].
Представленные данные, свидетельствующие об ухудшении прогноза заболеваний, диктуют необходимость своевременного распознавания и лечения депрессии в восстановительном периоде ИМ у пациентов с СД 2. Ранее нами было установлено, что назначение Вальдоксана («Servier», Франция) дополнительно к базисной терапии ИМ купирует проявления депрессии и тревоги, нормализует сон, достоверно улучшает клиническое состояние и структурно-функциональное состояние сердца в раннем постинфарктном периоде у больных СД 2 [25, 26].
Вальдоксан (агомелатин) является мощным лигандом мелатониновых рецепторов со свойством агониста к МТ1- и МТ2-мелатониновым рецепторам, что определяет инновационный механизм действия препарата, который реализуется путем ресинхронизации нарушенных циркадианных ритмов. Вальдоксан является также антагонистом 5НТ2С-серотониновых рецепторов [33, 44]. При этом отсутствует значимый аффинитет к другим центральным рецепторам или переносчикам моноаминов, и отсутствуют другие механизмы, влияющие на уровни серотонина в синаптической щели [43]. Благодаря синергизму действия на МТ1-, МТ2- и 5НТ2С- Вальдоксан обладает не только общим антидепрессивным эффектом, редуцируя колебания гипотимии в течение суток, но и способностью быстро восстанавливать нормальный сон, а также дневную активность и работоспособность.
Однако в литературе мы не встретили работ, в которых было бы всесторонне изучено влияние 3-месячной терапии с включением Вальдоксана на проявления аффективных расстройств, качество жизни, симптомы вегетативной дисфункции, а также оценивали клиническое течение восстановительного периода ИМ в течение 3 мес после отмены антидепрессанта.
Цель исследования – изучить влияние терапии Вальдоксаном на выраженность депрессии, тревоги, стресса, астении, качество сна, особенности клинического течения восстановительного периода ИМ, морфофункциональные параметры сердца, ВРС и качество жизни у больных СД 2 и оценить возможность эффекта ускользания терапии антидепрессантом.
Материалы и методы
Больные с установленным диагнозом ИМ и СД 2 и признаками аффективных расстройств отобраны в соответствии с критериями включения и исключения. На проведение исследования было получено разрешение Регионального этического комитета.
Критерии включения: больные СД 2 с признаками аффективных расстройств (тревоги и депрессии) на 3–4-й неделе после перенесенного ИМ. У всех пациентов ИМ осложнился наличием ХСН II–III функционального класса (ФК) согласно классификации ОССН (2002 г.). У всех больных была диагностирована диабетическая автономная кардиальная нейропатия (АКН) [29]. Пациенты были рандомизированы на 2 группы (по 30 человек). Группы больных достоверно не различались по полу, возрасту, тяжести перенесенного ИМ, наличию гипертонической болезни (ГБ), основным показателям гемодинамики и углеводного обмена.
Основная (1-я группа; n=30): пациенты, которым в дополнение к базисной терапии восстановительного периода ИМ и пероральной гипогликемической терапии СД 2 назначался 1-кратно на ночь Вальдоксан 25 мг в течение 12 нед с целью коррекции сопутствующих аффективных расстройств.
Контрольная (2-я группа; n=30): пациенты, которые получали только базисную терапию. Для коррекции аффективных расстройств применялось только немедикаментозное воздействие.
Средние дозировки препаратов базисной терапии ИМ, осложнившегося ХСН (b-адреноблокатор – бисопролол, ингибитор ангиотензинпревращающего фермента – эналаприл, антиагреганты – ацетилсалициловая кислота и клопидогрел, статин – симвастатин, при необходимости диуретики и нитраты), и дозировки пероральной гипогликемической терапии СД 2 (гликлазид МВ ± метформин) в
2 группах больных в течение 24 нед достоверно не различались. Всем пациентам 1 и 2-й группы проводилась немедикаментозная коррекция аффективных расстройств (аутотренинг, психотерапия).
Исходная характеристика групп больных представлена в табл. 1.
В ходе исследования была проведена оценка влияния
3-месячной терапии Вальдоксаном на течение восстановительного периода у больных с ИМ с сопутствующими СД 2 и аффективными расстройствами, а также оценка безопасности проводимой терапии. В последующем проводилось наблюдение за пациентами на протяжении еще 3 мес с целью оценки возможного эффекта ускользания терапии антидепрессантом. Предусматривалось сравнение динамики изучаемых параметров исходно, на контрольных визитах через 12 и 24 нед исследования у больных с ИМ с сопутствующими СД 2 и аффективными расстройствами 1-й группы, принимавшими Вальдоксан, с показателями 2-й группы больных, не получавших антидепрессант.
