Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№06 2010
Злокачественный нейролептический синдром (обзор современной иностранной литературы) №06 2010
Номера страниц в выпуске:28-34
Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) – сравнительно редкое, но потенциально опасное для жизни критическое расстройство, связанное с приемом психотропных препаратов.
Заболевание впервые описано J.Delay и соавт. в 1960 г. у больных, получавших галоперидол, хотя похожие наблюдения встречались и ранее – примерно с 1956 г., почти сразу после введения в клиническую практику антипсихотиков. Наиболее известна более поздняя публикация J.Delay и P.Deniker (1968 г.). В связи с широким применением нейролептиков в психиатрии, а также учащением их использования в общесоматической медицинской практике, полноценная информация о ЗНС, его клинических проявлениях, методах ранней диагностики и эффективного лечения являются актуальными не только для психиатров, но и для врачей всех лечебных специальностей
Заболевание впервые описано J.Delay и соавт. в 1960 г. у больных, получавших галоперидол, хотя похожие наблюдения встречались и ранее – примерно с 1956 г., почти сразу после введения в клиническую практику антипсихотиков. Наиболее известна более поздняя публикация J.Delay и P.Deniker (1968 г.). В связи с широким применением нейролептиков в психиатрии, а также учащением их использования в общесоматической медицинской практике, полноценная информация о ЗНС, его клинических проявлениях, методах ранней диагностики и эффективного лечения являются актуальными не только для психиатров, но и для врачей всех лечебных специальностей
Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) – сравнительно редкое, но потенциально опасное для жизни критическое расстройство, связанное с приемом психотропных препаратов [21, 37, 70, 91, 165, 185].
Заболевание впервые описано J.Delay и соавт. [46] в 1960 г. у больных, получавших галоперидол [25, 70, 97, 106, 117, 127, 129, 173, 188], хотя похожие наблюдения встречались и ранее [97, 129] – примерно с 1956 г., почти сразу после введения в клиническую практику антипсихотиков [17, 54]. Наиболее известна более поздняя публикация J.Delay и P.Deniker (1968 г.) [45].
В связи с широким применением нейролептиков в психиатрии, а также учащением их использования в общесоматической медицинской практике [114], полноценная информация о ЗНС, его клинических проявлениях, методах ранней диагностики и эффективного лечения являются актуальными не только для психиатров, но и для врачей всех лечебных специальностей [37, 114, 140].
ЗНС чаще описан при шизофрении и аффективных психозах, но может встречаться и у больных с другими заболеваниями (деменцией, делирием, олигофренией, болезнью Паркинсона, хореей Гентингтона, болезнью Вильсона, стриатонигральной дегенерацией, при другой неврологической патологии), а также у здоровых лиц при назначении им антипсихотиков или других допаминугнетающих препаратов, или при прерывании приема агонистов допамина [34, 55, 58, 60, 62, 89, 129, 174]. В последнем случае, как считают некоторые авторы [55, 61, 69, 163, 174], следует говорить не об истинном ЗНС, а о ЗНС-подобном синдроме.
Частота
Данные о частоте ЗНС среди пациентов, получавших нейролептики, противоречивы. Большинство авторов определяют ее в пределах 0,02–3,23% [7, 11–13, 16, 21, 50, 57, 62, 70, 87, 90, 97, 115, 117, 127, 129, 130, 146, 148, 163, 164, 173, 188], а T.Benzer (2010 г.) [19] – 12,2%.
Имеются также указания на то, что применение высокопотентных антипсихотиков сопровождается развитием ЗНС у 0,5–3,2% больных [7, 68, 69, 102, 133], в то время как низкопотентные препараты вызывают это осложнение гораздо реже – более чем в 2 раза, в 0,02–1,4% случаев [7, 29, 30, 36, 69, 88, 109, 178].
Приведенные данные о частоте ЗНС получены в основном в ходе тематических работ, а не из проспективных рандомизированных исследований [173, 174]. Исключение составляют результаты изучения частоты ЗНС в Китае (1990 г.) [47] и Индии (1999 г.) [40], а также статья H.Pope и соавт. (1986 г.) [133], цитируемые и в ряде более поздних зарубежных публикаций [50, 127, 172, 173]. Показательно, что в последние 20 лет отмечается значительное снижение частоты ЗНС – до 0,07–0,2% [19] и даже до 0,01–0,02% [163, 164], что связывают с сокращением применения в клинической практике в ряде стран типичных нейролептиков и лучшей осведомленностью врачей об этой патологии [18, 19, 50, 163].
Смертность
Сведения о смертности от ЗНС свидетельствуют о том, насколько серьезна данная проблема. До 1984 г. частота летальных исходов при этом заболевании составляла, по данным разных авторов, от 25% [129] до 30–40% [8, 15, 19, 21, 26, 117, 154] и даже 70–76% (!) [62, 69, 84, 166]. В последующий период уровень смертности от ЗНС значительно снизился и в среднем составлял 5–20% [8, 12, 13, 19, 21, 50, 62, 70, 101, 104, 106, 117, 125, 127, 129, 139, 163, 164, 172, 173, 178, 185, 188].
При этом обращают на себя внимание данные о смертности при ЗНС, полученные в последние 10 лет исследователями из стран Юго-Восточной Азии и бассейна Индийского океана: от 25% [91, 148] до 30–38% [37, 40]. Вместе с тем, принято считать, что нет географических, этнических и расовых вариаций, как в частоте развития ЗНС, так и в уровне смертности от этой патологии [173]. Отмечается лишь, что смертность от ЗНС больных с органической патологией головного мозга значительно выше, чем при «функциональных» психозах [129].
Снижение показателей смертности от ЗНС является прямым следствием ранней диагностики заболевания и своевременности назначения лечения, в том числе отмены нейролептиков [1, 19, 37, 74, 100, 117, 163, 173], а также применения новых, более эффективных, методов терапии [21, 29, 69, 74, 117, 148, 163]. Причем некоторые авторы [12, 117] в качестве приоритета указывают именно на лучшую осведомленность врачей о ЗНС, что определяет раннюю диагностику и начало лечения заболевания.
Пол и возраст
У мужчин ЗНС развивается в 2 раза чаще, чем у женщин [17, 19, 26, 50, 69, 91, 117, 129, 173]. Причина этого не вполне ясна [69]. Возможно, мужчины чаще принимают нейролептики [50].
Возраст больных может быть любой [19], точнее – от 3 до 80 лет [1, 21, 70]. Чаще поражаются люди молодого и среднего возраста [21, 73] – от 20 до 40 лет [50, 90, 117, 147, 172, 173]. Многие авторы отодвигают верхнюю границу до 50 лет [29, 62, 66, 91, 129, 148]. Эти факты отражают повышенный уровень потребления антипсихотиков в данный возрастной период [21, 50, 62, 73, 117, 129, 172]. Вместе с тем, в исследовании H.Khan и соавт. (2006 г.) [91] 25% больных были старше 60 лет.
Некоторые исследователи [21, 101, 157] говорят об асимметричном бимодальном распределении случаев ЗНС по возрасту пациентов. Первый пик приходится на период 20–40 лет; это в основном больные шизофренией. Второй пик – на лиц старше 70 лет, которые лечатся агонистами допамина от болезни Паркинсона или получают нейролептики для контроля поведенческих симптомов при деменции или делирии.
У детей проявления ЗНС в целом такие же, как и у взрослых [23, 43, 173].
Препараты, дозы и сроки лечения
Более 25 фармакологических агентов способны вызвать ЗНС [21, 39, 56, 105, 128, 168]. Чаще всего это антипсихотики, такие как бутирофеноны, фенотиазины и тиоксантены [21, 84].
Практически все нейролептики, включая и атипические, могут быть причиной ЗНС [12, 21, 29, 35, 37, 62, 66, 68–70, 74, 77, 91, 92, 102, 106, 127, 148, 176, 177, 188].
Наиболее часто упоминаются галоперидол и флуфеназин (модитен) [19, 21, 28, 50, 91, 148, 163, 188], а также хлорпромазин (аминазин) [173], вероятно, из-за их широкого применения и высокого потенциала [19, 21, 163].
Среди атипичных нейролептиков в качестве триггеров ЗНС чаще всего фигурируют клозапин [19, 62, 90, 113, 132, 144, 163, 173], рисперидон [44, 62, 70, 90, 98, 129, 135, 158, 167, 187], кветиапин [10, 12, 62, 90, 173], оланзапин [62, 90, 129, 156, 160, 173]. Упоминаются также палиперидон, арипипразол, зипрасидон, амисульприд [12, 90, 163, 173].
Низкопотентные в отношении развития экстрапирамидных расстройств атипичные нейролептики не предупреждают ятрогенного осложнения в виде ЗНС и могут вызвать его даже при монотерапии [90].
ЗНС – идиосинкразическая реакция, не зависящая от уровня содержания в крови патогенного агента [69].
В большинстве случаев ЗНС развивается при стандартной средней терапевтической дозе препаратов [21, 35, 37, 68, 69, 97, 129, 163, 177].
Прослеживается связь между частотой возникновения ЗНС и способом введения медикаментозных средств [69]. Наиболее часто ЗНС развивается после внутримышечных инъекций [1, 15, 34, 63, 70, 87, 91, 173, 185], особенно при использовании пролонгов [7, 21, 69, 87, 109, 173, 177].
ЗНС может развиться в любые сроки после начала лечения или увеличения дозы нейролептика [21, 50, 70, 75, 173, 185]. Длительность психофармакотерапии, предшествующей ЗНС, варьирует от нескольких часов до дней, месяцев и даже лет, причем в последнем случае дело касается больных, получавших стабильные дозы нейролептиков [21, 69, 75, 109, 173].
Более характерно появление ЗНС в течение первых 24–72 ч [1, 21, 37, 63, 68–71, 106, 147, 165, 177]. Обычно в 2/3 случаев ЗНС развивается в 1-ю неделю лечения [12, 28, 69, 70, 109, 148, 163, 173], а подавляющее большинство – в течение первых 14 дней от начала терапии [18, 19, 37, 68, 109, 188]. Некоторые авторы расширяют этот период до
4 нед [28, 50, 69, 148]. Так, по данным O.Sanmaneechai и S.Likasitwattanakul (2005 г.) [148], в 16% случаев ЗНС манифестирует в течение 24 ч, в 66% – в 1-ю неделю и 90% – в течение 30 дней.
Факторы риска
Изучение факторов риска развития ЗНС затруднено из-за того, что эта патология встречается довольно редко [173]. Однако накопленный опыт позволяет выделить 2 группы таких факторов: 1) экзогенные, в том числе связанные с параметрами антипсихотической терапии, и 2) эндогенные, обусловленные состоянием организма пациента.
К 1-й группе относятся:
Вероятность развития ЗНС в большой степени зависит от физиологического состояния больных во время воздействия психотропных препаратов [21, 22, 35, 87, 129, 130], поэтому факторы риска, относящиеся ко 2-й группе, нередко имеют первостепенное значение. К ним относятся:
Кроме того, в список факторов риска ЗНС некоторые авторы включают мужской пол [38, 50] и пожилой возраст [69]. Другие исследователи, наоборот, подчеркивают слабую корреляцию возрастно-половых показателей с частотой ЗНС [163].
Клиническая картина
Клиническая картина ЗНС при всем ее многообразии представлена тесно взаимосвязанными изменениями трех сфер – неврологической, соматической и психической [21, 24, 46, 50, 64, 70, 129, 173].
