Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№01 2004

Начало информационного письма в журнале “Психиатрия и психофармакотерапия”, т. 5, №6, 2003 г.

В настоящем информационном письме приводятся подробные сведения о фармакологических и клинических свойствах отечественного антидепрессанта пиразидола. Детально излагаются показания, противопоказания и методика его применения при депрессиях различной этиологии и коморбидных расстройствах.   

Клиническое действие
   Основным клиническим действием пиразидола является его отчетливый тимоаналептический эффект, сравнимый по выраженности с действием имипрамина (мелипрамин) и амитриптилина, что позволяет отнести его к большим антидепрессантам (Г.Я.Авруцкий, А.А.Недува, 1981). Вместе с тем от имипрамина пиразидол отличается меньшей выраженностью стимулирующего действия, а от амитриптилина – меньшим седативным влиянием. При заторможенных формах с вялостью, подавленностью, адинамией он действует активирующе, а при тревожных – седативно, что позволяет отнести его к антидепрессантам сбалансированного действия. Сбалансированное действие пиразидола подтверждают результаты терапии атипичных депрессий, протекающих нередко со смешанным аффектом, которые в ходе лечения пиразидолом редуцировались более или менее равномерно, в то время как лечение подобных состояний антидепрессантами типа амитриптилина или мелипрамина вызывало либо явления гиперседации, либо – гиперстимуляции. Активирующий и седативный компоненты действия пиразидола развиваются практически параллельно и не зависят от уровня применяемых дозировок. В ходе терапии пиразидолом отмечается более мягкое, постепенное уменьшение психомоторной заторможенности, чем, например, при применении мелипрамина. Пиразидол гораздо реже, чем мелипрамин, вызывает явления гиперстимуляции, которые, в частности у больных шизофренией, могут проявиться обострением или развитием продуктивной психотической симптоматики, и значительно реже, чем трициклические антидепрессанты, приводит к инверсии аффекта.
   При лечении пиразидолом происходит редукция депрессивных синдромов разного происхождения, но наиболее чувствительны к препарату эндогенные циркулярные депрессии (Г.Я.Авруцкий и соавт., 1975; Л.Г.Урсова, 1975; Е.Т.Даниленко и соавт., 1978, и др.). Тимоаналептическое действие пиразидола выражается в устранении депрессивной симптоматики независимо от варианта депрессии. Постепенно, но довольно быстро, уменьшается выраженность витальной тоски, психической анестезии, психомоторной заторможенности, депрессивного бреда и других проявлений депрессии. Седативное действие пиразидола оказывается достаточным при лечении тревожных депрессий умеренной тяжести, в то время как при тяжелых ажитированных формах для купирования тревоги может потребоваться дополнительное введение мощных бензодиазепиновых анксиолитиков или седативных нейролептиков.
   Наилучшие результаты достигаются при лечении пиразидолом простой меланхолической депрессии. Способность пиразидола воздействовать на глубокие эндогенные депрессии, развивающиеся в рамках циркулярных аффективных расстройств или шизофрении, зависит в определенной степени от уровня доз. Для достижения эффекта в этих случаях необходимо применение более высоких доз препарата (до 400 мг/сут). Хороший результат достигается при длительном применении препарата с дезингибирующими нейролептиками у больных с апатоабулической симптоматикой в рамках простой формы (С.Н.Мосолов, 1995).
   Положительные результаты терапии пиразидолом достигаются и при тревожных и тревожно-ипохондрических депрессиях, при которых, как известно, медикаментозная терапия дает наименьшее число положительных результатов. Для лечения этого варианта депрессий эффективным оказывается сочетание пиразидола с небольшими дозами антипсихотиков или анксиолитиков. Хорошие результаты в подобных случаях можно объяснить не только силой тимоаналептического действия или особым тропизмом к ипохондрии, но, главное, отсутствием холинолитических побочных эффектов, характерных для трициклических антидепрессантов (ТЦА), и крайне тяжело переносимых больными, у которых депрессия развивается на патологически измененной органической почве.