Дизайн исследования представлен на рис. 1.
Критерии исключения: декомпенсированные или нестабильные сопутствующие соматические заболевания и состояния, которые непосредственно угрожают жизни больного; острые психические состояния; органические психические расстройства (деменция или эпилепсия); эндогенные психические заболевания; злоупотребление алкоголем; одновременный или менее чем за 14 дней прием лекарственных средств, обладающих снотворным эффектом; индивидуальная непереносимость Вальдоксана.
Объективные данные о состоянии пациентов были получены при физикальном исследовании с помощью эхокардиографии (ЭхоКГ) [31] на аппарате Siemens Sonoline G50 (Германия) с допплеровским датчиком и электрокардиографии, а также с помощью шкалы оценки клинического состояния (ШОКС) больного с ХСН (модификация В.Ю.Мареева, 2000) [6], ФК ХСН устанавливался согласно классификации ОССН и теста 6-минутной ходьбы [21], также проводилось измерение ЧСС и уровня АД.
Для оценки психоэмоционального состояния изучались жалобы больных, а также использовались специфические опросники и шкалы: госпитальная шкала тревоги и депрессии (HADS) и опросник депрессии Бека (Beck Depression Inventory, BDI) [2]. Уровень стресса оценивали по результатам шкалы психологического стресса Ридера [11, 15]. Для оценки выраженности астенического синдрома применялась шкала для оценки астении (Multidimensional Fatigue Inventory, MFI-20), состоящая из 5 подшкал и включающая общую астению, физическую астению, пониженную активность, снижение мотивации и психическую астению [39].
Качество сна изучали по данным следующих анкет: анкеты субъективной оценки нарушений сна [16] и анкеты для скрининга синдрома апноэ во сне, которая при значениях более 4 баллов позволяет с большой вероятностью подозревать у больного присутствие синдрома апноэ во сне. Шкала позволяет определить наличие противопоказаний к назначению лекарственных средств, а также оценить их безопасность [16].
Параметры ВРС определялись на коротких участках записи ЭКГ в течение 5 мин с использованием аппаратно-программного комплекса «Варикард-1,41» (Россия). Учитывались следующие показатели ВРС: MxDMn – разность между максимальным и минимальным значением интервала R–R, SDNN – среднеквадратичное отклонение, CV – коэффициент вариации, SI – индекс напряжения, TR-суммарная мощность спектра, HF – высокочастотная составляющая, LF – низкочастотная составляющая («медленные волны»), VLF – очень низкочастотные колебания («медленные волны 2 и 3-го порядка»), IC – индекс централизации [4, 18].
Для оценки вегетативной реактивности обоих отделов вегетативной нервной системы (ВНС) проводили пробу, предложенную Р.М.Баевским [4]. Исходный вегетативный тонус (ваготония, нормотония, симпатикотония, гиперсимпатикотония) анализировали по фоновой пробе в положении «лежа» путем расчета индекса напряжения (ИН). Вегетативную реактивность оценивали с помощью отношения показателя ИН во время ортопробы (ИНорт) к фоновому ИН (ИНфон) с учетом значения ИНфон. При этом выделяли нормальную, гиперсимпатикотоническую и асимпатикотоническую вегетативную реактивность [4].
Для оценки безопасности проводимой терапии были использованы: анкета для скрининга синдрома апноэ во сне, расчет продолжительности основных кардиоинтервалов – P–Q, QRS, Q–T (по данным ЭКГ), данные клинических, лабораторных параметров, а также регистрировали нежелательные эффекты терапии.
При возникновении нежелательных лекарственных явлений пациент имел возможность нанести незапланированный визит к врачу для решения вопроса о дальнейшем продолжении терапии, поддерживалась постоянная телефонная связь с пациентами. Во время визитов на 4 и 12-й неделях наблюдения исследователем проводилась оценка нежелательных лекарственных явлений терапии Вальдоксаном. В последующем проводилось наблюдение за пациентами на протяжении еще 3 мес с целью оценки возможного эффекта ускользания терапии антидепрессантом.
