Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№03 2010

Проблема побочного действия лекарственных средств (ЛС) в настоящее время вызывает большую озабоченность во всем мире [9, 21]. Практически все фармацевтические препараты с выраженной фармакологической активностью, к числу которых относятся и антипсихотики, оказывая лечебное действие, в то же время могут вызывать нежелательные реакции, приводящие в ряде случаев к тяжелым осложнениям и даже летальному исходу [9, 23, 31–33, 46, 48].
Со стороны кожных покровов отмечаются различные проявления побочных эффектов, характерные практически для всех нейролептиков [30]. Однако, как правило, наиболее часто кожные аллергические реакции связаны с аминазином и реже наблюдаются при лечении другими антипсихотическими препаратами [27].
Частота кожных побочных реакций при фенотиазиновой нейролептической терапии составляет от 5 до 17% [8, 10, 20, 35, 51]. Некоторые авторы приводят еще большие цифры – у 1/3 больных, получавших нейролептики, наблюдались поражения кожи [52].
Среди серьезных осложнений, наблюдаемых у психически больных, леченных производными фенотиазина, видное место занимают разного рода токсико-аллергические поражения кожи (токсикодермии), которые нередко являются единственным проявлением непереносимости больным ЛС [10].
Токсикодермия (токсико-аллергический дерматит) – острое воспаление кожных покровов, а иногда и слизистых оболочек, развивающееся под действием аллергизирующих, токсических или токсико-аллергических факторов [12].
В этиологии токсикодермии главную роль играют экзогенные причины, в первую очередь разные лекарственные препараты, в том числе нейролептики фенотиазинового ряда [12, 25]. Основа патогенеза токсикодермии – аллергическая реакция [12, 19, 20, 25, 66]. Лекарственная токсикодермия служит проявлением сенсибилизирующего действия медикамента. В ее патогенезе часто сочетаются токсический и аллергический компоненты (особенно в случае длительного введения препарата), что и обусловливает развитие характерных для лекарственной болезни многообразных поражений кожи, слизистых оболочек, нервной и сосудистой систем, внутренних органов [32, 33].
Патогенные агенты попадают в организм разными способами (энтерально, парентерально, аэрогенно). Таким образом, этиологический фактор при токсикодермии воздействует не непосредственно на кожу, как при контактных дерматитах, а проникает в нее гематогенным путем [12]. Кроме того, фенотиазины (главным образом аминазин) занимают ведущее место среди других ЛС, вызывающих также и контактные дерматиты [10, 11, 17, 27], развивающиеся в результате всасывания препарата при попадании непосредственно на кожу.
Нейролептики фенотиазинового ряда характеризует достаточно высокий индекс сенсибилизации при непосредственном контакте с препаратом. Так, у медицинских работников он достигает 60% [17]. Иногда достаточно только следов вещества, чтобы развилась выраженная местная аллергическая реакция [10, 17], например при прикосновении к таблетке. Это послужило основанием для выпуска указанных медикаментов в форме драже [17].
Аллерген, проникая внутрь клеток кожи и других тканей, вступает в соединение с функциональными структурами цитоплазмы (нуклеопротеинами, митохондриями). Поражение кожи может возникнуть в результате подавления лекарственным препаратом ферментных систем, токсического поражения тканей, сосудов и изменения реактивности организма. При аллергической токсикодермии в сыворотке крови появляются антитела. Сенсибилизация определяется количеством аллергена, поступающего в организм, частотой его воздействия и антигенной активностью, а также иммунной реактивностью организма [12]. Способствуют сенсибилизации перенесенные и имеющиеся аллергические заболевания, наследственная предрасположенность к аллергическим процессам [6, 12, 17, 25].
Среди иммунных механизмов фенотиазиновой токсикодермии ведущую роль играет антителозависимая цитотоксичность, когда ЛС выступает в качестве гаптена и при соединении его с антителом активизируется лизис клеток или их фагоцитоз [12].