   Следует помнить, что расстройства депрессивного спектра, при лечении которых применяются антидепрессанты, включают в себя не только ядерные варианты эндогенной депрессии, но и ее стертые и атипичные формы, в том числе дистимическое расстройство, многочисленные маскированные и соматизированные депрессии, а также псевдодементные состояния позднего возраста, различные депрессивные и депрессивно-бредовые синдромы в рамках шизофрении и шизоаффективного психоза, периодические дипсомании у больных хроническим алкоголизмом, депрессии при токсикоманиях и т.д. Отсутствие отчетливого депрессивного аффекта при всех этих состояниях всегда вносило определенные сложности в их диагностику и терапию. Однако именно эффективность тимоаналептической терапии, использованной в качестве инструмента анализа психопатологической структуры, позволила отнести их к расстройствам аффективного спектра. Считается также, что у больных с хроническим болевым синдромом наряду с тревожными, ипохондрическими, вегетативными расстройствами особое значение имеет выраженность депрессивной симптоматики. Депрессия, по мнению ряда авторов, является ведущим фактором снижения трудоспособности у больных с хронической болью, а также наиболее частой причиной обращения за медицинской помощью.
   Превосходящая эффективность ингибитора моноаминооксидазы (ИМАО) по сравнению с ТЦА хорошо известна при лечении атипичной депрессии. В последнее десятилетие это понятие подверглось определенному пересмотру. В широком смысле слова атипию всегда трактовали как привнесение в клиническую картину любой симптоматики, несвойственной типичному депрессивному аффекту: явлений деперсонализации, дереализации, сенесто-ипохондрических расстройств, параноидных образований, чувственного бреда, элементов нарушенного сознания (например, делириозных включений) и т.д.
   При этом типичные аффекты (тоска, тревога или апатия) психопатологически модифицируются (искажаются), отодвигаются на второй план или полностью маскируются. Нередко наблюдается диссоциация между выраженностью идеаторной заторможенности и депрессивным аффектом.
   Увеличение числа больных с атипичными и недостаточно дифференцированными формами депрессий часто связывают с явлениями лекарственного патоморфоза, в частности, с переходом многих видов психических расстройств на циркулярный уровень и усилением фактора фазности и периодичности в течении психозов, с другой стороны, с ростом числа случаев затяжных, малокурабельных, стертых, "матовых" форм депрессий, имеющих бедную и малоподвижную симптоматику.
   В настоящее время все реже приходится иметь дело с яркими проявлениями гипотимного аффекта или классической триадой. Вместо типичных витальной тоски и душевной боли наблюдаются страхи, тревожные опасения, ипохондричность. В свою очередь витальные переживания могут принимать крайне причудливый характер в виде усиливающихся по утрам соматических жалоб ("сосание под ложечкой", тяжесть или боли в голове, неприятные ощущения в области сердца, под левой лопаткой, боли по ходу межреберных нервов и т.д.). Сенсации не имеют четкой локализации. И хотя они всегда располагаются в верхней половине тела, больные, как правило, испытывают большие трудности в их описании. Вместо моторной заторможенности нередко встречается суетливость. Вместо замедления интеллектуальной жизни – крайняя нерешительность и амбивалентность. Нередко к ним прибавляется неспособность к концентрации внимания, принятию решений и даже мысленному иерархическому построению последовательной цепочки (плана) действий.
   Традиционно считается, что в формировании атипичных депрессий большую роль играет также патологически измененная "почва": органическая (в том числе церебрально-сосудистая), соматическая или эндокринная (С.Г.Жислин, 1956). Как правило, такие больные плохо поддаются лечению классическими антидепрессантами, которые часто вызывают в этих случаях тяжелые побочные эффекты, мешающие проведению терапии.