Обработку результатов исследования проводили методами параметрической и непараметрической статистики. Использовали встроенный пакет статистического анализа Microsoft Excel для Windows XP 2002. Для оценки достоверности полученных результатов применяли t-критерий Стьюдента, критерий знаков, а для вычисления значимости различий процентных долей – метод углового преобразования Фишера. Статистически значимые изменения определяли при p<0,05.
Результаты и обсуждение
В конце 3-месячной терапии Вальдоксаном в дозировке 25 м/сут у больных 1-й группы в отличие от пациентов 2-й группы наблюдалась редукция тревоги и депрессии (рис. 2, 3), уменьшился уровень психологического стресса, процент выявления астении, отмечалась нормализация сна (табл. 2). Выявленные позитивные изменения сохранялись на протяжении последующих 3 мес наблюдения. Ранее эффективность Вальдоксана в терапии депрессий у больных со стабильной стенокардией без сопутствующего СД 2 подтверждена также в российских многоцентровых исследованиях ХРОНОС [13] и РИТМ [23]. На фоне приема Вальдоксана у пациентов 1-й группы к 24-й неделе наблюдения, по данным опросника, уменьшилась выраженность синдрома апноэ, что свидетельствует об отсутствии неблагоприятного влияния Вальдоксана на вероятность развития синдрома апноэ во сне.
В 1-й группе к концу 3-месячного приема Вальдоксана у всех больных отмечена редукция тревожно-депрессивной симптоматики (100% респондеров). К 6-му месяцу наблюдения (через 3 мес после отмены Вальдоксана) рецидивов тревожно-депрессивных расстройств у пациентов 1-й группы не выявлено.
Таким образом, включение в базисную терапию Вальдоксана оказывает благоприятное влияние на клинические проявления восстановительного периода ИМ. Установлена достоверная динамика увеличения толерантности к физическим нагрузкам, подтвержденная дистанцией ТШХ у пациентов 1-й группы, что нашло отражение и в уменьшении ФК ХСН. Так, в 1-й группе пациентов к 24-й неделе исследования ФК ХСН снизился на 26,9%, а в группе без медикаментозной коррекции аффективных расстройств – на 8,3%. Различия между группами по процентным долям в конце исследования достоверны. У пациентов 1-й группы, принимавших Вальдоксан, по сравнению с больными 2-й группы уже к 12-й неделе исследования значимо снизился средний балл по ШОКС (3,6±0,2 балла против 3,86±0,2 балла) и достоверно увеличилась дистанция ТШХ (367,4±11,8 м против 312±14,7 м), благоприятная тенденция сохранялась и к 24-й неделе наблюдения. Суммарно к 24-й неделе средний балл по ШОКС в 1-й группе уменьшился на 34,6%, дистанция ТШХ возросла на 36,1%; во 2-й группе средний балл по ШОКС снизился на 18,6%, дистанция ТШХ увеличилась на 19,7%.
В восстановительном периоде у больных с ИМ с сопутствующими СД 2 и аффективными расстройствами нами выявлено позитивное влияние терапии с включением Вальдоксана на морфофункциональные параметры сердца. По результатам ЭхоКГ, у этих пациентов наблюдалась тенденция к улучшению систолической функции сердца к 24-й неделе наблюдения, что проявлялось у пациентов основной группы увеличением фракции сердечного выброса (ФВ). У пациентов 1-й группы, принимавших Вальдоксан, к 24-й неделе ФВ увеличилась на 11,43% (с 38,5±2,1 до 42,9±1,2%; р>0,05), а во 2-й группе отмечается тенденция к ухудшению систолической функции сердца на 2,3% (с 39,1±2,3 до 38,2±1,4%).
Установлено позитивное влияние комбинированной терапии восстановительного периода ИМ с включением Вальдоксана и на диастолическую функцию сердца. Исходно в 1-й группе диастолическая дисфункция (ДД) диагностирована у 97% пациентов. К 24-й неделе этот процент снизился до 77%. Во 2-й группе к 24-й неделе процент выявления ДД снижается с 93 до 87%. Благоприятные изменения на фоне лечения антидепрессантом выявлены и в геометрии сердца. Отмечено уменьшение конечного диастолического размера левого желудочка (ЛЖ) в 2 группах, но d % был больше в 1-й группе больных, принимавших Вальдоксан, по сравнению со 2-й группой (-5,9 против -3,7 соответственно). Размеры левого предсердия (ЛП) у пациентов 1-й группы достоверно уменьшились на 7,2% (с 56,8±1,6 до 52,7±1,4 мм), во 2-й группе наблюдается увеличение ЛП на 1,7% (с 56,7±1,4 до 54,6±1,3 мм). К 24-й неделе исследования в 1-й группе, принимавшей Вальдоксан, обнаружено уменьшение неблагоприятных типов ремоделирования (эксцентрической и концентрической гипертрофии ЛЖ) с 90 до 63% и появление лиц с нормальной геометрией ЛЖ у 10% пациентов. Во 2-й группе больных наблюдалось снижение количества больных с эксцентрической и концентрической гипертрофией ЛЖ с 83 до 67%, однако появления пациентов с нормальной геометрией не отмечено.