Главные клинические проявления ЗНС: мышечная ригидность (МР), лихорадка, вегетативные сдвиги, психические нарушения [5, 7, 13, 15, 16, 19, 21, 29, 30, 32, 34, 37, 49, 50, 68–71, 81, 84, 88, 90, 102, 107–109, 119, 125, 129, 143, 146, 147, 163, 164, 173, 177, 188, 189, 191].
Мышечная ригидность
Прогрессирующая МР – кардинальный признак ЗНС [12, 21, 84, 97, 129, 130, 134, 147, 181]. Она, а также другие экстрапирамидные расстройства наблюдаются при ЗНС у 97% больных [26–28, 70, 163, 181].
Это первый и ранний симптом заболевания [21, 91, 129, 130, 181, 182]. У большинства пациентов МР предшествует повышению температуры [3, 129], но иногда выраженность обоих симптомов нарастает одновременно [129]. МР обычно развивается также раньше появления вегетативных нарушений [37, 69].
Степень выраженности МР разная – от гипертонуса мышц до симптома «свинцовой трубы», когда наблюдается крайняя резистентность к пассивным движениям [129]. При развертывании ЗНС, обусловленного применением атипичных нейролептиков, экстрапирамидная симптоматика, в том числе МР, выражена слабее [30, 91], может отсутствовать в начале приступа или не развиваться вообще [19, 68, 69, 131, 190].
Кроме того, при ЗНС могут наблюдаться следующие экстрапирамидные знаки [21, 26, 27, 34, 50, 62, 69, 70, 85, 95, 101, 129, 130, 147, 148, 163, 173, 181]: бради- и акинезия, симптом «зубчатого колеса», миоклонус, тремор, хорея, опистотонус, дизартрия, афония, дисфагия, акатизия, дистония (тризм, блефароспазм, окулогирный криз), эпилептиформные припадки, гиперефлексия, клонус стоп, нистагм и опсоклонус, дискоординация. Из-за шаркающей семенящей походки могут возникнуть трудности при ходьбе [50, 173].
Неврологические последствия иногда остаются на месяцы и годы после выздоровления от ЗНС [4, 31, 34, 69].
Прямым следствием МР является повышение температуры тела [3, 7, 63, 65, 69, 70, 129].
Гипертермия
Второй кардинальный симптом ЗНС – гипертермия [12, 21, 70, 84, 97, 129, 134, 139, 147]. Она наблюдается у 95–98% больных [12, 28, 70]. Некоторые авторы приводят более низкие значения – 34% [62, 85].
Температура при ЗНС чаще фебрильная (38,5–42°С) [21, 22, 50, 62, 188]. Описаны редкие случаи атипичного ЗНС с незначительным подъемом температуры и даже без него [19, 21, 69, 78, 91, 101, 131, 133, 139, 150, 175].
Вегетативные сдвиги
Соматические нарушения при ЗНС, обусловленные дисфункцией вегетативной нервной системы, многообразны [19, 21, 50, 62, 63, 70, 84, 101, 129, 130, 134, 148, 173]. К ним относятся тахикардия и другие сердечные дизритмии [50, 134, 149], лабильность артериального давления [50, 148], тахипноэ [19, 134, 148, 173], бледность кожи [50, 62, 129], потливость [50, 134], гиперсаливация [50], недержание мочи [50, 63, 129, 134].
Важным признаком ЗНС являются симптомы дегидратации, такие как сухость слизистых оболочек, впалые глаза, пониженный тургор кожи, обложенный язык [129].
Психические нарушения
Изменения психического состояния больных – одно из ранних и очень частых проявлений ЗНС [21, 91, 129, 134, 181, 182]. Психические нарушения проявляются сразу за развитием МР и/или повышением температуры [21, 129, 130, 181] и наблюдаются у 97% больных [12, 28, 70].
Изменения психики разнообразны – от тревоги, спутанности, возбуждения или делирия до онейроидного и аментивного помрачения сознания, тяжелой кататонии, акинетического мутизма, ступора и комы [12, 21, 28, 50, 62, 70, 101, 104, 106, 130, 147, 148, 173]. Часто отмечаются колебания уровня нарушения сознания [21, 62, 101, 104, 130]. При ЗНС помрачение сознания с мутизмом нередко напоминает летальную кататонию [21, 70, 175].
Проведение дифференциального диагноза между изменениями психики в связи с основным заболеванием, по поводу которого проводилась антипсихотическая терапия, и нарушениями, обусловленными развитием ЗНС, бывает нелегкой задачей [129].
Лабораторные данные
Лабораторные находки имеют большое значение для правильной диагностики ЗНС [70, 129].
В анализах крови у 98% больных отмечается лейкоцитоз (со сдвигом или без) [11, 21, 22, 28, 29, 34, 62, 66, 70, 84, 85, 101, 102, 107, 148, 163, 173, 175] как вторичный симптом стресса или тканевых повреждений [70, 129, 165, 173].
Важным показателем при ЗНС является повышение в сыворотке крови уровня креатинфосфокиназы (КФК), что наблюдается у 98% больных [11–13, 21, 22, 28, 29, 34, 37, 62, 66, 69, 70, 84, 85, 101, 102, 107, 109, 129, 143, 148, 163, 165, 173, 175, 184, 188, 191]. Однако этот феномен сам по себе не может считаться абсолютным признаком заболевания [25, 91]. Так, повышение КФК встречается у 70% лиц, получавших нейролептическое лечение, при наличии у них гипертермии вследствие инфекционных процессов [91, 122] и у 30% больных лекарственной болезнью, не принимавших нейролептики [41, 91]. Высокий уровень КФК может наблюдаться также при массивных внутримышечных инъекциях и длительной обездвиженности больных при их принудительной фиксации [173].
При ЗНС часто встречаются нарушения электролитного баланса: гипер- или гипонатриемия, снижение уровня калия, кальция, магния [21, 70, 84, 169, 173, 175, 185]. У 75% больных развивается метаболический ацидоз [21, 28, 70, 169, 173, 175].
Часто наблюдается повышение уровня трансаминаз (аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы) [21, 163, 169, 173, 175], лактатдегидрогеназы [163, 173, 188], альдолазы и молочной кислоты [70, 173].
Может появляться также азотемия, обусловленная рабдомиолизом [21, 169, 173, 175]. При этом в анализах мочи определяется миоглобин при отсутствии эритроцитов [21, 28, 51, 70, 129, 148, 169, 173, 175], за счет чего моча имеет темный цвет [129, 147]. Миоглобинурия выявляется у 67% больных ЗНС [28].
В ряде исследований при ЗНС найдено снижение уровня сывороточного железа [99, 129, 140, 163, 173], что, по мнению V.Susman (2001 г.) [165], играет определенную роль в патогенезе заболевания. Иногда могут наблюдаться признаки коагулопатии [21, 169, 173, 175].
У 95% больных ЗНС ликвор бывает нормальным [28, 163], лишь иногда в нем находят белок [173, 184]. В неосложненных случаях ЗНС остаются в пределах нормы также результаты электрокардиограммы, электроэнцефалограммы, рентгенографии грудной клетки, методов прижизненной визуализации черепа [21, 69].
Осложнения и причины смерти
Течение ЗНС может осложниться патологией разных органов и систем. Наиболее опасны следующие осложнения:
Рабдомиолиз является прямым следствием тяжелой МР [19, 21, 22, 37, 50, 62, 68, 70, 75, 149, 159, 169, 173]. Также способствует возникновению рабдомиолиза дегидратация, обусловленная обездвиженностью больных вследствие психических нарушений и связанными с таким состоянием трудностями при приеме пищи [129, 180].
При этом высвобождающийся из скелетных мышц миоглобин задерживается в почечных канальцах, вызывая их обтурацию, что является причиной развития ОПН [19, 29, 37, 50, 64, 68, 69, 109, 127, 173, 177, 188]. Все без исключения авторы придают большое значение этой патологии. ОПН наблюдается при ЗНС у 50% пациентов и очень часто приводит к летальному исходу [7, 18, 19, 21, 37, 50, 51, 62, 69, 109, 125, 130].
Одна из наиболее частых причин смерти при ЗНС – острая дыхательная недостаточность [15, 19, 21, 22, 34, 62, 73, 125, 130, 169]. Нередко причиной ее развития служит легочная эмболия, составляющая около 25% всех случаев смерти от ЗНС [19, 129, 179]. В основе тромбоэмболических осложнений при ЗНС лежат гипертермия и связанная с ней дегидратация организма, а также обездвиженность больных вследствие кататонического ступора или их длительной фиксации при возбуждении [37, 50, 127, 173].
Грозным осложнением, нередко приводящим к смертельной респираторной недостаточности, является аспирационная пневмония [19, 37, 50, 69, 70, 127, 129, 174]. Ее генез связан с нарушениями психической сферы, угнетением кашлевого рефлекса, дисфагией, сиалореей [69, 127, 129]. U.Patel и соавт. (2002 г.) [27] описали редкий случай ЗНС, осложненный аспирационной пневмонией вследствие массивной бронхореи, обусловленной повышением холинергической активности при нестабильности вегетативной нервной системы.
Отек легких, хотя и редко, также может осложнить течение ЗНС и привести к смерти [70, 127]. Его развитие связывают с повышением давления в легочных капиллярах из-за гипертензии в малом круге кровообращения вследствие симпатической гиперактивности [127].
Причиной респираторного дисстресс-синдрома служит ригидность мышц грудной клетки и/или рабдомиолиз [19, 50, 83, 129]. При этом возникают гиповентиляция, диспноэ и тяжелая гипоксия [50].
Важное значение в танатогенезе при ЗНС имеет сердечная патология [21, 62, 70, 125, 173], в частности разные аритмии [19, 37, 62, 70]. Описаны случаи острого инфаркта миокарда и внезапной остановки сердца [21, 37, 50, 68–70, 101, 102, 109, 129, 166, 173], а также обратимой кардиомиопатии, симулирующей клиническую картину инфаркта миокарда [21, 124, 173].
Довольно редким осложнением ЗНС являются эпилептиформные припадки, обусловленные высокой лихорадкой [19, 28, 50, 70, 173]. ДВС-синдром связывают с нарушением реологических свойств крови, вызванных тяжелыми сдвигами гомеостаза при ЗНС [19, 37, 50, 68–70, 102, 109, 129, 166].
Значительное место среди причин смерти при ЗНС занимают инфекционные осложнения [50, 173]. Среди них упоминается колибациллярный фасциит вследствие глубоких пролежней [37], мочевые инфекции из-за катетеризации мочевого пузыря [91], сепсис [37, 68, 69, 91, 102, 109, 129, 166, 173].
Осложнять течение ЗНС может также печеночная недостаточность [37, 50, 173]. Кроме того, ряд авторов описывают ухудшение предсуществовавшего психического состояния пациентов после отмены нейролептиков, которая является обязательным условием успешного купирования приступа ЗНС [19, 37, 50, 173].
Морфологические изменения головного мозга, возникающие по ходу ЗНС, представлены нейрональной дегенерацией [34, 96, 100, 116, 129], чаще обусловленной гиперпирексией, гипоксией и др., чем ЗНС как таковым [59, 129]. Вследствие этого у выживших больных могут оставаться когнитивные нарушения, деменция, паркинсонизм, дискинезия, атаксия [4, 31, 34, 62, 69, 83, 129, 142, 180].
