Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№01 2004

На рубеже столетий депрессивные состояния наряду с сердечно-сосудистыми заболеваниями стали традиционно считаться одним из самых распространенных недугов человека. Риск заболевания депрессией в течение жизни в настоящее время достигает уровня 20%, при этом около 1% депрессивных расстройств ежегодно диагностируется первично [1]. По данным R.Hirschfeld, выздоровление или наступление стойкой ремиссии отмечается лишь у 33% перенесших депрессивный эпизод, у 55% больных депрессия рецидивирует, а у 12% становится хронической [2]. Весьма серьезное значение проблема депрессии приобретает в связи с резким ростом распространенности этой патологии в подростково-юношеской популяции. По данным некоторых авторов, те или иные формы депрессивных расстройств обнаруживаются у 15–40% подростков [3, 4]. И это вызывает большую обеспокоенность, поскольку депрессии плохо распознаются врачами общей практики [5], в результате чего больные или совсем не получают квалифицированной психиатрической помощи, или она оказывается им с большим запозданием.
   Изучению возрастных особенностей депрессий посвящена обширная литература. Однако в абсолютном большинстве работ исследуются вопросы феноменологии, клиники, патогенеза и психофармакотерапии депрессий у больных зрелого или позднего возраста [6–14]. Значительно меньше публикаций посвящено исследованию депрессий у детей и подростков [3, 4, 15–21] и буквально единичные работы освещают особенности проявления и терапии депрессивных расстройств, манифестирующих в юношеском возрасте [22–25]. В то же время необходимость специального изучения проблемы эндогенных депрессий юношеского возраста диктуется рядом их существенных особенностей. В частности, психобиологический фон, свойственный юношескому периоду, является патопластическим и патогенетическим фактором, определяющим как высокую частоту заболеваний, так и возникновение особых, не зависящих от нозологической принадлежности, феноменологических проявлений депрессивных расстройств, а также определяет иные закономерности реагирования этих больных на психофармакотерапию по сравнению с реакцией больных зрелого возраста [24, 25].
   Данное направление исследований тем более важно, что до настоящего времени в научной литературе не выработана единая точка зрения на природу, нозологическую квалификацию и фармакотерапию депрессивных расстройств юношеского возраста. Все аспекты данной проблемы требуют пристального внимания в связи с затяжным характером течения депрессивных расстройств со склонностью к рецидивированию и аутоагрессии [23, 26]. Высокая частота суицидальных попыток и завершенных суицидов при депрессиях в этом возрастном периоде, достигающая 40–55% [23, 27–29], обусловливает отношение к данным состояниям как к жизненно опасным, требующим неотложного профессионального вмешательства, а возрастной патоморфоз клинической картины и особое реагирование на фармакотерапию обусловливают значительные трудности при выборе правильной тактики лечения [22, 25].
   Среди антидепрессантов, применяющихся для лечения юношеских депрессий, заметную роль традиционно играют препараты трициклической структуры. Однако их применение в юношеской возрастной группе нередко сопряжено с отсутствием достаточно выраженного терапевтического действия (часто лишь незначительно превышающего плацебо-эффект), при значительно большей, чем при лечении больных зрелого возраста, частоте и выраженности нежелательных побочных явлений [6, 17, 18, 22, 30]. Этих недостатков практически лишены антидепрессанты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) [9, 12, 22, 31, 32]. Их тимоаналептическое воздействие связывается с потенцированием серотонинергических структур головного мозга, осуществляющих контроль над тревожным и депрессивным аффектом, импульсивными влечениями, половым и пищевым поведением, проявлениями агрессивности, регуляцией циклов сна, снижением болевой чувствительности и т.д. [11, 12, 30].
   Одним из эффективных антидепрессантов группы СИОЗС является золофт (сертралина гидрохлорид) – препарат бициклической структуры, производное нафтиламина. Являясь мощным селективным ингибитором реаптейка серотонина, золофт в то же время не вызывает блокаду мускариновых, серотониновых, адренергических и ГАМК-ергических рецепторов. В связи с этим препарат практически не обладает холинолитическими, кардиотоксическими и седативными свойствами. Основу профиля его психотропной активности составляет отчетливое тимолептическое действие со слабым стимулирующим компонентом [9, 30].
   Оценивая влияние СИОЗС на иммунную систему в динамике терапии депрессивных расстройств, Т.П.Ветлугина и соавт. [33] показали, что данные препараты, в частности золофт, весьма успешно купируя депрессивную симптоматику, также положительно влияют на показатели иммунной, нейромедиаторной и гормональной систем.
   Клинической оценке применения золофта для купирования депрессий у больных различных возрастных групп посвящен ряд работ отечественных и зарубежных исследователей [8, 10, 13, 14, 16, 31, 34, 35, 36]. Относительно недавно были проведены исследования эффективности золофта и других СИОЗС при депрессиях у детей и подростков [15, 16, 21, 27, 37, 38]. Анализ психофармакологической эффективности золофта в детской и подростковой амбулаторной и стационарной психиатрической практике показал, что данный препарат высокоэффективен, относительно безопасен, не вызывает седативного эффекта и не нарушает когнитивных функций. Быстрое наступление собственно тимолептического и анксиолитического действий позволяет говорить о золофте как о сбалансированном антидепрессанте в целом [15].
   В то же время исследование эффективности и безопасности золофта при лечении депрессивных расстройств, манифестирующих в юношеском возрасте, за редким исключением остается вне зоны внимания современных исследователей или же изучаемый возрастной период лишь частично перекрывает годы, традиционно относящиеся к возрасту юности [15, 16, 21, 27, 37].
   В связи с изложенным, целью настоящего исследования являлось определение эффективности применения золофта для лечения депрессивных состояний у больных юношеского возраста, уточнение спектра психотропной активности препарата, выявление сопутствующих терапии нежелательных (побочных) явлений.