Данные изменения свидетельствуют о стабилизации сердечного ритма с переходом его регуляции с рефлекторного уровня вегетативного руководства на гуморально-метаболический [4]. Таким образом, нами впервые установлено наличие у Вальдоксана благоприятного вегетокорригирующего эффекта у пациентов с СД 2 и АКН в восстановительном периоде ИМ, который сохраняется на протяжении 3 мес после отмены препарата.
При проведении активной ортостатической пробы у пациентов 1-й группы, принимавших Вальдоксан, исходно среднее значение соотношения LF/HF было менее 1,5 (1,38±0,4), что является прогностически неблагоприятным фактором, и к 24-й неделе наблюдения соотношение LF/HF увеличилось до 1,8±0,3. Во 2-й группе пациентов без медикаментозной коррекции тревожно-депрессивных расстройств исходно среднее значение соотношения LF/HF было менее 1,5 и составило 1,4±0,2, а к 24-й неделе наблюдения значение LF/HF увеличилось незначительно до 1,47±0,3. Различия между группами в конце исследования достоверны.
При анализе результатов пробы на вегетативную реактивность исходно в 2 группах преобладали пациенты с асимпатикотонической и гиперсимпатикотонической вегетативной реактивностью (табл. 4). К 24-й неделе исследования в 1-й группе стал преобладать нормальный тип вегетативной реактивности: доля пациентов с гиперсимпатикотонией и асимпатикотонией уменьшилась, процент больных с нормальной вегетативной реактивностью увеличился. Во 2-й группе к концу исследования гиперсимпатикотонический тип вегетативной реактивности стал преобладающим. В конце исследования выявлены статистически значимые различия между группами по количеству пациентов с гиперсимпатикотоническим типом вегетативной реактивности.
Полученные данные свидетельствуют о влиянии Вальдоксана в составе комбинированной терапии на исходный вегетативный тонус, уменьшении симпатических влияний на деятельность сердца у больных СД 2 в восстановительном периоде ИМ.
На фоне проводимого лечения в восстановительном периоде также установлено достоверное повышение уровня КЖ по результатам Миннесотского, Сиэтлского опросников и SF-36 у больных с ИМ и СД 2 1-й группы, принимавших Вальдоксан для коррекции сопутствующих тревожно-депрессивных расстройств, по сравнению со 2-й группой больных с ИМ и СД 2 без медикаментозной коррекции сопутствующих аффективных нарушений (табл. 5). К 24-й неделе наблюдения между группами, по данным Сиэтлского опросника, выявлены достоверные различия как по среднему баллу, так и по количеству приступов стенокардии в неделю. Благоприятное влияние Вальдоксана в составе базисной терапии у пациентов с ИБС на частоту и продолжительность приступов стенокардии отмечено также и в исследовании, проведенном В.Э.Медведевым и А.В.Епифановым [17].
Нами установлено, что в восстановительном периоде у больных с ИМ с сопутствующими СД 2 и аффективными расстройствами 1-й группы, принимавших Вальдоксан, к 24-й неделе наблюдения прослеживается тенденция к уменьшению уровня гликемии: отмечается снижение уровня глюкозы крови натощак на 16,5% и гликозилированного гемоглобина крови натощак (HbA1С) на 19,2%.
У пациентов 2-й группы без медикаментозной коррекции аффективных расстройств отмечается увеличение уровня глюкозы крови натощак на 15,9% и HbA1С на 14,5%. При исследовании липидного обмена крови через 24 нед у пациентов 1-й группы обращает внимание благоприятная динамика ОХС на 15%, ТГ на 31,2%. Во 2-й группе отмечается увеличение содержания в крови ОХС на 10,2%, ТГ на 14,29%. Данные различия между группами по показателям ОХС и ТГ вероятно связаны с улучшением комплаентности у пациентов 1-й группы на фоне коррекции тревожно-депрессивных расстройств Вальдоксаном и более четким следованием рекомендациям врача по приему статинов и сахароснижающих лекарственных препаратов.