Большое значение имеют и неиммунные механизмы лекарственной токсикодермии, в частности комбинированное действие препарата и ультрафиолетового излучения (фототоксические реакции), а также развитие иммунных фотоаллергических реакций [12, 22, 25, 35]. Фенотиазиновые нейролептики усиливают вредное воздействие инсоляции на кожу. При этом под влиянием ультрафиолетовых лучей образуются цитотоксические фотопродукты, которые действуют на цитоплазматическую мембрану клеток эпидермиса в качестве химически поражающего агента (фототоксический эффект). Наиболее неприятными побочными явлениями при применении некоторых фенотиазинов являются фотоаллергические реакции кожи [25]. У больных развивается фоточувствительность, проявления которой напоминают солнечные ожоги, а у рабочих на фармацевтических предприятиях, медсестер, контактирующих с препаратами, возникают фотоконтактный дерматит и другие аллергические реакции [11, 17, 27, 30]. Иногда чувствительность к свету настолько велика, что через 2 года после прекращения лечения этими препаратами достаточно в течение 10 мин подвергаться воздействию солнечных лучей через закрытое окно, чтобы развилась экземоподобная реакция [25].
Несомненную провоцирующую роль инсоляции при возникновении лекарственных дерматитов подтверждает и то обстоятельство, что в большинстве случаев поражения локализуются на коже открытых частей тела и появляются преимущественно в период интенсивного солнечного облучения [10, 11, 27, 35, 53]. Нередко после исключения влияния солнечных лучей острые кожные явления быстро стихают [10, 49].
Клинически изменения кожи при фотоаллергических реакциях проявляются в виде эритематозно-отечных, эритематозно-сквамозных, экзематозных очагов, буллезных высыпаний, нередко оставляющих после себя стойкую пигментацию [12, 14, 41].
Кроме того, хлорпромазин сам по себе вызывает пигментацию кожи, так как увеличивает содержание в ней меланина [22, 25, 30]. Особенно часто такая характерная пигментация появляется у женщин [30], усиливаясь при одновременном воздействии ультрафиолетовых лучей [25]. При лечении фенотиазинами могут также наблюдаться появление угревидных высыпаний в связи с гипертрофией сальных желез [25] и явления себореи [27].
Как уже отмечалось, клинические проявления фенотиазиновой токсикодермии весьма разнообразны – от доброкачественно протекающих кратковременных эритематозно-лихеноидных высыпаний до выраженных, сопровождающихся тяжелыми общими явлениями, универсальных эксфолиативных эритродермий, вплоть до эпидермального некролиза (синдром Лайелла) [9, 12]. Наиболее частыми патологическими изменениями кожи при нейролептической терапии являются сыпи уртикарного, коревидного, папуловезикулезного и экзантемоподобного характера. Значительно реже возникают геморрагические (петехиальные) поражения, типа многоформной экссудативной эритемы, а также буллезно-некротические [12, 41].
Выраженный зуд, связь с приемом лекарственного препарата, обильные высыпания на конечностях, наличие высыпаний на лице, рецидивы заболевания – все эти симптомы характерны для токсикодермии [12]. При тяжелом течении токсикодермии из общих симптомов могут наблюдаться функциональные нарушения со стороны нервной системы (раздражительность, сменяющаяся депрессивным состоянием, бессонница, эмоциональная лабильность и др.), повышение температуры, сопровождающееся общим недомоганием, разбитостью, преходящими артралгиями, симптомами поражения сердечно-сосудистой системы, в том числе и мелких сосудов (что обусловливает развитие геморрагического компонента), а также печени и почек (лекарственная болезнь) [12, 32, 33]. Субъективные симптомы в основном сводятся к ощущению зуда, жжения, напряжения и болезненности кожи пораженных участков [12].
Аллергические лекарственные поражения кожи значительно чаще наблюдаются у женщин, чем у мужчин [6, 17, 21, 45, 48, 58].
Течение лекарственной токсикодермии при условии быстрой отмены препарата обычно непродолжительное. Вместе с тем в случае поражения сердечно-сосудистой системы и внутренних органов прогноз может быть неблагоприятным [12]. По серьезности прогноза и трудности диагностики на первом месте среди поражений внутренних органов стоит аллергический миокардит [12, 25]. Однако наибольшую витальную опасность представляет так называемый синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), который является тяжелейшей формой медикаментозной токсикодермии [3–5, 7, 9, 12, 21, 58, 60, 69]. Его частота составляет 0,3% от всех случаев лекарственной аллергии [34]. Остановимся на этом вопросе более подробно.