Материал и методы
   Критерии включения больных в исследование: наличие диагноза биполярного аффективного расстройства (F31.3; F31.4); рекуррентного депрессивного расстройства (F33.1; F33.2); шизотипического расстройства (F21); расстройства личности (F-60.1; F60.3). Все депрессивные состояния были различной степени тяжести, но без психотических симптомов.
   Критерии исключения больных из исследования: наличие в анамнезе сведений о злоупотреблении психоактивными веществами; признаков органического поражения центральной нервной системы (ЦНС) и соматических заболеваний; предшествующая терапия золофтом.
   Всего изучены 30 больных юношеского возраста (16–25 лет, в среднем – 20,8 года) – 18 юношей, 12 девушек, страдающих депрессивными расстройствами в рамках вялотекущей неврозоподобной шизофрении, моно- или биполярного типа аффективного заболевания, циклотимии и пубертатной динамики психопатии (табл. 1).

Все больные наблюдались в отделе по изучению эндогенных психических расстройств и аффективных состояний ГУ НЦПЗ РАМН. Исследование было проведено открытым, неконтролируемым методом. Основные клинико-демографические характеристики больных приведены в табл. 2.

Длительность заболевания колебалась от 1 года до 8 лет (в среднем – 4,1 года), продолжительность текущего приступа – от 1 до 26 мес (в среднем – 6,3 мес). Количество перенесенных приступов варьировало от 1 до 7 (в среднем – 2,5). Длительность наблюдения составляла 6 нед. Типологически были представлены следующие варианты юношеских депрессивных состояний: обсессивно-фобические – 14 случаев, деперсонализационные – 5, сенесто-ипохондрические – 5, психастеноподобные – 4 и по типу юношеской астенической несостоятельности – 2 (табл. 3). Тревожный доминирующий аффект наблюдали у 17 больных, тоскливый – у 6, апатоадинамический – у 7 обследованных пациентов. Все больные получали в качестве основной фармакотерапии золофт (сертралина гидрохлорид). Терапевтическая доза золофта колебалась в пределах 50–200 мг в день при двукратном приеме (в среднем – 125,9 мг). Для коррекции тревожных и диссомнических расстройств использовали небольшие дозы нейролептиков и транквилизаторов (сонапакса, хлорпротиксена, лоразепама, ксанакса).
  

Определение терапевтического эффекта золофта осуществляли по числу респондеров, оцениваемых по степени редукции суммарного балла шкалы Гамильтона для оценки депрессивной симптоматики (HDRS) в разные сроки лечения. Суммарный балл фиксировали в ходе пяти визитов: Н0 – при включении в исследование, Н1 – через 1 нед после начала приема препарата, Н2 – через 2 нед, Н4 – через 4 нед и Н6 – по истечении 6 нед с начала приема золофта. Длительность исследования составила 42 дня. Критерием эффективности терапии являлась 50% редукция симптоматики по HDRS. Дополнительную оценку эффективности терапевтических мероприятий выполняли на основе Шкалы общего клинического впечатления СGI. Наличие нежелательных побочных эффектов еженедельно регистрировали с помощью шкалы UKU. Результаты исследования анализировали с использованием стандартных статистических методик.   

Результаты и их обсуждение
   Полный курс лечения в соответствии с протоколом завершили все 30 больных. Динамика нарастания терапевтического эффекта золофта в соответствии с редукцией общего балла HDRS представлена на рис. 1. При оценке редукции депрессивной симптоматики в целом обратило на себя внимание, что наиболее выраженный темп отмечался в период с 7-го по 14-й день терапии. В дальнейшем темп редукции депрессивной симптоматики постепенно замедлялся, что особенно проявилось с 28-го по 42-й день лечения. К окончанию исследования (42-й день) у больных сохранялась незначительно выраженная депрессивная симптоматика (в среднем 8,7 балла), что, по нашему мнению, не столько говорит о недостаточной эффективности препарата, сколько о специфике юношеских депрессий, отличающихся затяжным характером и резистентностью к терапии. По-видимому, у юношей для достижения стойкой терапевтической ремиссии требуется проведение более длительных курсов антидепрессивной терапии, чем у лиц зрелого возраста.