За все время наблюдения признаков неблагоприятного лекарственного взаимодействия Вальдоксана с препаратами базисной терапии не отмечалось. При анализе основных кардиоинтервалов ЭКГ (P, P–Q, Q–T) клинически значимых изменений не отмечено. У пациентов, принимавших Вальдоксан, не выявлено существенных изменений со стороны общих клинических анализов крови и мочи, а также не обнаружено значимых изменений при исследовании функционального состояния печени (общего билирубина и его фракций, аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрасферазы) и почек (креатинина крови). Случаев отмены Вальдоксана из-за нежелательных явлений не было.
Выводы
1. Назначение в течение 3 мес 1-кратно в сутки 25 мг Вальдоксана в восстановительном периоде у больных с ИМ с сопутствующими СД 2 и субклинически выраженными тревожно-депрессивными расстройствами сопровождается на протяжении последующих 3 мес наблюдения статистически значимой редукцией тревоги и депрессии, снижением уровня психологического стресса, частоты встречаемости астении, нормализацией сна в сравнении с пациентами, не получавшими антидепрессант.
2. Через 3 мес после отмены Вальдоксана установлено сохранение благоприятного влияния коррекции тревожно-депрессивных расстройств антидепрессантом на клиническое течение восстановительного периода у больных с ИМ с сопутствующим СД 2 в виде достоверного увеличения толерантности к физической нагрузке и более редких ангинозных приступов по сравнению с пациентами без медикаментозной коррекции аффективных нарушений.
3. Купирование тревожно-депрессивных расстройств в восстановительном периоде у больных с ИМ с сопутствующим СД 2 с диабетической АКН при назначении Вальдоксана через 3 мес после отмены сопровождается сохраняющимся уменьшением симпатических влияний на деятельность сердца и благоприятными изменениями морфофункциональных параметров сердца, достоверным улучшением показателей ВРС, увеличением количества пациентов с нормальным типом вегетативной реактивности, позитивными изменениями углеводного и липидного обмена по сравнению с больными, которые не получали антидепрессант.
4. Коррекция тревожно-депрессивных расстройств Вальдоксаном в восстановительном периоде у больных с ИМ с сопутствующим СД 2 через 6 мес наблюдения сопровождается достоверным улучшением КЖ по сравнению с пациентами, не получавшими антидепрессант.
5. Включение Вальдоксана в базисную терапию восстановительного периода ИМ у пациентов с СД 2 является безопасным, так как не оказывает неблагоприятного влияния на систолическую и диастолическую функции сердца и основные кардиоинтервалы, а также не выявлено признаков нежелательного взаимодействия с препаратами базисной терапии.
Сведения об авторах
Стаценко Михаил Евгеньевич – д-р мед. наук, проф., проректор по НИР, зав. каф. внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов ГБОУ ВПО ВолгГМУ; ГУЗ ГКБ №3 г. Волгограда. E-mail: mestatsenko@rambler.ru
Шилина Наталья Николаевна – ассистент каф. внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов ГБОУ ВПО ВолгГМУ; ГУЗ ГКБ №3 г. Волгограда
Список исп. литературыСкрыть список1. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Сахарный диабет. (Прил.). 2011; 3.
2. Андрющенко А.В., Дробижев М.Ю., Добровольский А.В. Сравнительная оценка шкал CES-D, BDI и HADS (d) в диагностике депрессий в общемедицинской практике. Журн. неврол. и психиатр. им С.С.Корсакова. 2003; 103: 11–8.
3. Арборишвили Г.Н., Орлова Я.А., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Прогностическая роль оценки вариабельности ритма сердца у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Кардиоваск. терапия и профилактика. (Прил.). 2005; 4 (4).
4. Бабунц И.В., Мириджанян Э.М., Машаех Ю.А. Азбука анализа вариабельности сердечного ритма. Ставрополь: Принтмастер, 2002.
5. Балукова Е.В., Успенский Ю.П., Ткаченко Е.И. Тревожные расстройства у больных терапевтического профиля. Терапевт. арх. 2007; 6: 85–8.
6. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Принципы рационального лечения сердечной недостаточности. М.: Медиа Медика, 2001.