Ряд исследователей [15, 21, 22, 73, 131, 169] относят к причинам смерти при ЗНС также рефрактерный ацидоз и полиорганную недостаточность. S.Gupta и N.Nihalani (2004 г.) указывают, что сердечные аритмии, ОПН и дыхательная недостаточность чаще фигурируют в качестве причины смерти при ЗНС, развившемся после приема атипичных нейролептиков [62].
Следует отметить, что в цитируемых иностранных источниках нет упоминания о кожных токсико-аллергических реакциях, осложняющих течение ЗНС, большое внимание которым уделено в отечественной литературе [192, 193].
Патогенез
Патогенез ЗНС не вполне ясен [13, 62, 69 70, 129, 146, 163, 172, 173, 176]. Рассматриваются в основном две гипотезы: 1) нарушения обмена допамина в центральной нервной системе и 2) периферический эффект нейролептиков – воздействие их на скелетные мышцы.
Согласно первой, наиболее распространенной концепции, нейролептики блокируют центральные допаминергические рецепторы (главным образом D2-рецепторы) в стриатуме и гипоталамусе, что обусловливает мышечную ригидность, являющуюся основой повышения температуры и гиперметаболизма [1, 15, 18, 19, 21, 29, 65, 68–70, 75, 103, 106, 117, 127, 129, 133, 148, 162, 165, 173, 177, 185, 188]. Большинство случаев гипертермии, наблюдающейся при ЗНС, предполагает снижение допамина, который регулирует серотонинергические структуры в стриатуме и гипоталамусе, отвечающие за процессы терморегуляции [59, 65, 69, 166, 177].
Эта точка зрения подкреплена экпериментальными данными [101]. Кроме того, гипотеза центрального истощения допамина хорошо согласуется с известным фактом развития ЗНС (ЗНС-подобного синдрома) [55, 61, 69, 163, 174] после резкой отмены агонистов допамина у пациентов с болезнью Паркинсона и быстрого его купирования при возобновлении лечения [21, 55, 60, 62, 66, 89, 118, 138, 148, 173].
Доказательством этой гипотезы служит также повышение в ликворе больных ЗНС уровня метаболита допамина – гомованилиновой кислоты, ассоциирующееся с нарастанием норадреналина и его метаболитов и отчетливым снижением метаболитов серотонина [14, 69, 171]. Другие исследователи, напротив, обнаружили при ЗНС снижение в ликворе содержания гомованилиновой кислоты [120, 121, 163]. Однако результаты и тех, и других исследований свидетельствуют, что ЗНС развивается при химически индуцированном дисбалансе центральных нейротрансмиттеров [69, 129]. Имеются указания на генетически обусловленное снижение функции D2-рецепторов в центральной нервной системе [110, 117]. Возможно, происходят мутации в генах, регулирующих функционирование D2-рецепторов и кальциевых каналов в симпатических нейронах и скелетных мышцах [69, 137].
Вместе с тем, поскольку центральная терморегуляция осуществляется путем взаимодействия между норадренергическими, допаминергическими, серотонинергическими и холинергическими структурами головного мозга [67, 69], кажется невероятным, что ЗНС развивается единственно из-за антидопаминергического эффекта нейролептиков [7, 37, 69]. С другой стороны, допамин прямо препятствует сокращению скелетной мускулатуры, и его блокада повышает мышечные сокращения [37, 170].
Кроме того, против гипотезы центральной допаминовой блокады свидетельствует факт развития ЗНС при лечении клозапином, имеющим низкую аффинность к D2-рецепторам [12]. Развитие ЗНС при использовании атипичных нейролептиков, низкопотентных в отношении индуцирования экстрапирамидных расстройств, предполагает важную роль серотонинергических и норадренергических рецепторов в патогенезе ЗНС [90].
Согласно другой гипотезе, причиной мышечной ригидности и последующего повышения температуры [7, 65] является периферическая допаминовая блокада, которая вызывает усиленное сокращение скелетных мышц вследствие генетической предрасположенности, что обусловленно комплексом изменений, таких как: усиление обмена кальция в мышечной ткани из-за повышенного его поступления через активированные кальциевые каналы и/или высвобождения из саркоплазматического ретикулума; расстройство митохондриальной оксидации; активация кальмодулина; сдвиги в обмене глюкозы и холестерина [7, 37, 69, 95, 129, 166, 173]. Этот процесс похож на патофизиологические механизмы развития злокачественной гипертермии [2, 6, 37, 52, 69] и раскрывает генез рабдомиолиза при ЗНС [129].
Установлено также прямое токсическое воздействие нейролептиков на ткань скелетной мускулатуры, вызывающее ее ригидность [7, 69, 173]. Это помогает понять, как дегидратация способствует развитию ЗНС, но не объясняет появление ригидности при ЗНС-подобном синдроме, когда нейролептики не применялись [69].
Помимо указанных концепций, ряд исследователей в патогенезе ЗНС придает большое значение симпатоадреналовой гиперактивности и вегетативной дисфункции [53, 63, 70, 82, 117, 163].
Заболевание впервые описано J.Delay и соавт. [46] в 1960 г. у больных, получавших галоперидол [25, 70, 97, 106, 117, 127, 129, 173, 188], хотя похожие наблюдения встречались и ранее [97, 129] – примерно с 1956 г., почти сразу после введения в клиническую практику антипсихотиков [17, 54]. Наиболее известна более поздняя публикация J.Delay и P.Deniker (1968 г.) [45].
В связи с широким применением нейролептиков в психиатрии, а также учащением их использования в общесоматической медицинской практике [114], полноценная информация о ЗНС, его клинических проявлениях, методах ранней диагностики и эффективного лечения являются актуальными не только для психиатров, но и для врачей всех лечебных специальностей [37, 114, 140].
ЗНС чаще описан при шизофрении и аффективных психозах, но может встречаться и у больных с другими заболеваниями (деменцией, делирием, олигофренией, болезнью Паркинсона, хореей Гентингтона, болезнью Вильсона, стриатонигральной дегенерацией, при другой неврологической патологии), а также у здоровых лиц при назначении им антипсихотиков или других допаминугнетающих препаратов, или при прерывании приема агонистов допамина [34, 55, 58, 60, 62, 89, 129, 174]. В последнем случае, как считают некоторые авторы [55, 61, 69, 163, 174], следует говорить не об истинном ЗНС, а о ЗНС-подобном синдроме.
Частота
Данные о частоте ЗНС среди пациентов, получавших нейролептики, противоречивы. Большинство авторов определяют ее в пределах 0,02–3,23% [7, 11–13, 16, 21, 50, 57, 62, 70, 87, 90, 97, 115, 117, 127, 129, 130, 146, 148, 163, 164, 173, 188], а T.Benzer (2010 г.) [19] – 12,2%.
Имеются также указания на то, что применение высокопотентных антипсихотиков сопровождается развитием ЗНС у 0,5–3,2% больных [7, 68, 69, 102, 133], в то время как низкопотентные препараты вызывают это осложнение гораздо реже – более чем в 2 раза, в 0,02–1,4% случаев [7, 29, 30, 36, 69, 88, 109, 178].
Приведенные данные о частоте ЗНС получены в основном в ходе тематических работ, а не из проспективных рандомизированных исследований [173, 174]. Исключение составляют результаты изучения частоты ЗНС в Китае (1990 г.) [47] и Индии (1999 г.) [40], а также статья H.Pope и соавт. (1986 г.) [133], цитируемые и в ряде более поздних зарубежных публикаций [50, 127, 172, 173]. Показательно, что в последние 20 лет отмечается значительное снижение частоты ЗНС – до 0,07–0,2% [19] и даже до 0,01–0,02% [163, 164], что связывают с сокращением применения в клинической практике в ряде стран типичных нейролептиков и лучшей осведомленностью врачей об этой патологии [18, 19, 50, 163].
Смертность
Сведения о смертности от ЗНС свидетельствуют о том, насколько серьезна данная проблема. До 1984 г. частота летальных исходов при этом заболевании составляла, по данным разных авторов, от 25% [129] до 30–40% [8, 15, 19, 21, 26, 117, 154] и даже 70–76% (!) [62, 69, 84, 166]. В последующий период уровень смертности от ЗНС значительно снизился и в среднем составлял 5–20% [8, 12, 13, 19, 21, 50, 62, 70, 101, 104, 106, 117, 125, 127, 129, 139, 163, 164, 172, 173, 178, 185, 188].
При этом обращают на себя внимание данные о смертности при ЗНС, полученные в последние 10 лет исследователями из стран Юго-Восточной Азии и бассейна Индийского океана: от 25% [91, 148] до 30–38% [37, 40]. Вместе с тем, принято считать, что нет географических, этнических и расовых вариаций, как в частоте развития ЗНС, так и в уровне смертности от этой патологии [173]. Отмечается лишь, что смертность от ЗНС больных с органической патологией головного мозга значительно выше, чем при «функциональных» психозах [129].
Снижение показателей смертности от ЗНС является прямым следствием ранней диагностики заболевания и своевременности назначения лечения, в том числе отмены нейролептиков [1, 19, 37, 74, 100, 117, 163, 173], а также применения новых, более эффективных, методов терапии [21, 29, 69, 74, 117, 148, 163]. Причем некоторые авторы [12, 117] в качестве приоритета указывают именно на лучшую осведомленность врачей о ЗНС, что определяет раннюю диагностику и начало лечения заболевания.
Пол и возраст
У мужчин ЗНС развивается в 2 раза чаще, чем у женщин [17, 19, 26, 50, 69, 91, 117, 129, 173]. Причина этого не вполне ясна [69]. Возможно, мужчины чаще принимают нейролептики [50].
Возраст больных может быть любой [19], точнее – от 3 до 80 лет [1, 21, 70]. Чаще поражаются люди молодого и среднего возраста [21, 73] – от 20 до 40 лет [50, 90, 117, 147, 172, 173]. Многие авторы отодвигают верхнюю границу до 50 лет [29, 62, 66, 91, 129, 148]. Эти факты отражают повышенный уровень потребления антипсихотиков в данный возрастной период [21, 50, 62, 73, 117, 129, 172]. Вместе с тем, в исследовании H.Khan и соавт. (2006 г.) [91] 25% больных были старше 60 лет.
Некоторые исследователи [21, 101, 157] говорят об асимметричном бимодальном распределении случаев ЗНС по возрасту пациентов. Первый пик приходится на период 20–40 лет; это в основном больные шизофренией. Второй пик – на лиц старше 70 лет, которые лечатся агонистами допамина от болезни Паркинсона или получают нейролептики для контроля поведенческих симптомов при деменции или делирии.
У детей проявления ЗНС в целом такие же, как и у взрослых [23, 43, 173].
Препараты, дозы и сроки лечения
Более 25 фармакологических агентов способны вызвать ЗНС [21, 39, 56, 105, 128, 168]. Чаще всего это антипсихотики, такие как бутирофеноны, фенотиазины и тиоксантены [21, 84].
Практически все нейролептики, включая и атипические, могут быть причиной ЗНС [12, 21, 29, 35, 37, 62, 66, 68–70, 74, 77, 91, 92, 102, 106, 127, 148, 176, 177, 188].
Наиболее часто упоминаются галоперидол и флуфеназин (модитен) [19, 21, 28, 50, 91, 148, 163, 188], а также хлорпромазин (аминазин) [173], вероятно, из-за их широкого применения и высокого потенциала [19, 21, 163].