   В более легких состояниях атипия привносится в клиническую картину за счет преморбидных психопатических черт, сильного звучания реактивных моментов или соматовегетативной симптоматики. Достаточно часто атипичные депрессии наблюдаются в подростковом или позднем возрасте. При этом депрессия часто проявляется как поведенческие нарушения (например, деликвентное поведение у подростков) или в виде многочисленных, часто необычных соматических жалоб.
   В англо-американской литературе под атипичными депрессиями понимают более четко очерченный синдром длительно существующих, своеобразных тревожных состояний, которые сопровождаются соматовегетативными и неврозоподобными (преимущественно обсессивно-фобическими или ипохондрическими) расстройствами и при которых отсутствуют типичные симптомы меланхолической депрессии.
   У таких больных нередко наблюдаются повышение аппетита (гиперфагия) и массы тела, повышенная сонливость в течение дня, астенические жалобы, тяжесть и слабость в конечностях ("свинцовый паралич"), раздражительность, обостренная чувствительность к ситуациям преодоления трудностей (особенно межличностным конфликтам). Кроме того, характерен обратный характер суточных колебаний настроения. К вечеру состояние становится хуже, чем утром. При этом усиливается тревога, обсессивно-фобические нарушения (навязчивости), заостряются психастенические или истерические личностные черты.
   Более узкая группа больных атипичной депрессией была обозначена как "истероидная дисфагия" (H.Akiskal, 1995). Чаще всего она наблюдается у женщин с истерическими чертами личности. Депрессивное состояние у них начинается, как правило, с потери романтической привязанности. Оно характеризуется повышенной сонливостью, перееданием (в том числе сладостей), повышенной массой тела и частыми колебаниями настроения, которое временно улучшается при повышенном внимании к жалобам больной.
   Часть этих больных ранее рассматривалась также в рамках истероидной дисфории (D.Klein, 1993) или как страдающие депрессиями с более оформленными истерическими расстройствами. В поведении таких больных бросается в глаза явный оттенок демонстративности, театральности, стремление вызывать сочувствие окружающих, характерный драматизм переживаний.
   При внимательном расспросе нередко оказывается, что "стрелка вины" направлена на окружающих, а соматические жалобы ("комок" в горле, затруднения речи, головные боли в виде обруча и т.д.) носят конверсионный характер. На всем облике больного, включая его поведение, манеру разговаривать, лежит отпечаток "истерической преувеличенности".
   Как правило, это женщины, склонные идеализировать "романтические" отношения и болезненно реагирующие на обострение таких отношений понижением настроения с дисфорическим отттенком, перееданием и повышенной сонливостью.
   Распространенность атипичной депрессии в популяции составляет 0,7%, средний возраст ее манифестации – 35 лет, т.е. раньше, чем при обычной рекуррентной депрессии. По сравнению с последней при атипичной депрессии значительно чаще встречаются симптоматика панического расстройства (14,4–50%) и токсикоманические зависимости (28,8%).
   На диагностическую обособленость атипичной депрессии указывают также отсутствие заметного сокращения латентного периода наступления парадоксальной фазы сна и незначительное количество положительных реакций на дексаметазоновый тест. Черты атипичной депрессии наблюдаются примерно у 40% больных рекуррентной депрессией, у 60% больных дистимией и у 50% больных биполярным аффективным расстройством.
   В биологическом плане обоснованность выделения в отдельную группу атипичных депрессий также подтверждает эффективность при их лечении ИМАО. Больные атипичной депрессией особенно чувствительны к развитию соматовегетативных побочных эффектов антидепрессантов, которые могут утяжелять коморбидную соматоформную и тревожную симптоматику, в том числе паническую. Эффективность при атипичных депрессиях ОИМАО типа А, в том числе и пиразидола, по данным, полученным в нашей клинике, существенно превышает эффект ТЦА. При этом пиразидол применяется в высоких дозах (до 400–500 мг/сут).