Синдром Лайелла описан автором в 1956 г. [61], хотя подобные наблюдения встречались и ранее [62]. Это тяжелое, угрожающее жизни больного иммуноаллергическое заболевание, представляющее собой острую кожно-висцеральную патологию и характеризующееся интенсивной эпидермальной отслойкой и некрозом эпидермиса с образованием обширных пузырей и эрозий на коже и слизистых оболочках [12, 21].
Синдром развивается как реакция на сочетанное воздействие токсических, лекарственных и инфекционных агентов, возникающая на фоне высокой степени гиперчувствительности организма [3, 5, 9, 12, 21, 25, 58, 60, 63, 72]. Чаще всего причинами заболевания являются ЛС, среди которых фигурируют и фенотиазиновые нейролептики [3, 6, 15, 21, 35, 38, 66, 69, 72]. Как правило, у пациентов в анамнезе отмечаются гиперчувствительность к каким-либо препаратам или веществам [10, 12, 21, 67], а также различные аллергические заболевания [6, 7]. Часто развитию патологии предшествует острый инфекционный процесс [21, 58, 60].
Основу патогенеза синдрома Лайелла, как и других видов токсикодермии, составляет аллергическая реакция [21, 58, 63, 72], приводящая к острому повреждению клеток, вызванному высвобождением лизосомальных структур [7]. Иммунные механизмы включают цитотоксическое действие лимфоцитов на клетки эпидермиса. Наблюдается инфильтрация эпидермиса активированными лимфоцитами и макрофагами, выделяющими цитокины, которые вызывают гибель клеток, лихорадку и другие проявления [12].
Клиническая картина заболевания хорошо изучена [3–5, 7, 9, 12, 13, 21, 25, 34, 36, 50, 61, 72]. Синдром Лайелла развивается остро через несколько часов или дней после приема препарата. Иногда наблюдается продромальный период в виде небольшой лихорадки, слабости, головной боли, миалгии, болезненности кожи, жжения или зуда конъюнктивы.
Внезапно поднимается температура до 39–40°С, появляется сыпь пятнистого и/или петехиального характера, могут наблюдаться уртикарии или пузыри, часто высыпания напоминают многоформную экссудативную эритему (эритематозная стадия) [12, 63]. Нередко первые высыпания появляются на слизистых оболочках полости рта, носа, гениталий и глаз [9, 12, 21, 34, 64, 70]. В течение нескольких дней развивается болезненная эритродермия, на фоне которой начинает происходить отслоение эпидермиса. Наблюдается симптом «смоченного белья», когда при прикосновении к коже она начинает сморщиваться, легко оттягивается и отторгается с образованием обширных, выделяющих обильный серозный или серозно-геморрагический экссудат, крайне болезненных эрозий. По мере прогрессирования процесса продолжают появляться неправильной формы пузыри с дряблыми покрышками, заполненные серозным содержимым и склонные к слиянию (буллезная стадия), легко разрывающиеся с эрозированием обширных поверхностей (десквамационная стадия) [9, 34]. В разгар болезни пораженная поверхность напоминает ожог кипятком II–III степени [4, 12, 21]. Площадь поражения кожных покровов – более 30% поверхности тела, чаще превышает 50–60% [4, 21].
При легком надавливании на пузырь увеличивается его размер вследствие отслойки эпидермиса по периферии пузыря под действием повышенного давления его содержимого (симптом Асбо-Ганзена). Симптом Никольского резко положительный (легкое надавливание пальцем на кожу сбоку от пузыря приводит к увеличению его площади). Возможны изъязвления слизистой оболочки полости рта (некротически-язвенный стоматит), трахеи, бронхов, желудочно-кишечного тракта, половых органов (вагинит, баланопостит) [4, 7, 9, 12, 21, 34, 58, 59, 64, 67, 70, 74]. Нередко в патологический процесс вовлекаются слизистые оболочки глаз, что может привести к помутнению роговицы и снижению зрения, кератомаляции, атонии слезных канальцев и гиперсекреции слезных желез [4, 7, 9, 21, 25, 34, 58]. Геморрагический (с переходом в язвенно-некротический) конъюнктивит может быть наиболее ранним проявлением заболевания [25, 34].