Среди атипичных нейролептиков в качестве триггеров ЗНС чаще всего фигурируют клозапин [19, 62, 90, 113, 132, 144, 163, 173], рисперидон [44, 62, 70, 90, 98, 129, 135, 158, 167, 187], кветиапин [10, 12, 62, 90, 173], оланзапин [62, 90, 129, 156, 160, 173]. Упоминаются также палиперидон, арипипразол, зипрасидон, амисульприд [12, 90, 163, 173].
Низкопотентные в отношении развития экстрапирамидных расстройств атипичные нейролептики не предупреждают ятрогенного осложнения в виде ЗНС и могут вызвать его даже при монотерапии [90].
ЗНС – идиосинкразическая реакция, не зависящая от уровня содержания в крови патогенного агента [69].
В большинстве случаев ЗНС развивается при стандартной средней терапевтической дозе препаратов [21, 35, 37, 68, 69, 97, 129, 163, 177].
Прослеживается связь между частотой возникновения ЗНС и способом введения медикаментозных средств [69]. Наиболее часто ЗНС развивается после внутримышечных инъекций [1, 15, 34, 63, 70, 87, 91, 173, 185], особенно при использовании пролонгов [7, 21, 69, 87, 109, 173, 177].
ЗНС может развиться в любые сроки после начала лечения или увеличения дозы нейролептика [21, 50, 70, 75, 173, 185]. Длительность психофармакотерапии, предшествующей ЗНС, варьирует от нескольких часов до дней, месяцев и даже лет, причем в последнем случае дело касается больных, получавших стабильные дозы нейролептиков [21, 69, 75, 109, 173].
Более характерно появление ЗНС в течение первых 24–72 ч [1, 21, 37, 63, 68–71, 106, 147, 165, 177]. Обычно в 2/3 случаев ЗНС развивается в 1-ю неделю лечения [12, 28, 69, 70, 109, 148, 163, 173], а подавляющее большинство – в течение первых 14 дней от начала терапии [18, 19, 37, 68, 109, 188]. Некоторые авторы расширяют этот период до
4 нед [28, 50, 69, 148]. Так, по данным O.Sanmaneechai и S.Likasitwattanakul (2005 г.) [148], в 16% случаев ЗНС манифестирует в течение 24 ч, в 66% – в 1-ю неделю и 90% – в течение 30 дней.
Факторы риска
Изучение факторов риска развития ЗНС затруднено из-за того, что эта патология встречается довольно редко [173]. Однако накопленный опыт позволяет выделить 2 группы таких факторов: 1) экзогенные, в том числе связанные с параметрами антипсихотической терапии, и 2) эндогенные, обусловленные состоянием организма пациента.
К 1-й группе относятся:
а) высокие дозы нейролептиков, особенно стартовые [15, 21, 34, 40, 50, 87, 129, 148, 163, 173, 175];Некоторые авторы указывают, что ЗНС чаще встречается в географически жарких странах [188], а также в летние месяцы [69, 166]. Однако другие исследователи не подтверждают эти факты [87, 163, 183].
б) быстрое повышение нейролептической нагрузки (дозы антипсихотика) [3, 15, 19–21, 29, 34, 37, 62, 63, 68–70, 86, 87, 90, 129, 148, 173, 175, 177, 181, 185];
в) изначальное использование высокопотентного препарата или переход на него [21, 29, 38, 87, 163, 164, 173, 175];
г) применение препаратов пролонгированного действия [21, 40, 50, 87, 129, 173, 175];
д) парентеральное (внутримышечное) введение лекарственных препаратов [1, 15, 19, 20, 29, 34, 63, 68–70, 86, 87, 129, 148, 163, 173, 177, 185];
е) совместное использование предрасполагающих лекарственных веществ, таких, например, как литий, антихолинергические средства, некоторые антидепрессанты [1, 19, 20, 29, 42, 50, 68–70, 86, 87, 129, 132, 173, 177];
ж) отмена антипаркинсонических препаратов [19, 21, 50, 60, 70, 94, 112, 123, 129, 151, 161, 165, 186];
з) электросудорожная терапия (ЭСТ) в анамнезе [173];
и) недостаточный контроль над нейролептическими экстрапирамидными знаками [129];
к) высокая температура и влажность окружающей среды [19–22, 35, 50, 62, 69, 72, 79, 80, 87, 129, 130, 154, 166, 181, 188].
Вероятность развития ЗНС в большой степени зависит от физиологического состояния больных во время воздействия психотропных препаратов [21, 22, 35, 87, 129, 130], поэтому факторы риска, относящиеся ко 2-й группе, нередко имеют первостепенное значение. К ним относятся:
а) дегидратация организма – важнейшее условие возникновения ЗНС, что подчеркивают все авторы [1–3, 19, 20, 29, 37, 38, 50, 62, 63, 68, 69, 70, 72, 79, 80, 86, 87, 90, 91, 129, 141, 145, 163, 173, 177, 181, 185, 188];
б) физическое истощение, в том числе алиментарное, также отмечают большинство исследователей [1, 20–22, 29, 35, 63, 68–70, 86, 87, 129, 130, 163, 177, 185, 188];
в) алкоголизм [20, 29, 62, 68, 69, 86, 87, 129, 177, 181];
г) дефицит железа [99, 129, 140, 164];
д) органические заболевания головного мозга с мозговой недостаточностью [1, 19, 20–22, 29, 35, 36, 62, 63, 68–70, 86, 87, 129, 130, 163, 177, 181, 185], такие как умственная отсталость [63, 70], черепно-мозговая травма и посттравматическая энцефалопатия [20–22, 29, 35, 68, 69, 86, 87, 130, 177], стойкие экстрапирамидные нарушения [38, 62, 69, 129, 181], деменция (в том числе в исходе ВИЧ-инфекции) [20–22, 29, 35, 68, 69, 86, 87, 130, 177], причем особое место отводится деменции с тельцами Леви, страдающие которой чрезвычайно чувствительны к нейролептикам [117];
е) эпизоды ЗНС в анамнезе [19, 28, 29, 50, 70, 125, 129, 150, 163, 173];
ж) кататония в анамнезе [19, 33, 48, 50, 126, 129, 136, 137, 163, 173, 189];
з) психомоторное возбуждение [1, 15, 19, 29, 34, 50, 63, 70, 76, 87, 92, 129, 141, 145, 148, 155, 163, 173, 185];
и) послеродовой период [9, 117, 173].
Кроме того, в список факторов риска ЗНС некоторые авторы включают мужской пол [38, 50] и пожилой возраст [69]. Другие исследователи, наоборот, подчеркивают слабую корреляцию возрастно-половых показателей с частотой ЗНС [163].
Клиническая картина
Клиническая картина ЗНС при всем ее многообразии представлена тесно взаимосвязанными изменениями трех сфер – неврологической, соматической и психической [21, 24, 46, 50, 64, 70, 129, 173].
Главные клинические проявления ЗНС: мышечная ригидность (МР), лихорадка, вегетативные сдвиги, психические нарушения [5, 7, 13, 15, 16, 19, 21, 29, 30, 32, 34, 37, 49, 50, 68–71, 81, 84, 88, 90, 102, 107–109, 119, 125, 129, 143, 146, 147, 163, 164, 173, 177, 188, 189, 191].
Мышечная ригидность
Прогрессирующая МР – кардинальный признак ЗНС [12, 21, 84, 97, 129, 130, 134, 147, 181]. Она, а также другие экстрапирамидные расстройства наблюдаются при ЗНС у 97% больных [26–28, 70, 163, 181].
Это первый и ранний симптом заболевания [21, 91, 129, 130, 181, 182]. У большинства пациентов МР предшествует повышению температуры [3, 129], но иногда выраженность обоих симптомов нарастает одновременно [129]. МР обычно развивается также раньше появления вегетативных нарушений [37, 69].
Степень выраженности МР разная – от гипертонуса мышц до симптома «свинцовой трубы», когда наблюдается крайняя резистентность к пассивным движениям [129]. При развертывании ЗНС, обусловленного применением атипичных нейролептиков, экстрапирамидная симптоматика, в том числе МР, выражена слабее [30, 91], может отсутствовать в начале приступа или не развиваться вообще [19, 68, 69, 131, 190].
Кроме того, при ЗНС могут наблюдаться следующие экстрапирамидные знаки [21, 26, 27, 34, 50, 62, 69, 70, 85, 95, 101, 129, 130, 147, 148, 163, 173, 181]: бради- и акинезия, симптом «зубчатого колеса», миоклонус, тремор, хорея, опистотонус, дизартрия, афония, дисфагия, акатизия, дистония (тризм, блефароспазм, окулогирный криз), эпилептиформные припадки, гиперефлексия, клонус стоп, нистагм и опсоклонус, дискоординация. Из-за шаркающей семенящей походки могут возникнуть трудности при ходьбе [50, 173].
Неврологические последствия иногда остаются на месяцы и годы после выздоровления от ЗНС [4, 31, 34, 69].
Прямым следствием МР является повышение температуры тела [3, 7, 63, 65, 69, 70, 129].
Гипертермия
Второй кардинальный симптом ЗНС – гипертермия [12, 21, 70, 84, 97, 129, 134, 139, 147]. Она наблюдается у 95–98% больных [12, 28, 70]. Некоторые авторы приводят более низкие значения – 34% [62, 85].
Температура при ЗНС чаще фебрильная (38,5–42°С) [21, 22, 50, 62, 188]. Описаны редкие случаи атипичного ЗНС с незначительным подъемом температуры и даже без него [19, 21, 69, 78, 91, 101, 131, 133, 139, 150, 175].
Вегетативные сдвиги
Соматические нарушения при ЗНС, обусловленные дисфункцией вегетативной нервной системы, многообразны [19, 21, 50, 62, 63, 70, 84, 101, 129, 130, 134, 148, 173]. К ним относятся тахикардия и другие сердечные дизритмии [50, 134, 149], лабильность артериального давления [50, 148], тахипноэ [19, 134, 148, 173], бледность кожи [50, 62, 129], потливость [50, 134], гиперсаливация [50], недержание мочи [50, 63, 129, 134].
Важным признаком ЗНС являются симптомы дегидратации, такие как сухость слизистых оболочек, впалые глаза, пониженный тургор кожи, обложенный язык [129].
Психические нарушения
Изменения психического состояния больных – одно из ранних и очень частых проявлений ЗНС [21, 91, 129, 134, 181, 182]. Психические нарушения проявляются сразу за развитием МР и/или повышением температуры [21, 129, 130, 181] и наблюдаются у 97% больных [12, 28, 70].
Изменения психики разнообразны – от тревоги, спутанности, возбуждения или делирия до онейроидного и аментивного помрачения сознания, тяжелой кататонии, акинетического мутизма, ступора и комы [12, 21, 28, 50, 62, 70, 101, 104, 106, 130, 147, 148, 173]. Часто отмечаются колебания уровня нарушения сознания [21, 62, 101, 104, 130]. При ЗНС помрачение сознания с мутизмом нередко напоминает летальную кататонию [21, 70, 175].
Проведение дифференциального диагноза между изменениями психики в связи с основным заболеванием, по поводу которого проводилась антипсихотическая терапия, и нарушениями, обусловленными развитием ЗНС, бывает нелегкой задачей [129].
Лабораторные данные
Лабораторные находки имеют большое значение для правильной диагностики ЗНС [70, 129].
В анализах крови у 98% больных отмечается лейкоцитоз (со сдвигом или без) [11, 21, 22, 28, 29, 34, 62, 66, 70, 84, 85, 101, 102, 107, 148, 163, 173, 175] как вторичный симптом стресса или тканевых повреждений [70, 129, 165, 173].