   Особенно хороший результат пиразидол дает при атипичных депрессиях, сопровождающихся соматоформной, в том числе панической, и обсессивно-фобической симптоматикой. Именно в этих случаях наиболее отчетливо проявляются вегетостабилизирующие свойства препарата. Его эффект развивается достаточно быстро. Обычно к концу первой недели больные отмечают повышение моторной активности, выносливости, некоторое улучшение настроения. Они начинают более спокойно реагировать на внешние стрессовые раздражители, межперсональные конфликты.
   Однако собственно антидепрессивный эффект развивается позднее (через 3–4 нед лечения) и для его поддержания необходимо более длительное (не менее 6 мес) продолжение терапии. При наличии резидуальной депрессивной (дистимической) симптоматики в ремиссиях следует подумать о проведении более длительной (профилактической) терапии.
   В резистентных случаях пиразидол можно комбинировать с ТЦА или селективными ингибиторами обратного захвата серотонина. Однако подобные комбинации можно применять под тщательным медицинским наблюдением в условиях стационара в связи с риском развития серотонинового синдрома и других нежелательных явлений, связанных с взаимодействием препаратов.
   При наличии гетерономной бредовой или органической симптоматики пиразидол можно комбинировать с небольшими дозами нейролептиков или транквилизаторами. Применение последних особенно важно среди больных с отчетливо выраженным тревожным аффектом и при непереносимости ими антидепрессантов, которая часто развивается на фоне органически неполноценной почвы.
   В целом терапевтическая динамика депрессивной симптоматики у таких больных происходит крайне постепенно и неравномерно. В пожилом возрасте часто отмечаются колебания ее выраженности чередованием тяжелых состояний и неожиданных коротких светлых "окон". Полной редукции симптоматики у некоторых больных вообще не наступает. Поэтому особенностью тимоаналептической терапии при атипичных депрессиях является ее непрерывность и длительность. И у части больных с униполярным течением или в рамках дистимии она может проводиться годами.
   В последние годы эффективность антидепрессантов была выявлена при ряде синдромов и заболеваний, аффективная природа которых сомнительна. К ним, например, относятся ряд хронических психосоматических заболеваний (синдром раздражения толстой кишки, пептическая язва, бронхиальная астма, нейродермиты и др.); обсессивно-компульсивное, паническое и другие тревожные расстройства, включая агорафобию и социальную фобию; посттравматическое стрессовое расстройство; соматоформные расстройства (соматизированное расстройство, ипохондрическое расстройство, болевые синдромы); нервная булимия; нарколепсия; энурез; разнообразные болевые синдромы; расстройство привычек и влечений (трихотиломания, клептомания, пиромания, патологическая склонность к азартным играм) и некоторые другие состояния.
   Механизм действия антидепрессантов при всех этих расстройствах остается недостаточно ясным, но во многих случаях он, по-видимому, связан с поливалентностью биологического действия самих препаратов и их собственным антифобическим и антиноциптивным эффектами. Более того, без преувеличения можно сказать, что именно антидепрессанты стояли у истоков создания современных классификаций психических расстройств и, в частности, выделения таких относительно непривычных для отечественных психиатров диагностических категорий, как дистимия, паническое, обсессивно-компульсивное и соматоформное расстройства.
   Главной мишенью действия антидепрессантов является не только депрессия, но и навязчивости. При этом максимальный эффект они обнаруживают именно в случае коморбидности этих расстройств. Аналогичные, хотя несколько менее однозначные, взаимоотношения проявляются при панических атаках, некоторых соматоформных нарушениях, в частности при идиопатическом болевом синдроме, булимии и некоторых других состояниях.
   Известно, что больные с тревожными расстройствами крайне чувствительны к побочным действиям психотропных препаратов. В связи с этим в последние годы современные антидепрессанты селективного действия практически вытеснили ТЦА из сферы лечения тревожных расстройств.