Из придатков кожи особенно часто поражаются ногти, реже – волосы. Отторжение ногтевых пластинок обычно сопровождает особенно тяжелое течение заболевания [4, 7].
Обширные эрозивные поверхности на коже и слизистых оболочках отделяют обильный серозный или серозно-геморрагический экссудат, подсыхающий на отдельных участках с образованием корок. В случае присоединения вторичной инфекции характер отделяемого становится гнойным, возникает специфический запах «гниющего белка». Вынужденное положение больного из-за резкой болезненности кожи и эрозивных поверхностей нередко приводит к возникновению вяло заживающих язв (пролежней), преимущественно в местах давления: в области лопаток, локтевых суставов, крестца и пяток [7, 21].
В последующем происходит резкое ухудшение общего состояния. Больные жалуются на резкую болезненность кожи, жжение, повышенную чувствительность, парестезии. Держится высокая температура, отмечаются сильные головные боли, сонливость или тревожность, возможна прострация; наблюдаются симптомы обезвоживания, в том числе нарушения кровообращения вследствие сгущения крови. Глотание затруднено из-за резкой болезненности, пациенты отказываются от еды [12]. Страдает функция почек (острый канальцевый некроз [6, 15, 38]). Эрозирование слизистой оболочки уретры приводит к болезненности и нарушению мочеиспускания [7, 12, 21].
До развития некролиза эпидермиса правильный диагноз поставить трудно. Важным диагностическим признаком является появление резкой болезненности как высыпаний, так и здоровой кожи [12, 21] – боль причиняет даже прикосновение простыни [21].
Выраженная общая симптоматика обусловлена нарастающей интоксикацией, вызванной потерей жидкости и белка через пораженные эрозированные поверхности и последующим нарушением водно-электролитного баланса, а также развитием инфекционных поражений (пневмоний, вторичного инфицирования кожи) и угрожающими кровотечениями из желудочно-кишечного тракта [4, 12, 25, 34, 70, 74].
В общем анализе крови отмечаются анемия, лимфопения, лейкоцитоз со сдвигом влево (количество палочко-
ядерных нейтрофилов до 15–55%), токсическая зернистость лейкоцитов, иногда эозинофилия [7, 9, 12, 21, 60]. Прогностически неблагоприятным признаком является возникновение нейтропении или агранулоцитоза [21, 58, 73]. В особо тяжелых случаях может наблюдаться панцитопения [7, 21, 57]. Биохимические изменения в крови выражаются в снижении содержания калия и кальция; нередко наблюдается азотемия [3, 7]. В клинических анализах мочи – умеренная гематурия, пиурия, появление гиалиновых, восковидных и зернистых цилиндров как результат поражения канальцевой системы почек [6, 7, 12, 21].
Заболевание прогрессирует в течение первых 3 сут. Далее его течение во многом сходно с таковым при ожоговой болезни [12]. Прогноз зависит от распространенности некроза. Чем больше площадь поражения, тем выше потери жидкости через кожу и сильнее электролитные нарушения. Частыми осложнениями бывают почечная недостаточность, бактериальные инфекции и сепсис; может развиться кахексия (из-за усиленного катаболизма), диффузная интерстициальная пневмония [12, 21, 34, 59, 65, 70].
Различают три типа течения синдрома Лайелла [4, 21, 68]:
1) сверхострое с летальным исходом в течение 2–3 сут; кожа поражена на 80–90%; вторичная инфекция; адинамия, лихорадочная кома; внутренние органы, как правило, интактны, но возможны полиорганные поражения и развитие агранулоцитоза [73];
2) острое с присоединением токсико-инфекционного процесса и вследствие этого с возможным летальным исходом в пределах 4–20-х суток заболевания; поражение почек (по типу гломерулонефрита с азотемией), легких, печени; геморрагический некроз надпочечников; сердечная недостаточность, нередко с коллапсом; прострация; кома; прогрессирующее ухудшение состояния;
3) благоприятное: несмотря на частые инфекционные осложнения, наступает выздоровление на 5–30-е сутки после начала заболевания; при благоприятном течении на 6–10-е сутки уменьшаются гиперемия, отечность кожи, постепенно эпителизируются эрозии и язвы; температура тела снижается до субфебрильной; на 3–4-й неделе на месте эрозий остаются бурые пигментированные пятна, заживают изъязвления.