Важным показателем при ЗНС является повышение в сыворотке крови уровня креатинфосфокиназы (КФК), что наблюдается у 98% больных [11–13, 21, 22, 28, 29, 34, 37, 62, 66, 69, 70, 84, 85, 101, 102, 107, 109, 129, 143, 148, 163, 165, 173, 175, 184, 188, 191]. Однако этот феномен сам по себе не может считаться абсолютным признаком заболевания [25, 91]. Так, повышение КФК встречается у 70% лиц, получавших нейролептическое лечение, при наличии у них гипертермии вследствие инфекционных процессов [91, 122] и у 30% больных лекарственной болезнью, не принимавших нейролептики [41, 91]. Высокий уровень КФК может наблюдаться также при массивных внутримышечных инъекциях и длительной обездвиженности больных при их принудительной фиксации [173].
При ЗНС часто встречаются нарушения электролитного баланса: гипер- или гипонатриемия, снижение уровня калия, кальция, магния [21, 70, 84, 169, 173, 175, 185]. У 75% больных развивается метаболический ацидоз [21, 28, 70, 169, 173, 175].
Часто наблюдается повышение уровня трансаминаз (аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы) [21, 163, 169, 173, 175], лактатдегидрогеназы [163, 173, 188], альдолазы и молочной кислоты [70, 173].
Может появляться также азотемия, обусловленная рабдомиолизом [21, 169, 173, 175]. При этом в анализах мочи определяется миоглобин при отсутствии эритроцитов [21, 28, 51, 70, 129, 148, 169, 173, 175], за счет чего моча имеет темный цвет [129, 147]. Миоглобинурия выявляется у 67% больных ЗНС [28].
В ряде исследований при ЗНС найдено снижение уровня сывороточного железа [99, 129, 140, 163, 173], что, по мнению V.Susman (2001 г.) [165], играет определенную роль в патогенезе заболевания. Иногда могут наблюдаться признаки коагулопатии [21, 169, 173, 175].
У 95% больных ЗНС ликвор бывает нормальным [28, 163], лишь иногда в нем находят белок [173, 184]. В неосложненных случаях ЗНС остаются в пределах нормы также результаты электрокардиограммы, электроэнцефалограммы, рентгенографии грудной клетки, методов прижизненной визуализации черепа [21, 69].
Осложнения и причины смерти
Течение ЗНС может осложниться патологией разных органов и систем. Наиболее опасны следующие осложнения:
1) рабдомиолиз;Рассмотрим несколько подробнее перечисленные осложнения и их роль в танатогенезе при ЗНС.
2) острая почечная недостаточность (ОПН);
3) острая дыхательная недостаточность: легочная эмболия, аспирационная пневмония, отек легких, респираторный дистресс-синдром взрослых (шоковое легкое);
4) сердечная патология: аритмии, острый инфаркт миокарда, внезапная остановка сердца;
5) эпилептиформные припадки;
6) ДВС-синдром;
7) инфекционные осложнения: колибациллярный фасциит, сепсис, мочевые инфекции;
8) печеночная недостаточность;
9) ухудшение психического состояния после отмены нейролептиков;
10) церебральная нейрональная дегенерация.
Рабдомиолиз является прямым следствием тяжелой МР [19, 21, 22, 37, 50, 62, 68, 70, 75, 149, 159, 169, 173]. Также способствует возникновению рабдомиолиза дегидратация, обусловленная обездвиженностью больных вследствие психических нарушений и связанными с таким состоянием трудностями при приеме пищи [129, 180].
При этом высвобождающийся из скелетных мышц миоглобин задерживается в почечных канальцах, вызывая их обтурацию, что является причиной развития ОПН [19, 29, 37, 50, 64, 68, 69, 109, 127, 173, 177, 188]. Все без исключения авторы придают большое значение этой патологии. ОПН наблюдается при ЗНС у 50% пациентов и очень часто приводит к летальному исходу [7, 18, 19, 21, 37, 50, 51, 62, 69, 109, 125, 130].
Одна из наиболее частых причин смерти при ЗНС – острая дыхательная недостаточность [15, 19, 21, 22, 34, 62, 73, 125, 130, 169]. Нередко причиной ее развития служит легочная эмболия, составляющая около 25% всех случаев смерти от ЗНС [19, 129, 179]. В основе тромбоэмболических осложнений при ЗНС лежат гипертермия и связанная с ней дегидратация организма, а также обездвиженность больных вследствие кататонического ступора или их длительной фиксации при возбуждении [37, 50, 127, 173].
Грозным осложнением, нередко приводящим к смертельной респираторной недостаточности, является аспирационная пневмония [19, 37, 50, 69, 70, 127, 129, 174]. Ее генез связан с нарушениями психической сферы, угнетением кашлевого рефлекса, дисфагией, сиалореей [69, 127, 129]. U.Patel и соавт. (2002 г.) [27] описали редкий случай ЗНС, осложненный аспирационной пневмонией вследствие массивной бронхореи, обусловленной повышением холинергической активности при нестабильности вегетативной нервной системы.
Отек легких, хотя и редко, также может осложнить течение ЗНС и привести к смерти [70, 127]. Его развитие связывают с повышением давления в легочных капиллярах из-за гипертензии в малом круге кровообращения вследствие симпатической гиперактивности [127].
Причиной респираторного дисстресс-синдрома служит ригидность мышц грудной клетки и/или рабдомиолиз [19, 50, 83, 129]. При этом возникают гиповентиляция, диспноэ и тяжелая гипоксия [50].
Важное значение в танатогенезе при ЗНС имеет сердечная патология [21, 62, 70, 125, 173], в частности разные аритмии [19, 37, 62, 70]. Описаны случаи острого инфаркта миокарда и внезапной остановки сердца [21, 37, 50, 68–70, 101, 102, 109, 129, 166, 173], а также обратимой кардиомиопатии, симулирующей клиническую картину инфаркта миокарда [21, 124, 173].
Довольно редким осложнением ЗНС являются эпилептиформные припадки, обусловленные высокой лихорадкой [19, 28, 50, 70, 173]. ДВС-синдром связывают с нарушением реологических свойств крови, вызванных тяжелыми сдвигами гомеостаза при ЗНС [19, 37, 50, 68–70, 102, 109, 129, 166].
Значительное место среди причин смерти при ЗНС занимают инфекционные осложнения [50, 173]. Среди них упоминается колибациллярный фасциит вследствие глубоких пролежней [37], мочевые инфекции из-за катетеризации мочевого пузыря [91], сепсис [37, 68, 69, 91, 102, 109, 129, 166, 173].
Осложнять течение ЗНС может также печеночная недостаточность [37, 50, 173]. Кроме того, ряд авторов описывают ухудшение предсуществовавшего психического состояния пациентов после отмены нейролептиков, которая является обязательным условием успешного купирования приступа ЗНС [19, 37, 50, 173].
Морфологические изменения головного мозга, возникающие по ходу ЗНС, представлены нейрональной дегенерацией [34, 96, 100, 116, 129], чаще обусловленной гиперпирексией, гипоксией и др., чем ЗНС как таковым [59, 129]. Вследствие этого у выживших больных могут оставаться когнитивные нарушения, деменция, паркинсонизм, дискинезия, атаксия [4, 31, 34, 62, 69, 83, 129, 142, 180].
Ряд исследователей [15, 21, 22, 73, 131, 169] относят к причинам смерти при ЗНС также рефрактерный ацидоз и полиорганную недостаточность. S.Gupta и N.Nihalani (2004 г.) указывают, что сердечные аритмии, ОПН и дыхательная недостаточность чаще фигурируют в качестве причины смерти при ЗНС, развившемся после приема атипичных нейролептиков [62].
Следует отметить, что в цитируемых иностранных источниках нет упоминания о кожных токсико-аллергических реакциях, осложняющих течение ЗНС, большое внимание которым уделено в отечественной литературе [192, 193].
Патогенез
Патогенез ЗНС не вполне ясен [13, 62, 69 70, 129, 146, 163, 172, 173, 176]. Рассматриваются в основном две гипотезы: 1) нарушения обмена допамина в центральной нервной системе и 2) периферический эффект нейролептиков – воздействие их на скелетные мышцы.
Согласно первой, наиболее распространенной концепции, нейролептики блокируют центральные допаминергические рецепторы (главным образом D2-рецепторы) в стриатуме и гипоталамусе, что обусловливает мышечную ригидность, являющуюся основой повышения температуры и гиперметаболизма [1, 15, 18, 19, 21, 29, 65, 68–70, 75, 103, 106, 117, 127, 129, 133, 148, 162, 165, 173, 177, 185, 188]. Большинство случаев гипертермии, наблюдающейся при ЗНС, предполагает снижение допамина, который регулирует серотонинергические структуры в стриатуме и гипоталамусе, отвечающие за процессы терморегуляции [59, 65, 69, 166, 177].
Эта точка зрения подкреплена экпериментальными данными [101]. Кроме того, гипотеза центрального истощения допамина хорошо согласуется с известным фактом развития ЗНС (ЗНС-подобного синдрома) [55, 61, 69, 163, 174] после резкой отмены агонистов допамина у пациентов с болезнью Паркинсона и быстрого его купирования при возобновлении лечения [21, 55, 60, 62, 66, 89, 118, 138, 148, 173].
Доказательством этой гипотезы служит также повышение в ликворе больных ЗНС уровня метаболита допамина – гомованилиновой кислоты, ассоциирующееся с нарастанием норадреналина и его метаболитов и отчетливым снижением метаболитов серотонина [14, 69, 171]. Другие исследователи, напротив, обнаружили при ЗНС снижение в ликворе содержания гомованилиновой кислоты [120, 121, 163]. Однако результаты и тех, и других исследований свидетельствуют, что ЗНС развивается при химически индуцированном дисбалансе центральных нейротрансмиттеров [69, 129]. Имеются указания на генетически обусловленное снижение функции D2-рецепторов в центральной нервной системе [110, 117]. Возможно, происходят мутации в генах, регулирующих функционирование D2-рецепторов и кальциевых каналов в симпатических нейронах и скелетных мышцах [69, 137].
Вместе с тем, поскольку центральная терморегуляция осуществляется путем взаимодействия между норадренергическими, допаминергическими, серотонинергическими и холинергическими структурами головного мозга [67, 69], кажется невероятным, что ЗНС развивается единственно из-за антидопаминергического эффекта нейролептиков [7, 37, 69]. С другой стороны, допамин прямо препятствует сокращению скелетной мускулатуры, и его блокада повышает мышечные сокращения [37, 170].
Кроме того, против гипотезы центральной допаминовой блокады свидетельствует факт развития ЗНС при лечении клозапином, имеющим низкую аффинность к D2-рецепторам [12]. Развитие ЗНС при использовании атипичных нейролептиков, низкопотентных в отношении индуцирования экстрапирамидных расстройств, предполагает важную роль серотонинергических и норадренергических рецепторов в патогенезе ЗНС [90].
Согласно другой гипотезе, причиной мышечной ригидности и последующего повышения температуры [7, 65] является периферическая допаминовая блокада, которая вызывает усиленное сокращение скелетных мышц вследствие генетической предрасположенности, что обусловленно комплексом изменений, таких как: усиление обмена кальция в мышечной ткани из-за повышенного его поступления через активированные кальциевые каналы и/или высвобождения из саркоплазматического ретикулума; расстройство митохондриальной оксидации; активация кальмодулина; сдвиги в обмене глюкозы и холестерина [7, 37, 69, 95, 129, 166, 173]. Этот процесс похож на патофизиологические механизмы развития злокачественной гипертермии [2, 6, 37, 52, 69] и раскрывает генез рабдомиолиза при ЗНС [129].