   Наш собственный опыт использования пиразидола у больных с паническим расстройством и социальной фобией показал гармоничное влияние препарата на весь синдромокомлекс, включая тревогу ожидания и поведение избегания. Методика применения пиразидола при таких состояниях заключается в крайне медленном темпе наращивания дозы (титрование) до максимально переносимой. В начале терапии дозы пиразидола не должны превышать 25–50 мг/сут с последующим еженедельным увеличением до 50 мг/сут. Лечение следует продолжать на протяжении 4–6 мес, а иногда и до года. После этого суточная доза препарата может быть постепенно снижена под контролем состояния пациента. Обычно возобновление атак или агорафобии является индикатором недостаточного уровня доз, и в этих случаях их следует снова повысить. В случае возобновления панической симптоматики в течение ближайшего года следует рассмотреть вопрос о назначении профилактической терапии.
   В средних и небольших дозах пиразидол эффективен при широком круге депрессивных состояний, включая невротические депрессии, атипичные соматизированные расстройства, инволюционную меланхолию, анестетическую, дистимическую, астеническую, ипохондрическую и другую невротическую симптоматику, а также при депрессиях у больных с хроническим болевым синдромом и больных алкоголизмом. В связи с положительным влиянием на когнитивные функции пиразидол оказывается полезен в комплексной терапии старческих деменций, в том числе при болезни Альцгеймера (В.А.Райский, 1988).
   Особо следует отметить выраженное вегетостабилизирующее действие препарата, проявляющееся, в частности, при лечении соматизированных форм депрессий.
   Тимоаналептический эффект обнаруживается, начиная с 3–5-го дня терапии, и особенно отчетливым становится по достижении индивидуально подобранной оптимальной дозировки, которая у большинства больных колеблется от 150 до 300 мг/сут.
   Препарат в большинстве случаев достаточно быстро редуцирует депрессивные расстройства сна. Несмотря на наличие активирующего компонента действия, как правило, не нарушает ночного сна и в то же время не вызывает дневной сонливости.
   Пиразидол обладает хорошей переносимостью. Отсутствие холинолитических побочных явлений позволяет успешно применять пиразидол у депрессивных больных с сопутствующей соматической патологией, в том числе при инфаркте миокарда (Ю.А.Кузнецов, 1982), у физически ослабленных лиц, в пожилом возрасте, при глаукоме, аденоме предстательной железы и т.д. Специальное изучение действия препарата у больных с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы показало отсутствие изменений сердечного ритма, артериального давления, ЭКГ и фазовой структуры систолы левого желудочка (В.А.Райский, 1988). С учетом хорошей переносимости (отсутствие значимых изменений соматовегетативных функций) пиразидол совместим с широким кругом соматотропных средств. В ряде случаев действие пиразидола синергично базисной терапии и способствует обратному развитию основного заболевания. В частности, присоединение пиразидола к дерматологической терапии при сочетании депрессии с поражением открытых участков кожи (псориаз, экзема, розацеа, угревая болезнь) наряду с редукцией аффективных расстройств сопровождается регрессом острых воспалительных явлений: гиперемии, отечности, экссудации, мокнутия. При этом неблагоприятных интеракций с антигистаминными препаратами, витаминами, кортикостероидами, применяемыми в клинике кожных болезней, не наблюдается (А.Б.Смулевич и соавт., 2003).
   В процессе длительной терапии пиразидолом не отмечено декомпенсирующего влияния препарата на такие сопутствующие заболевания, как гипертоническая болезнь, стенокардия, хронический холецистит, бронхиальная астма и пр.
   Хорошая переносимость пиразидола при длительной терапии – весьма важная характеристика этого препарата, учитывая, что депрессия, как правило, имеет хроническое рецидивирующее течение (у 70% больных наблюдаются повторные эпизоды). Поэтому основной задачей врача после купирования очередной депрессивной фазы является решение вопроса о назначении длительной профилактической терапии. Отсутствие у пиразидола токсических эффектов при длительном использовании наряду с незначительным числом лекарственных взаимодействий позволяет использовать его для вторичной профилактики рекуррентной депрессии.   

Методика терапии
   Пиразидол выпускается в таблетках по 25 и 50 мг.
   Показаниями к применению пиразидола являются депрессии различной этиологии, в том числе инволюционные, при алкогольном абстинентном синдроме, деменции, болезни Альцгеймера.