7. Белялов Ф.И. Лечение сочетанных расстройств. М.: Мед. книга, 2000. Н.Новгород: Изд-во НГМА, 2000.
8. Вейн А.М. Вегетативные расстройства: клиника, лечение, диагностика. М.: Медицинское информ. агентство, 2006.
9. Галяутдинова В.Р., Муталова Э.Г., Рустямова З.Я. Депрессия у больных ишемической болезнью сердца и их терапевтическая коррекция. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2012; 5 (40): 25–30.
10. Гарганеева Н.П., Семке В.Я., Белокрылова М.Ф. Сахарный диабет типа 2: коморбидность с непсихотическими психическими расстройствами и прогноз. Психиатр. и психофармакотер. (Прил.). 2006; 2: 3–9.
11. Гоштаутас А.А. Изучение особенностей личности в профилактических исследованиях ишемической болезни сердца. Первичная психологическая профилактика и реабилитация больных ИБС. Вильнюс, 1982; с. 25–36.
12. Долецкий А.А., Свет А.В., Чаплыгин А.В. и др. Психологическая реабилитация кардиологических больных. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2011; 4 (1): 31–6.
13. Иванов С.В. Вальдоксан (агомелатин) при терапии умеренныХ и тяжелых депРессий непсихОтического уровНя в амбулаторнОй и гоСпитальной практике (результаты Российского многоцентрового исследования ХРОНОС). Психиатр. и психофармакотер. 2009; 6: 14–7.
14. Кириченко А.А., Эбзеева Е.Ю. Значение распознавания тревожно-депрессивных расстройств в клинике внутренних болезней. Cons. Med. 2012; 14 (5): 113–4.
15. Копина О.С. и др. Показатели психосоциального стресса при стенокардии и артериальной гипертонии. Материалы Всесоюзного симпозиума «Многофакторная профилактика ИБС». Томск, 1989.
16. Левин Я.И., Садыков Э.Т. Золпидем в лечении нарушений сна у больных ишемическим инсультом. Журн. неврол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 2000; 3: 44–7.
17. Медведев В.Э., Епифанов А.В. Инновационный метод терапии депрессии у пациентов с ишемической болезнью сердца. Обозрение психиатрии и мед. психологии им. В.М.Бехтерева. 2010; 3: 46–50.
18. Михайлов В.М. Вариабельность ритма сердца. Иваново: Изд-во ИГМА, 2002.
19. Новик А.А., Ионова Т.И. Руководство по исследованию качества жизни в медицине. СПб.: ИД Нева. М.: Олма-Пресс, 2002.
20. Панова Е.И., Стронгин Л.Г., Круглова Н.Е., Шевцова Н.Ю. Течение стационарного этапа реабилитации больных инфарктом миокарда при наличии сахарного диабета типа 2. Российский Национальный конгресс кардиологов (Томск). Кардиоваскулярная терапия и профилактика. (Прил. 2). 2004; 3 (4): 582.
21. Российские национальные рекомендации по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности (3-й пересмотр). Кардиоваскулярная терапия и профилактика. (Прил. 3). 2010; 6.
22. Сидоров П.И., Новикова И.А., Соловьев А.Г. Роль неблагоприятных социально-психологических факторов в возникновении и течении сахарного диабета. Терапевт. арх. 2001; 1: 68–70.
23. Смулевич А.Б., Андрющенко А.В., Бескова Д.А. Терапия непсихотических депрессий антидепрессантом агомелатином: результаты наблюдательного многоцентрового исследования РИТМ. Психиатр. и психофармакотер. 2010; 4–11.
24. Соколов Е.И. Диабетическое сердце. М.: Медицина, 2002.
25. Стаценко М.Е., Шилина Н.Н. Терапия после инфаркта миокарда у пациентов с аффективными расстройствами и СД типа 2. Врач. 2012; 4: 94–8.
26. Стаценко М.Е., Шилина Н.Н., Туркина С.В. Эффективность применения Вальдоксана в восстановительном периоде инфаркта миокарда у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и тревожно-депрессивными расстройствами. Психиатр. и психофармакотер. 2012; 14 (6): 10–5.
27. Сыркин А.Л. Ишемическая болезнь сердца и соматизированные депрессии: особенности клиники, дифференциальной диагностики и терапевтических подходов. Cons. Med. (Экстравыпуск). 2002; с. 7–9.