Летальность при синдроме Лайелла, по данным разных авторов, достигает 25–70% [4, 12, 21, 25, 34, 50, 71], чаще погибают пожилые пациенты [4, 21, 25, 67]. Причинами смерти являются пневмония, сепсис, желудочно-кишечные кровотечения, водно-электролитные нарушения, почечная недостаточность [4, 12, 21, 59, 65, 70]. Выжившие больные выздоравливают в течение 3–4 нед, но у половины из них сохраняются остаточные поражения глаз [4, 21, 25, 34]. У лиц, перенесших синдром Лайелла, повторное назначение того же препарата вызывает рецидив, реакция развивается быстрее и по тяжести значительно превосходит первую [12].
Патологоанатомические данные, касающиеся умерших от синдрома Лайелла, индуцированного фенотиазиновыми нейролептиками, можно найти в работах ряда авторов [6, 15, 38, 54, 56, 63]. На секции, помимо описанных изменений кожи, обнаруживают признаки тяжелой дистрофии паренхиматозных органов, общее венозное полнокровие, отек мозга. При гистологическом исследовании выявляется яркая картина тяжелой аллергической реакции, характеризующаяся воспалительно-некротическими изменениями эпидермиса, дермы, а иногда и прилежащих мышц, а также продуктивно-воспалительными и фибриноидно-некротическими поражениями сосудов кожи.
Со стороны внутренних органов отмечаются весьма полиморфные морфологические изменения.
Лимфоцитарная и плазмоклеточная инфильтрация в строме печени и миокарда, плазматизация пульпы селезенки и лимфатических узлов, подострый интракапиллярный очаговый гломерулит в почках указывают на хроническую аллергическую перестройку.
Нейтрофильные и эозинофильные инфильтраты в строме миокарда, печени, в селезенке и лимфатических узлах, а нередко и в других органах, острые сосудистые изменения типа фибриноидного некроза являются признаками аллергической реакции немедленного типа. К шоковой же аллергической реакции следует отнести межуточный отек миокарда, печени, почек, селезенки, уменьшение содержания липоидов в корковом слое надпочечников, вакуолизацию, дегрануляцию и лизис базофилов в передней доле гипофиза [6].
Наряду с этим чрезвычайно ярко выражены глубокие дистрофические изменения паренхиматозных элементов внутренних органов и головного мозга. В случаях с затяжным и глубоким падением артериального давления в почках на фоне ишемии коры и резкой инъекции сосудов юкстамедуллярной зоны обнаруживаются распространенные некробиотические изменения эпителия извитых канальцев.
Изменения сосудов в разных органах главным образом острые и довольно яркие. Они выражаются, с одной стороны, в поражении сосудистых стенок в виде набухания и нечеткости структуры, иногда плазматического пропитывания средней оболочки, фибриноидного некроза всей сосудистой стенки, пролиферации и набухания клеток эндотелия и адвентиции, с другой – отмечаются нарушения тонуса и проницаемости сосудов, а также расстройства гемодинамики в виде резко выраженного застойного полнокровия, периваскулярного отека и кровоизлияний.
Именно резко выраженный дисгемический синдром с дистонией сосудов, повышенной проницаемостью их стенок и многочисленными свежими диапедезными кровоизлияниями составляет основу патоморфологической картины головного мозга при токсическом эпидермальном некролизе [6].
Признаки аллергической реакции в головном мозге выражены слабо и непостоянно. Можно наблюдать немногочисленные и небольшие периваскулярные круглоклеточные инфильтраты, изредка нерезко выраженную пролиферацию клеточных элементов сосудистой стенки и умеренную, преимущественно периваскулярную пролиферацию микроглии.
Иная картина изменений отмечается со стороны олигодендроглии. Ее клетки всегда значительно и диффузно гиперплазированы, гипертрофированы, с увеличенным количеством отростков; нередко наблюдается преобладание отечных форм олигоцитов. Астроцитарная глия обнаруживает пролиферативно-дистрофические изменения.