   Пиразидол противопоказан при острых воспалительных заболеваниях печени, при заболеваниях кроветворной системы, при одновременном приеме ИМАО, а также при известной гиперчувствительности к препарату. После приема ИМАО пиразидол можно назначать не ранее чем через 2 нед. В связи с антимоноаминооксидазной активностью препарата следует учитывать возможность повышенной реакции на адреналин и другие симпатомиметические амины в случае их введения больному во время приема пиразидола. При отсутствии острой необходимости введение этих препаратов во время лечения пиразидолом не рекомендуется.
   Пиразидол назначают внутрь. Суточную дозу препарата разделяют на 2–3 приема. Начальная доза составляет 50–100 мг/сут. Постепенно (на 25–50 мг/день) под контролем клинического действия и переносимости дозу наращивают до 150–300 мг/сут, что у большинства больных оказывается достаточным для достижения клинического эффекта. Доза в 100–200 мг/сут обычно оказывается достаточной для лечения легкой и умеренной тяжести депрессии. При тяжелой депрессии, как правило, требуются более высокие дозировки – 250–300 мг/сут. При необходимости доза может быть увеличена до 400 мг/сут. Динамичный темп наращивания дозировок и использование оптимальных терапевтических доз является залогом достижения терапевтического эффекта препарата.
   Лечение должно проводиться в режиме оптимальных доз в течение как минимум 2–3 нед до развития тимоаналептического эффекта, а после купирования депрессивной симптоматики – не менее 4–6 мес, что обусловлено представлениями о длительности формирования спонтанной ремиссии и высокой вероятностью развития рецидива депрессивной симптоматики в этот период.
   При отсутствии эффекта в течение 3–4 нед необходимо верифицировать диагноз, проверить дозу и проконтролировать прием препарата, исключить причины, приводящие к затягиванию депрессии (психосоциальные, соматические, лекарственное взаимодействие и др.). При отсутствии эффекта терапии пиразидолом в течение 5–6 нед препарат следует отменить и провести повторный курс тимоаналептической фармакотерапии, желательно антидепрессантом другой химической структуры и иного механизма действия.
   Отмену пиразидола проводят постепенно с последовательным снижением дозы на протяжении не менее 4 нед. Период снижения доз должен быть более продолжительным при развитии симптомов отмены или в случаях, когда пиразидол принимали в течение 1 года и более. При резкой отмене пиразидола, как и других антидепрессантов, риск развития рецидива возрастает на 20–50%. Кроме того, возможно возникновение синдрома отмены с вегетативной симптоматикой (тошнота, рвота, анорексия, головная боль, головокружение, приливы, озноб), инверсией аффекта (гипоманиакальное состояние) или обострением тревоги (психомоторная ажитация, паника, бессонница).
   При необходимости проведения противорецидивной или профилактической терапии рекуррентной депрессии пиразидол может назначаться на неопределенно длительный срок. Его дозы при этом должны подбираться индивидуально и соответствовать средним или минимальным суточным дозировкам.
   Терапия пиразидолом обычно хорошо переносится. В редких случаях, при повышенной чувствительности, могут наблюдаться небольшая сухость слизистых полости рта, потливость, тремор рук, вялость, тахикардия, тошнота, головокружение. Все побочные явления пиразидола обратимы, быстро исчезают при уменьшении дозировки и не являются основанием для прекращения терапии.
   При необходимости проведения комбинированной терапии пиразидол может сочетаться с нейролептиками, транквилизаторами и антиконвульсантами.
   Таким образом, пиразидол является высокоэффективным антидепрессантом, обладающим сбалансированным тимоаналептическим эффектом. По механизму своего действия и клиническим свойствам, прежде всего благодаря хорошей переносимости, он стоит в ряду современных антидепрессантов нового поколения. В то же время его свойства, установленные в клинических исследованиях, подтверждены накопленным более чем за два десятилетия опытом его практического применения в нашей стране.