Установлено также прямое токсическое воздействие нейролептиков на ткань скелетной мускулатуры, вызывающее ее ригидность [7, 69, 173]. Это помогает понять, как дегидратация способствует развитию ЗНС, но не объясняет появление ригидности при ЗНС-подобном синдроме, когда нейролептики не применялись [69].
Помимо указанных концепций, ряд исследователей в патогенезе ЗНС придает большое значение симпатоадреналовой гиперактивности и вегетативной дисфункции [53, 63, 70, 82, 117, 163].
Список исп. литературыСкрыть список1. Addonizio G, Susman VL. Neuroleptic Malignant Syndrome: A Clinical Approach. St. Louis, MO: Mosby 1991.
2. Addonizio G, Susman VL, Roth SD. Symptoms of Neuroleptic Malignant Syndrome in 82 consecutive inpatients. Am J Psychiatry 1986; 143: 1587–90.
3. Addonizio G, Susman VL, Roth SD. Neuroleptic Malignant Syndrome: Review and analysis of 115 cases. Biol Psychiatry 1987; 22: 1004–20.
4. Adityanjee, Sajatovic M, Munshi KR. Neuropsychiatric sequelae of neuroleptic malignant syndrome. Clin Neuropharmacol 2005; 28 (4): 197–204.
5. Adityanjee, Singh S, Singh G, Ong S. Spectrum concept of neuroleptic malignant syndrome. Br J Psychiatry 1988; 153: 107–11.
6. Adnet PJ, Krivosic-Horber RM, Adamantidis MM et al. The association between the neuroleptic syndrome and malignant hyperthermia. Acta Anaesthesiol Scand 1989; 33: 676–80.
7. Adnet P, Lestavel P, Krivosic-Horber R. Neuroleptic malignant syndrome. Br J Anaesth 2000; 85 (1): 129–35.
8. Ahuja N, Cole AJ. Hyperthermia syndromes in psychiatry. Adv Psychiatr Treat 2009; 15: 181–91.
9. Alexander PJ, Thomas RM, Das A. Is risk of neuroleptic malignant syndrome increased in the postpartum period? J Clin Psychiatry 1998; 59 (5): 254–5.
10. Al-Waneen R. Neuroleptic malignant syndrome associated with quetiapine. Can J Psychiatry 2000; 45 (8): 764–5.
11. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. Washington DC: American Psychiatric Press, 1994; 739–42.
12. Ananth J, Parameswaran S, Gunatilake S et al. Neuroleptic malignant syndrome and atypical antipsychotic drugs. J Clin Psychiatry 2004; 65: 464–70.
13. Andreassen MD, Pedersen S. Malignant neuroleptic syndrome. A review of epidemiology, risk factors, diagnosis, differential diagnosis and pathogenesis MNS. Ugeskr Laeger 2000; 162 (10): 1366–70.
14. Ansseau M, Reynolds CF 3rd, Kupfer DJ et al. Central dopaminergic and noradrenergic receptor blockade in a patient with neuroleptic malignant syndrome. J Clin Psychiatry 1986; 47 (6): 320–1.
15. Balzan MV. The neuroleptic malignant syndrome: a logical approach to the patient with temperature and rigidity. Postgrad Med 1998; 74: 72–6.
16. Benjelloun G, Jehel L, Abgrall G et al. Acute catatonic syndrome after neuroleptic malignant syndrome. Encephale 2005; 31 (6 Pt 1): 705–9.
17. Benzer T. Neuroleptic Malignant Syndrome. eMedicine, 2005; http://www.emedicine.com/EMERG/topic339.htm.
18. Benzer T. Neuroleptic Malignant Syndrome. Emergency medicine perspective. eMedicine 2007. – http://www.emedicine.com
19. Benzer T. Neuroleptic Malignant Syndrome. eMedicine 2010: medscape.com/816018-overview
20. Berardi D, Amore M, Keck PE Jr et al. Clinical and pharmacologic risk factors for neuroleptic malignant syndrome: a case-control study. Biol Psychiatry 1998; 44 (8): 748–54.
21. Bottoni TN. Neuroleptic Malignant Syndrome: A Brief Review Hospital Physician March 2002; 58–63: www.turner-white.com
22. Brady WJ, Esterowitz D, Genco M. Life-threatening syndromes presenting with altered mentation and muscular rigidity. Emerg Med Rep 1999; 20 (6): 51–9.
23. Brower RD, Dreyer CF. Neuroleptic malignant syndrome in a child treated with metoclopramide for chemotherapy-related nausea (ltr). J Child Neurology 1989; 4: 230–2.
24. Buckley PF, Adityanjee, Sajatovic M. Neuroleptic malignant syndrome. In: Bashir Y et al., editors. Textbook of Neuromuscular Disorders. Philadelphia: Butterworth-Heinemann, 2001.
25. Buckley PF, Hutchinson M. Neuroleptic Malignant Syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995; 58 (3): 271–3.
26. Caroff SN. The neuroleptic malignant syndrome. J Clin Psychiatry 1980; 41: 79–83.
27. Caroff SN. Neuroleptic malignant syndrome. In: Mann SC, Caroff SN, Lazarus A, editors. Neuroleptic Malignant Syndrome and Related Conditions, 2nd ed. Washington DC: American Psychiatric Publishing 2003; 1–44.
28. Caroff SN, Mann SC. Neuroleptic malignant syndrome. Psychopharmacol Bull 1988; 24: 25–9.
29. Caroff SN, Mann SC. Neuroleptic malignant syndrome. Med Clin North Am 1993; 77 (1): 185–202.
30. Caroff SN, Mann SC, Campbell EC, Sullivan KA. Movement disorders associated with atypical antipsychotic drugs. J Clin Psychiatry 2002; 63 (suppl. 4): 12–9.
31. Caroff SN, Mann SC, Keck PE Jr, Francis A. Residual catatonic state following neuroleptic malignant syndrome. J Clin Psychopharmacol 2000; 20 (2): 257–9.
32. Caroff SN, Mann SC, Lazarus A et al. Neuroleptic malignant syndrome: diagnostic issues. Psych Ann 1991; 21: 130–47.
33. Casamassima F, Lattanzi L, Perlis RH et al. Neuroleptic malignant syndrome: further lessons from a case report. Psychosomatics 2010; 51 (4): 349–54.
34. Chakrabarti S, Sharma D, Singh G. Neurological Sequelae of Neuroleptic Malignant Syndrome. Hong Kong J Psychiatry 2001; 11 (3): 18–20.
35. Chan TC, Evans SD, Clark RF. Drug-induced hyperthermia. Crit Care Clin 1997; 13: 785–808.
36. Chandran M, El-Shazly M. Catatonia, neuroleptics and brain damage – a case report. J Psychopharmacol 2009; 23 (2): 223–6.
37. Chandran GJ, Mikler JR, Keegan Dl. Neuroleptic malignant syndrome: case report and discussion. CMAJ 2003; 169 (5): 439–42.
38. Chen Y, Guo JJ, Steinbuch M et al. Risk of neuroleptic malignant syndrome in patients with bipolar disorder: a retrospective, population-based case-control study. Int J Psychiatry Med 2009; 39 (4): 39–50.
39. Chong LS, Abbott PM. Neuroleptic malignant syndrome secondary to Loxapine. Br J Psychiatry 1999; 159: 572–3.
40. Chopra MP, Prakash SS, Raguram R. The neuroleptic malignant syndrome an Indian experience. Compr Psychiatry 1999; 40 (1): 19–23.
41. Cohen O, Liebovici L, Mor F, Wysenbeek AJ. Significance of elevations of elevated levels of serum creatinine phosphokinase in febrile diseases: a prospective study. Rev Infect Dis 1991; 13: 237–42.
42. Cohen WJ, Cohen NFH. Lithium carbonate, haloperidol, and irreversible brain damage. J Am Med Assoc 1974; 230: 1283–7.
43. Croarkin PE, Emslie GJ, Mayes TL. Neuroleptic malignant syndrome associated with atypical antipsychotics in pediatric patients: a review of published cases. J Clin Psychiatry 2008; 69 (7): 1157–65.
44. Dave M. Two cases of risperidone-induced neuroleptic malignant syndrome (ltr). Am J Psychiatry 1995; 152: 1233–4.
45. Delay J, Deniker P. Drug-induced extrapyramidal syndromes. In: Vinken DJ, Druyn GW, editors. Handbook of clinical neurology. Amsterdam: North-Holland Publishing 1968; 6: 248–66.
46. Delay J, Pichot P, Lemperiere T, Elissade B et al. Un neuroleptique majeur non-phenothiazine et non reserpinique, l’haloperidol, dans le traitement des phsychoses. Ann Medico-Psychologique 1960; 118: 145–52.
47. Deng MZ, Chen GQ, Phillips MR. Neuroleptic malignant syndrome in 12 of 9,792 Chinese inpatients exposed to neuroleptics: a prospective study. Am J Psychiatry 1990; 147 (9): 1149–55.
48. Dent J. Catatonic syndrome following recovery from neuroleptic malignant syndrome. J Intellect Disabil Res 1995; 39 (Pt 5): 457–9.
49. Desai A. Use of psychopharmacologic agents in the elderly. Clin Geriatr Med 2003; 19 (4): 697–719.
50. Draper R. Neuroleptic malignant syndrome. 2009: www.patient.co.uk/showdoc
51. Eiser AR, Neff MS, Slifkin RF. Acute myoglobinuric renal failure. A consequence of neuroleptic malignant syndrome. Arch Intern Med 1982; 142: 601–3.
52. European Malignant Hyperpyrexia Group. A protocol for the investigation of malignant hyperthermia susceptibility. Br J Anaesth 1984; 56: 1267–9.
53. Feibel JH, Schiffer RB. Sympathoadrenomedullary hyperactivity in the neuroleptic malignant syndrome: a case report. Am J Psychiatry 1981; 138: 1115–6.
54. Friedberg JM. Neuroleptic malignant syndrome. 2006: URL: http://www.idiom.com/~drjohn/biblio.html
55. Friedman JH, Feinberg SS, Feldman RG. A neuroleptic malignant syndrome due to levodopa therapy withdrawal. JAMA 1985; 254: 2792–5.
56. Friedman LS, Weinrauch LA, D’Elia JA. Metoclopromide induced neuroleptic malignant syndrome. Arch Intern Med 1987; 147: 1495–7.
57. Gelenberg AJ, Bellinghausen B, Wojcik JD. A prospective survey of neuroleptic malignant syndrome in a short-term psychiatric hospital. Am J Psychiatry 1988; 145 (4): 517–8.
58. Gibb WRC. Neuroleptic malignant syndrome in striatonigral degeneration. Br J Psychiatry 1988; 153: 254–5.
59. Gillman PK. Neuroleptic malignant syndrome: Mechanisms, interactions, and causality. Mov Disord 2010; 25 (12): 1780–90.
60. Gordon PH, Frucht SJ. Neuroleptic malignant syndrome in advanced Parkinson’s disease. Mov Disord 2001; 16 (5): 960–2.
61. Granner MA, Wooten GF. Neuroleptic malignant syndrome or parkinsonism hyperpyrexia syndrome. Semin Neurol 1991; 11 (3): 228–35.
62. Gupta S, Nihalani ND. Neuroleptic Malignant Syndrome: A Primary Care Perspective. J Clin Psychiatry 2004; 6 (5): 191–4.