Нейроны разных отделов головного мозга в состоянии острого набухания, особенно выраженного в их ядрах, где видны набухшие и разрыхленные ядрышки. В коре отмечаются явления диффузного цитолиза, захватывающего разные ее слои, а также признаки аноксических повреждений.
В гипоталамических ядрах, несмотря на ярко выраженную шоковую реакцию со стороны внутренних органов, почти не наблюдается признаков активации нейросекреторных элементов. Напротив, обнаруживаются их глубокие дистрофические изменения. В ретикулярной формации выявляется острое поражение нервных клеток с кариоцитолизом и нейронофагией. По сравнению с близлежащими бульбарными ядрами поражение нейронов ретикулярной формации выглядит более тяжелым. Не исключено, что глубокое повреждение этих структур, имеющих непосредственное отношение к поддержанию гомеостаза в организме, может отчасти объяснить тяжесть клинических симптомов, наблюдающихся при синдроме Лайелла [6].
У больных шизофренией при лечении нейролептическими препаратами описан приблизительный аналог синдрома Лайелла – тяжелый буллезно-некротический дерматит [6, 10, 15, 35, 36, 40, 44, 45], который в последнее время рассматривают как проявление так называемой генерализованной аллергической реакции (ГАР) [18, 44, 45]. При этом в рамках ГАР наблюдаются не только патологические изменения кожи, но и более выраженные соматовегетативные сдвиги, а также определенные неврологические и психопатологические нарушения [42–45]. Чаще ГАР развивается при повторных приступах рекуррентной или приступообразно-прогредиентной шизофрении [45].
Из всех нейролептических осложнений ГАР выделяется наибольшим летальным риском [2, 18, 19, 36, 38, 45, 47, 55, 66]. По данным Б.Д.Цыганкова, смертность от ГАР при стандартном лечении составляет 83% и даже при правильно организованной реанимационной терапии – 46% [45].
Основным признаком этой патологии является появление у больных шизофренией при нейролептической терапии булл на коже [10, 11, 15, 35, 38, 40, 45]. Отмечено, что ГАР чаще развивается у женщин в возрасте от 35 до 50 лет [6, 26, 35, 36, 45] при применении преимущественно аминазина, реже – других нейролептиков [27]. Предрасполагающими факторами к развитию ГАР считают наличие в анамнезе аутоиммунных и аллергических заболеваний [1, 24, 26], а также признаков органической недостаточности центральной нервной системы [16, 24, 45].
Аллергические реакции с буллезным дерматитом в некоторых случаях протекают легко. Появление булл не сопровождается выраженными соматовегетативными нарушениями и изменением психического статуса. Клинические проявления, как правило, редуцируются в течение 1–2 нед после прекращения лечения нейролептиками [10, 35, 36]. В других случаях, несмотря на проведение противоаллергических мероприятий и отмену нейролептиков, не удается остановить патологический процесс, протекающий тяжело, с токсикозом и развитием полной клинической картины ГАР, что часто приводит к летальному исходу [2, 18, 19, 26, 28, 35, 36, 43, 45, 47, 55, 66].
При развитии ГАР в соматической сфере выделяют следующие синдромы [45]: экстрапирамидно-вегетативный, гиповолемический, кардиоваскулярный, гемодинамический, метаболический и буллезно-эпидермолизный. Выраженность того или иного синдрома при ГАР зависит прежде всего от формы шизофренического психоза [45].
Вегетосоматические расстройства при ГАР вначале соответствуют клинической картине среднетяжелого злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС) [18, 45]. Они проявляются в виде лихорадки неправильного типа, часто с инверсией температурной кривой (утром температура выше, чем вечером), тахикардии, не соответствующей уровню гипертермии (пульс-температурная диссоциация), тахипноэ, потливости, гиперсаливации, колебаний артериального давления.
С 2–3-х суток лихорадочного периода появляются клинические признаки гиповолемии. Снижается тургор кожи, уменьшается масса тела, внешний вид больных говорит о том, что болезнь приобретает токсический характер.
Параллельно вегетативным расстройствам развиваются и неврологические нарушения, представленные экстрапирамидным синдромом (мышечная скованность с явлениями каталепсии, гипертонус, тремор, гиперкинезы, акатизия, тасикинезия). В структуре психического статуса преобладают кататонические расстройства (возбуждение, сменяющееся субступором и ступором) и нарушение сознания как эндогенного (онейроидные и аментивноподобные состояния), так и экзогенного (сопор, кома) характера.