28. Терещенко С.Н., Косицына И.В., Голубев А.В. Сахарный диабет и ИБС. Сердце. 2008; 39 (1): 13–6.
29. Ткачева О.Н., Верткин А.Л. Диабетическая автономная нейропатия. Руководство для врачей. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009.
30. Топчий Н.В. Депрессивные расстройства в практике поликлинического врача. Фарматека. 2005; 10: 36–42.
31. Фейгенбаум Х. Эхокардиография. Пер. с англ. Под ред. В.В.Митькова. М.: Видар, 1999.
32. Agelink MW, Boz C, Ullrich H et al. Relationship between major depression and heart rate variability. Clinical consequences and implications for antidepressive treatment. Psychiat Res 2002; 113: 139–49.
33. Audinot V, Mailliet E, Labaye-Brasseur C et at. New selective ligands of human cloned melatonin MT1- and MT2-receptors. Naun Schmiedebergs Arch Pharmacol 2003; 367: 553–61.
34. Bigger JT, Fleiss JL, Rolnitzky LM et al. The ability of several short-term measures of RR variability to predict mortality after myocardial infarction. Circulation 1993; 88: 927–34.
35. Carney RM, Blumenthal JA, Freedland КЕ et al. Depression and late mortality after myocardial infarction in the Enhancing Recovery in Coronary Heart Disease (ENRICHD) study. Psychosom Med 2004; 66: 466–74.
36. Carney RM, Blumenthal JA, Stein PK et al. Depression, heart rate variability and acute myocardial infarction. Circulation 2001; 104: 2024–8.
37. Carney RM, Freedland КЕ, Stein РК et al. Change in heart rate and heart rate variability during treatment for depression in patients with coronary heart disease. Psychosom Med 2000; 62: 639–47.
38. Chalder T, Berelowitz G, Pawlikowska T et al. Development of a fatigue scale. J Psychosom Research 1993; 37: 147–53.
39. Chalder T, Berelowitz G, Pawlikowska T et al. Development of a fatigue scale. J Psychosom Research 1993; 37: 147–53.
40. Gorman JM, Sloan RP. Heart rate variability in depressive and anxiety disorders. Am Heart J 2000; 140: 77–83.
41. Kleiger RE, Miller JP, Bigger JT, Moss AJ. Decreased heart rate variability and its association with mortality after myocardial infarction. Am J Cardiol 1987; 113: 256–62.
42. Koizumi K, Terui N, Kollai M. Effect of cardiac vagal and sympathetic nerve activity on heart rate in rhythmic fluctuations. J Autonom Nerv Syst 1985; 12: 251–9.
43. Lader M. Pharmacotherapy of mood disorders and treatment discontinuation. Drugs 2007; 67: 1657–63.
44. Millan MJ, Gobert A, Lejeune F at al. The novel melatonin agonist agomelatine (S20098) is an antagonist at 5-hydro-xytryptamine-2C-receptors, blockade of which enhances the activity of frontocortical dopaminergic and adrenergic pathways. Pharmacol Exp Ther 2003; 306: 954–64.
45. Pitzalis MV, lacoviello M, Todarello O et al. Depression but not anxiety influences the autonomic control of heart rate after myocardial infarction. Am Heart J 2001; 141: 765–71.
46. Piwonski J, Szczesniewska D. Low social support and high anxiety level (type D) and coronary heart disease symptoms in Warsaw Pol-MONICA population. Eur Heart J 1997; 18: 108.
47. Seccareccia F, Pannozzo F, Dima F et al. Heart rate as a predictor of mortality: the MATISS Project. Am J Public Health 2001; 91: 1258–63.
48. Vaccario V, Kasl S, Abramson J, Krumholz H. Depressiv symptoms and risk of functional decline and death in patients with heart failure. Am Coll Cardiol 2001; 38: 199–205.
49. Vaishnav S, Stevenson R, Merchant В et al. Relation between heart rate variability early after acute myocardial infarction and long-term mortality. Am J Cardiol 1994; 73: 653–7.
50. Vigo DE, Siri LN, Ladron de Guevara S et al. Relation of depression to heart rate nonlinear dynamics in patients >60 years of age with recent unstable angina pectoris or acute myocardial infarction. Am J Cardiol 2004; 93: 756–60.
51. Van Melle JP, de Jonge P, Ormej J et al. Relationship between left ventricular dysfunction and depression following myocardial infarction: data from the MIND-IT. Eur Heart J 2005; 26 (2): 50–6.