63. Gurrera RJ. Sympathoadrenal hyperactivity and the etiology of neuroleptic malignant syndrome. Am J Psychiatry 1999; 156 (2): 169–80.
64. Gurrera RJ. Is neuroleptic malignant syndrome a neurogenic form of malignant hyperthermia? Clin Neuropharmacol 2002; 25 (4): 183–93.
65. Gurrera RJ, Chang SS. Thermoregulatory dysfunction in neuroleptic malignant syndrome. Biol Psychiatry 1996; 39: 207–12.
66. Guze BH, Baxter LD Jr. Current concepts. Neuroleptic malignant syndrome. N Engl Med 1985; 313: 163–6.
67. Hadad E, Weinbroum AA, Ben-Abraham R. Drug-induced hyperthermia and muscle rigidity: a practical approach. Eur J Emerg Med 2003; 10 (2): 149–54.
68. Hall RC, Appledy B, Hall RC. Atypical neuroleptic malignant syndrome presenting as fever of unknown origin in the elderly. South Med J 2005; 98 (1): 114–7.
69. Hall RCW, Hall RCW, Chapman M. Neuroleptic Malignant Syndrome in the Elderly. Diagnostic Criteria, Incidence, Risk Factors, Pathophysiology, and Treatment. Clin Geriatrics 2006; 14 (5): 39–46.
70. Hammergren DJ. Neuroleptic malignant syndrome: an online resource for healthcare providers. The university of Arizona 2006; 61.
71. Harada T, Mitsuoka K, Kumagai R et al. Clinical fealures of malignant syndrome in Parkinson’s disease and related neurological disorders. Parkinsonism Relat Disord 2003; 9(suppl. 1): S15–23.
72. Harsch HH. Neuroleptic malignant syndrome: physiological and laboratory findings in a series of nine cases. J Clin Psychiatry 1987; 48: 328–33.
73. Harwood-Nuss A, Linden CH, Wolfson AB. The clinical practice of emergency medicine. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1996.
74. Hasan S, Buckley P. Novel Antipsychotics and the Neuroleptic Malignant Syndrome: A Review and Critique. Am J Psychiatry 1998; 155: 1113–9.
75. Heiman-Patterson TD. Neuroleptic malignant syndrome and malignant hyperthermia. Important issues for the medical consultant. Med Clin North Am 1993; 77: 477–89.
76. Henderson VW, Wooten GF. Neuroleptic malignant syndrome: a pathophysiologic role for the dopamine receptor blockade? Neurology 1981; 1331: 132–7.
77. Heyland D, Sauve M. Neuroleptic malignant syndrome without the useof neuroleptics. CVAJ 1991; 145: 817–9.
78. Hynes AF, Vickar EL. Case study: neuroleptic malignant syndrome without pyrexia. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1996; 35: 959–62.
79. Itoh H, Ohtsuka N, Ogita K. Neuroleptic malignant syndrome: its present status in Japan and clinical problems. Folia Psychiatr Neurol Jpn 1977; 31: 565–76.
80. Itoh H, Ohtsuka N, Ogita K. Malignant neuroleptic syndrome: Review and report of three cases. Compr Psychiatry 1985; 26: 63–70.
81. Iwuagwu C, Riley D, Bonoma R. Neuroleptic malignant-like syndrome in an elderly patient caused by abrupt withdrawal of tolcapone, a catechol-o-methyl transferase inhibitor. Am J Med 2000; 108 (6): 517–8.
82. Jauss M, Krack P, Franz M et al. Imaging of dopamine receptors with [123]iodobenzamide single-photon emission-computed tomography in neuroleptic malignant syndrome. Mov Disord 1996; 11 (6): 726–8.
83. Johnson SB, Alvarez WA, Freinhar JP. Rhabdomyolysis in retrospect: are psychiatric patients predisposed to this little known syndrome? Int J Psychiatry Med 1987; 17: 163–71.
84. Kasantikul D, Kanchanatawan D. Neuroleptic malignant syndrome: a review and report of six cases. J Med Ass Thailand 2006; 89 (12): 2155–60.
85. Keck PE Jr, Arnold LM. The serotonin syndrome. Psychiatr Ann 2000; 30: 333–43.
86. Keck PE Jr, Caroff SN, McElroy SL. Neuroleptic malignant syndrome and malignant hyperthermia: End of a controversy? J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1995; 7 (2): 135–44.
87. Keck PE Jr, Pope HG Jr, Cohen DM et al. Risk factors for neuroleptic malignant syndrome. A case-control study. Arch Gen Psychiatry 1989; 46: 914–8.
88. Keck PE Jr, Pope HG Jr, McElroy SL. Declining frequency of neuroleptic malignant syndrome in a hospital population. Am J Psychiatry 1991; 148 (7): 880–2.
89. Keyser DL, Rodnitzky RL. Neuroleptic malignant syndrome in Parkinson’s disease after withdrawal or alteration of dopaminergic therapy. Arch Intern Med 1991; 151: 794–6.
90. Khaidi S, Kornreich C, Choubani Z, Gourevitch R. Neuroleptic malignant syndrome and atypical antipsychotics: a brief review. Encephale 2008; 34 (6): 618–24.
91. Khan HM, Syed NA, Sheerani M et al. Neuroleptic malignant syndrome: need for early diagnosis and therapy. J Ayub Med Coll Abbottabad 2006; 18 (1): 17–21.
92. Koehler PJ, Mirandolle JF. Neuroleptic malignant-like syndrome and lithium. Lancet 1988; 2: 1499–500.
93. Kontaxakis V, Stefanis C, Markidis M, Tserfe V. Neuroleptic malignant syndrome in a patient with Wilson’s disease (ltr). J Neurol Neurosurg Psychiatry 1988; 51: 1001–2.
94. Kuno S, Mizuta E, Yamasaki S. Neuroleptic malignant syndrome in parkinsonian patients: risk factors. Eur Neurol 1997; 38 (suppl. 2): 56–9.
95. Kurlan R, Hamill R, Shoullson I. Neuroleptic malignant syndrome. Clin Neuropharmacol 1984; 7: 109–20.
96. Lal V, Sardana V, Thussu A et al. Cerebellar degeneration following neuroleptic malignant syndrome. Postgrad Med J 1997; 73: 735–6.
97. Lazarus A, Mann SC, Caroff SN. The Neuroleptic Malignant Syndrome and Related Conditions. Washington, DC: American Psychiatric Press, 1989.
98. Lee H, Ryan J, Mullett G et al. Neuroleptic malignant syndrome associated with the use of risperidone, an atypical antipsychotic agent. Hum Psychopharmacol 1994; 9: 303–5.
99. Lee J. Serum iron in catatonia and neuroleptic malignant syndrome. Biol Psychiatry 1998; 44 (6): 499–507.
100. Lee S, Merriam A, Kim TS et al. Cerebellar degeneration in neuroleptic malignant syndrome: neuropathologic findings and review of the literature concerning heat-related nervous system injury. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1989; 52: 387–91.
101. Lev R, Clark RF. Neuroleptic malignant syndrome presenting without fever: case report and review of the literature. J Emerg Med 1994; 12: 49–55.
102. Levenson JL. Neuroleptic malignant syndrome. Am J Psychiatry 1985; 142: 1137–45.
103. Levenson JL. Clinical differentiation between lethal catatonia and neuroleptic malignant syndrome (ltr). Am J Psychiatry 1989; 146: 1241.
104. Levinson DF, Simpson GM. Neuroleptic-induced extrapyramidal syndromes with fever. Heterogeneity of the neuroleptic malignant syndrome. Arch Gen Psychiatry 1986; 43: 839–48.
105. Madakasira S. Amoxapine-induced neuroleptic malignant syndrome. Drug Intellig Clin Pharmacy 1989; 23: 50–1.
106. Mann SC, Caroff SN, Keck PE, Lazarus A. Neuroleptic Malignant Syndrome and Related Conditions. 2th ed. Washington, DC: American Psychiatric Publishing, 2003.
107. Margetić B, Aukst-Margetić B. Neuroleptic malignant syndrome and its controversies. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2010; 19 (5): 429–35.
108. McHung TP. Neuroleptic malignant syndrome. J S C Med Assoc 1992; 88 (6): 303–6.
109. Medication-induced movement disorders: Neuroleptic malignant syndrome. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders: DSM-IV-TR. Washington, DC: American Psychiatric Association, 2000; 795–8.
110. Mihara K, Kondo T, Suzuki A et al. Relationship between functional dopamine D2 and D3 receptors gene polymorphisms and neuroleptic malignant syndrome. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2003; 117 (1): 57–60.
111. Mills KC. Serotonin syndrome: a clinical update. Crit Care Clin 1997; 13: 763–83.
112. Mizuno Y, Takubo H, Mizuta E et al. Malignant Syndrome in Parkinson’s disease: concept and review of the literature. Parkinsonism Relat Disord 2003; 9 (suppl. 1): S3–9.
113. Muller T, Becker T, Fritze J. Neuroleptic malignant syndrome after clozapine plus carbamezapine [letter]. Lancet 1988; 2: 1500.
114. Murak E. Neuroleptic malignant syndrome. Psychiatr Pol 1995; 29 (3): 349–58.
115. Naganuma H, Fujii I. Incidence and risk in neuroleptic malignant syndrome. Acta Psychiatr Scand 1994; 90: 424–6.
116. Naramoto A, Koizumi N, Itoh N, Shigematsu H. An autopsy case of cerebellar degeneration following lithium intoxication with neuroleptic malignant syndrome. Acta Pathol Jpn 1993; 43: 55–8.
117. Neuroleptic malignant syndrome. Wikipedia 2010: http://www. answers.com/library/Wikipedia-cid-2885799
118. Newman EJ, Grosset DG, Kennedy PG. The parkinsonism-hyperpyrexia syndrome. Neurocrit Care 2009; 10 (1): 136–40.
119. Nicholson D, Chiu W. Neuroleptic malignant syndrome. Geriatrics 2004; 59 (8): 36, 38–40.
120. Nishijima K, Ishiguro T. Clinical course and CSF monoamine metabolism in neuroleptic malignant syndrome – a study of nine typical cases and five mild cases. Seishin Shinkeigaku Zasshi 1989; 91 (6): 429–56.
121. Nishijima K, Ishiguro T. Cerebrospinal fluid levels of monoamine metabolites and gamma-aminobutyric acid in neuroleptic malignant syndrome. J Psychiatr Res 1995; 27: 233–44.
122. O’Dwyer A, Sheppard P. The role of creatine kinase in the diagnosis of neuroleptic malignant syndrome. Psychol Med 1993; 23: 323–6.
123. Ong KC, Chew EL, Ong YY. Neuroleptic malignant syndrome without neuroleptics. Singapore Med J 2001; 16 (5): 960–2.
124. Oomura M, Terai T, Sueyoshi K. Reversible cardiomyopathy as the autonomic involvement of neuroleptic malignant syndrome. Intern Med 2004; 43 (12): 1162–5.
125. Otani K, Horiuchi M, Kondo T et al. Is the predisposition to neuroleptic malignant syndrome genetically transmitted? Br J Psychiatry 1991; 158: 850–3.
126. Paparrigopoulos T, Tzavellas E, Ferentinos P et al. Catatonia as a risk factor for the development of neuroleptic malignant syndrome: report of a case following treatment with clozapine. World J Biol Psychiatry 2009; 10 (1): 70–3.