Появление булл заметно ухудшает состояние больных с переходом на уровень тяжелых расстройств. Буллы, как правило, возникают через несколько дней от момента повышения температуры в симметричных местах (пятки, ягодицы, коленные и локтевые суставы). После того как они вскрываются, под их поверхностью определяются глубокие трофические язвы. Развивается прогрессирующий буллезный дерматит с обширными глубокими некрозами кожи, подкожной клетчатки, мышц. Затем могут присоединиться инфекционно-септические осложнения, а также острая почечная недостаточность, вызванная интоксикацией.
Сдвиги в лабораторных показателях возникают с первых дней фебрилитета, принимая выраженный характер к моменту появления булл. В клинических анализах крови отмечается снижение гемоглобина и эритроцитов, сегментоядерный нейтрофилез со сдвигом влево, лимфопения, увеличение скорости оседания эритроцитов. Выявляются признаки сгущения крови (повышение общего белка плазмы и гематокрита), увеличение содержания в плазме натрия, мочевины, креатинина, а также гипокалиемия. На более поздних этапах заболевания развивается метаболический синдром в виде гипо- и диспротеинемии, метаболического ацидоза, коагулопатии.
Патологоанатомические изменения органов при ГАР связаны преимущественно с дистрофическими и гемодинамическими нарушениями [45]. Выявляется отек головного мозга с выраженной гиперемией мягкой мозговой оболочки и мозговой ткани. Во внутренних органах имеют место застойное полнокровие и тяжелая дистрофия. Часто наблюдаются изъязвления слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, а также петехиальные кровоизлияния в серозные оболочки.
Детальное изложение гистологических изменений в органах при этой патологии приведено в ряде исследований [6, 8, 15, 29, 39]. В частности, по данным указанных авторов, кожные явления представлены в форме геморрагически-буллезных высыпаний, переходящих в некроз дермы. В зонах поражения кожи обнаруживаются изменения стенок сосудов с явлениями фибриноидного некроза и выраженными нарушениями гемодинамики (отек, кровоизлияния). Выявляются также распространенный межуточный отек сердца, почек, легких, кожи, а также явления серозного гепатита с острыми дистрофическими изменениями печеночной паренхимы и наличием в отдельных случаях воспалительных изменений и очажков некроза. Кроме того, в почках нередко наблюдаются картина острого гломерулита и дистрофические изменения эпителия извитых канальцев. Выявленные изменения подтверждают токсико-иммунную природу ГАР [29, 45].
Патология головного мозга определяется токсико-дистрофическими нарушениями, соответствующими острой токсико-аноксической энцефалопатии [37]. Наблюдаются также преимущественно цитотоксический отек мозговой ткани и дисциркуляторные расстройства. В.А.Ромасенко [29] при этом отмечает множественные изменения в гипоталамической области (диапедезные геморрагии, значительный отек и разрыхление субэпендимарного слоя в зоне III желудочка, острое набухание и сотовидную дегенерацию нейронов, хроматолиз, клетки-тени).
Таким образом, под диагнозом ГАР следует понимать «родственное» ЗНС нейролептическое осложнение, возникающее при несвоевременной отмене нейролептиков [44, 45]. Это осложнение в равной степени может включаться в клиническую картину обеих форм фебрильных приступов шизофрении (собственно фебрильной шизофрении и ЗНС) и значительно утяжелять их течение и прогноз [44, 45]. В целом ГАР можно рассматривать как вариант нейролептической «острой фебрильной энцефалопатии» [45] или как аутоиммунный энцефалит с преимущественным поражением гипоталамуса [18].
В настоящем обзоре не рассматриваются вопросы лечения описанной патологии. Это предмет отдельного исследования. Заканчивая изложение материала, следует лишь подчеркнуть, что знание патогенеза, патоморфологии, клинической картины, принципов диагностики и лечения, т. е. мультидисциплинарный подход [21], дает реальную возможность для улучшения профилактики, терапии и прогноза кожных проявлений побочного действия антипсихотиков фенотиазинового ряда.