127. Patel U, Agrawal M, Krishnan P, Niranjan S. Neuroleptic malignant syndrome presenting as pulmonary edema and severe bronchorrhea. J Nat Med Assoc 2002; 94 (4): 279–82.
128. Patterson JF. Neuroleptic malignant syndrome associated with metoclopramide. South Med J 1988; 81: 674–5.
129. Pelonero AL, Levenson JL, Pandurangi AK. Neuroleptic Malignant Syndrome: A Review. Psychiatr Serv 1998; 49 (9): 1163–72.
130. Persing JS. Neuroleptic malignant syndrome: an overview. S D J Med 1994; 47: 51–5.
131. Picard LS, Lindsay S, Strawn JR et al. Atypical neuroleptic malignant syndrome: diagnostic controversies and considerations. Pharmacotherapy 2008; 28 (4): 530–5.
132. Pope HG Jr, Cole JO, Choras PT et al. Apparent neuroleptic malignant syndrome with clozapine and lithium. J Nerv Ment Dis 1986; 174: 493–5.
133. Pope HG Jr, Keck PE Jr, McElroy SL. Frequency and presentation of neuroleptic malignant syndrome in a large psychiatric hospital. Am J Psychiatry 1986; 143: 1227–33.
134. Purse M. Neuroleptic malignant syndrome (NMS). Med Rev Board 2006: – bipolar.about.com/od/sideeffectslibrary/g
135. Raitasuo V. Risperidone-induced neuroleptic malignant syndrome in a joung patient [letter]. Lancet 1994; 344: 1705.
136. Rajagopal S. Catatonia. Advanc Psychiatr Treatm 2007; 13: 51–9.
137. Ram A, Gao Q, Keck PE Jr et al. Structural change in dopamine D2-receptor gene in a patient with neuroleptic malignant syndrome. Am J Med Genet 1995; 60 (3): 228–30.
138. Rainer C, Scheinost NA, Lefeber EJ. Neuroleptic malignant syndrome: when levodopa withdrawal is the cause. Postgrad Med 1991; 89: 175–8, 180.
139. Rodriguez OP, Dowell MS. Acasereport of neuroleptic malignant syndrome without fever in a patient given aripiprazole. J Okla State Med Assoc 2006; 99 (7): 435–8.
140. Rosebush PI, Mazurek MF. Serum iron and neuroleptic malignant syndrome. Lancet 1991; 338 (8760): 149–51.
141. Rosebush PI, Stewart TD. A prospective analysis of 24 episodes of neuroleptic malignant syndrome. Am J Psychiatry 1989; 146: 717–25.
142. Rothke S, Bush D. Neuropsychological sequelae of neuroleptic malignant syndrome. Biol Psychiatry 1986; 21: 838–41.
143. Sachdev PS. A rating scale for neuroleptic malignant syndrome. Psychiatry Res 2005; 135 (3): 249–56.
144. Sachdev P, Kruk J, Kneebone M et al. Clozapine-induced neuroleptic malignant syndrome; review and report of new cases. J Clin Psychopharmacol 1995; 15: 365–71.
145. Sachdev P, Mason C, Hadzi-Pavlovic D. Case-control study of neuroleptic malignant syndrome. Am J Psychiatry 1997; 154: 1156–8.
146. Sakamoto A, Hoshino T, Suzuki H et al. Repeated propofol anesthesia for a patient with a history of neuroleptic malignant syndrome. J Nippon Med Sch 1999; 66 (4): (262–5) 44–7.
147. Salters-Pedneault K. Neuroleptic Malignant Syndrome – A Definition of Neuroleptic Malignant Syndrome. Med Rev Board 2009. bipolar.about.com/od/sideeffectslibrary/g
148. Sanmaneechai O, Likasitwattanakul S. Neuroleptic malignant syndrome: a report of 2 cases. Chiang Mai Med Bull 2005; 44 (2): 73–8.
149. Saunders BP, Trewby PN. The neuroleptic malignant syndrome: a missed diagnosis? Br J Clin Pract 1993; 47: 170–1.
150. Schneiderhan ME, Marken PA. An Atypical Course of Neuroleptic Malignant Syndrome. J Clin Pharmacol 1994; 34: 325–34.
151. Serrano-Duenas M. Neuroleptic malignant syndrome-like, or – dopaminergic malignant syndrome – due to levodopa therapy withdrawal. Clinical features in 11 patients. Parkinsonism Relat Disord 2003; 9 (3): 175–8.
152. Sessler DI. Malignant hyperthermia. Acta Anaesthesiol Scand Suppl 1996; 109: 25–30.
153. Shalev A, Hermesh H, Munitz H. The role of external heat load in triggering the neuroleptic malignant syndrome. Am J Psychiatry 1988; 145: 110–1.
154. Shalev A, Hermesh H, Munitz H. Mortality from neuroleptic malignant syndrome. J Clin Psychiatry 1989; 50: 18–25.
155. Shalev A, Munitz H. The neuroleptic malignant syndrome: agent and host interaction. Acta Psychiatr Scand 1986; 73: 337–47.
156. Sierra-Biddle D, Herran A, Diez-Aja S et al. Neuroleptic malignant syndrome and olanzapine [letter]. J Clin Psychopharmacol 2000; 20 (6): 704–5.
157. Sing RF, Branas CC, Marino PL. Neuroleptic malignant syndrome in the intensive care unit. J AM Osteopath Assoc 1993; 93: 615–8.
158. Singer S, Richards C, Boland RJ. Two cases of risperidone-induced neuroleptic malignant syndrome (ltr). Am J Psychiatry 1995; 152: 1234.
159. Smego RA, Durack DT. The neuroleptic malignant syndrome. Arch Int Med 1982; 142: 1183–5.
160. Stanfield SC, Privette T. Neuroleptic malignant syndrome associated with olanzapinetherapy: a case report. J Emerg Med 2000; 19 (4): 355–7.
161. Stotz M, Thummler D, Schurch M et al. Fulminant neuroleptic malignant syndrome after perioperative withdrawal of antiparkinsonian medication. Br J Anaesth 2004; 93 (6): 868–71.
162. Stoudemire A, Luther JS. Neuroleptic malignant syndrome and neuroleptic-induced catatonia: differential diagnosis and treatment. Int J Psychiatry Med 1984; 14: 57–63.
163. Strawn JR, Keck PE Jr, Caroff SN. Neuroleptic malignant syndrome. Am J Psychiatry 2007; 164 (6): 870–6.
164. Stubner S, Rustenbeck E, Grohmann R et al. Severe and uncommon involuntary movement disorders due to psychotropic drugs. Pharmacopsychiatry 2004; 37 (suppl. 1): S54–64.
165. Susman VL. Clinical Management of Neuroleptic Malignant Syndrome. Psychiatric Quarterly 2001; 72: 325–36.
166. Takubo H, Harada T, Hashimoto T et al. A collaborative study on the malignant syndrome in Parkinson’s disease and related disorders. Parkinsonism Relat Disord 2003; 9 (suppl. 1): S31–41.
167. Tarsy D. Risperidone and neuroleptic malignant syndrome [letter]. JAMA 1996; 275: 446.
168. Taylor NE, Schwartz HI. Neuroleptic malignant syndrome following amoxapine overdose. J Nerv Ment Dis 1988; 176: 249–51.
169. Tintinalli JE, Ruiz E, Krome RL (eds.). Emergency medicine: a comprehensive study guide. American College of Emergency Physicians. 4th ed. New York: McGraw-Hill, 1996.
170. Tollefson G. A case of neuroleptic malignant syndrome: in vitro muscle comparison with malignant hyperthermia. J Clin Psychopharmacol 1982; 2: 266–70.
171. Tollefson GD, Garvey MJ. The neuroleptic syndrome and central dopamine metabolites. J Clin Psychopharmacol 1984; 4 (3): 150–3.
172. Tonkonogy J. Neuroleptic malignant syndrome. Psychiatric perspective. eMedicine 2006. http://www.emedicine.com/
173. Tonkonogy J, Sholevar DP. Neuroleptic Malignant Syndrome. eMedicine 2010. medscape.com/article/288482-overview
174. Toru M, Matsuda O, Makiguchi K, Sugano K. Neuroleptic Malignant Syndrome-like state following withdrawal of antiparkinsonian drugs. J Nerv Ment Dis 1981; 169: 324–7.
175. Totten VY, Hirschenstein E, Hew P. Neuroleptic malignant syndrome presenting without initial fever: a case report. J Emerg Med 1994; 12: 43–7.
176. Trollor JN, Chen X, Sachdev PS. Neuroleptic malignant syndrome associated with atypical antipsychotic drugs. CNS Drugs 2009; 23 (6): 477–92.
177. Tsai HC, Kuo PH, Yang PC. Fever, consciousness disturbance, and muscle rigidity in a 68-year-old man with depressive disorder. Chest 2003; 124 (4): 1598–601.
178. Tural U, Onder E. Clinical and pharmacologic risk factors for neuroleptic malignant syndrome and their association with death. Psychiatry Clin Neurosci 2010; 64 (1): 79–87.
179. Van Agtamael MA, van Harten PN. Malignant neuroleptic syndrome: complete anticoagulant treatment or not? Nederl Tijdschr Geneesk 1992; 136: 1870–2.
180. Van Harten PN, Kemperman CJ. Organic amnestic syndrome: a longterm sequel after neuroleptic malignant syndrome. Biol Psychiatry 1991; 29: 407–10.
181. Velamoor VR. Neuroleptic malignant syndrome. Drug Saf 1998; 19: 73–82.
182. Velamoor VR, Norman RM, Caroff SN et al. Progression of symptoms in neuroleptic malignant syndrome. J Nerv Ment Dis 1994; 182: 168–73.
183. Viejo LF, Morales V, Puñal P et al. Risk factors in neuroleptic malignant syndrome. A case-control study. Acta Psychiatr Scand 2003; 107 (1): 45–9.
184. Voros V, Osvath P, Fekete S, Tenyi T. Antipsychotics and rhabdomyolysis. Differential diagnosis and clinical significance of elevated serum creatine kinase levels in psychiatric practice. Psychiatr Hung 2009; 24 (3): 175–84.
185. Waldorf S. Update for nurse antsthetists, Neuroleptic Malignant Syndrome. AANA J 2003; 71: 389–94.
186. Ward C. Neuroleptic malignant syndrome in a patient with Parkinson’s disease: a case study. J Neurosci Nurs 2005; 37 (3): 160–2.
187. Webster P, Wijeratne C. Risperidone-induced neuroleptic malignant syndrome [letter]. Lancet 1994; 344: 1228–9.
188. Weitzel CA. Neuroleptic Malignant Syndrome (NMS). 2000. www.healthyplace.com/neuroleptic-malignant.syndrome.nms…
189. White DAC, Robins AH. Catatonia: harbinger of neuroleptic malignant syndrome. Br J Psychiatry 1991 – www.fags.org
190. Wong MM. Neuroleptic malignant syndrome: two cases without muscle rigidity. Aust N ZJ Psychiatry 1996; 30: 415–8.
191. Yacoub A, Kohen I, Caraballo A, Francis A. Rating Scale Neuroleptic Malignant Syndrome. Biol Psychiatry 2004; 55: 89S.
192. Волков ВП. Кожные осложнения фенотиазиновой терапии (обзор литературы). Психиатрия и психофармакотерапия 2010; 12 (3): 33–7.
193. Цыганков БД. Клинико-патогенетические закономерности развития фебрильных приступов шизофрении и система их терапии. М., 1997.