При дифференцированной оценке клинического действия золофта на основные компоненты депрессивного синдрома (тоска, тревога, адинамия) обнаружено следующее (рис. 2): анксиолитическое и тимолептическое действие препарата было быстрым, практически синхронным и достигало выраженной значимости к 14-му дню терапии. К этому времени больные отмечали субъективное улучшение настроения, значительное уменьшение тревоги, становились менее суетливыми, появлялось положительное отношение к приему лекарств и сотрудничеству с врачом. В то же время у них сохранялись вялость, снижение умственной и физической работоспособности, быстрая утомляемость. Стимулирующий эффект (редукция показателей кластера адинамия) был выражен слабее. Лишь к 28-му дню терапии в полной мере проявлялось мягкое стимулирующее действие препарата, больные становились активнее, возвращались к привычному образу жизни, появлялись первые попытки заняться какими-либо делами. Таким образом, позитивной особенностью препарата является отсутствие на первых неделях лечения гиперстимуляции, проявляющейся при применении некоторых других антидепрессантов ажитацией, активизацией латентных суицидальных тенденций. Стимулирующее действие золофта позволяет избежать этих нежелательных клинических проявлений, наступая после редукции тоски и тревоги.

При предварительной эмпирической оценке эффективности терапии у изученных пациентов было установлено, что лучшие результаты продемонстрировали больные депрессиями с преобладанием обсессивно-фобических расстройств (ОФР). Учитывая это обстоятельство, представлялось целесообразным разделить изученную когорту больных на 2 группы, равноценные по клинико-демографическим показателям: депрессии с преобладанием в клинической картине ОФР и депрессии иной типологической принадлежности (психастеноподобные, деперсонализационные, сенесто-ипохондрические и депрессии по типу юношеской астенической несостоятельности). Обоснованность данного разделения становится особенно очевидной при анализе динамики показателей шкалы HDRS в зависимости от клинической картины юношеской депрессии (рис. 3). При исходном практически равном в обеих группах уровне депрессии по шкале HDRS дальнейшая динамика депрессивной симптоматики была различной. У больных юношеской депрессией с ОФР редукция депрессивных расстройств была более быстрой, интенсивной и последовательной. Следует отметить, что данные изменения касались в первую очередь собственно депрессивных проявлений, и в меньшей степени самих ОФР, которые лишь незначительно редуцировались к моменту окончания терапии. Однако субъективно состояние больных значительно улучшалось, обсессии и фобии становились менее тягостными, снижалась их актуальность. Довольно быстро формировалось положительное отношение как к препарату, так и к дальнейшей длительной терапии, которое, как известно [5, 10, 32], всегда необходимо для данной категории больных.
   Интерес представлял также и анализ спектра антидепрессивной активности золофта в двух вышеописанных группах. Если тимолептический и стимулирующий эффекты золофта в обеих группах (рис. 4, 5) проявлялись практически одинаково (при учете исходно более низких тимических и адинамических нарушений у больных депрессией с ОФР), то при оценке анксиолитического эффекта (рис. 6) наблюдали выраженные различия: исходный уровень тревоги у больных депрессией с ОФР значительно превышал аналогичные показатели у больных другой группы, но к 42-му дню терапии достигал практически тех же значений.
   

Данный факт подтверждает сбалансированный характер действия золофта, с некоторым преобладанием анксиолитического эффекта, что является наиболее ценным качеством для когорты больных депрессией с ОФР.

Анализ переносимости
   В ходе проведенного исследования, у 11 (33%) больных были выявлены те или иные побочные эффекты, причем только у 2 пациентов они носили сочетанный характер. Все нежелательные явления (НЯ) условно можно разделить на две группы. К первой группе относились так называемые психические нежелательные явления, такие как тревога и взбудораженность (3 наблюдения). Как правило, они регистрировались на 1-й неделе терапии и, видимо, были связаны не столько с явлениями "гиперстимуляции", сколько с непроявившимся на данном этапе анксиолитическим действием препарата. Данные явления носили хоть и выраженный, но достаточно краткосрочный характер и легко купировались назначением небольших доз транквилизаторов. Сонливость при терапии золофтом наблюдали также в 3 случаях, но данный эффект наблюдался значительно позже – между 14-м и 28-м днем терапии. Выраженность дневной сонливости была незначительна и с учетом особенностей включенного в исследования контингента больных (доминирующий тревожный аффект, выраженная психическая тревога и нарушения сна) данное НЯ не воспринималось как тягостное, наоборот, пациенты положительно относились к возможности "отключиться от переживаний". Ко второй группе НЯ относились побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, представленные диареей и тошнотой (3 наблюдения). Возникновение их было связано, по-видимому, с возбуждением серотониновых рецепторов, содержащихся в гладкой мускулатуре желудочно-кишечного тракта. Эти НЯ возникали, как правило, в первой половине исследования (с 7-го по 28-й день терапии), в основном у пациентов женского пола, были достаточно тягостными для них и требовали дополнительной работы врача с пациентом для сохранения терапевтического контакта. Замедление темпов наращивания дозы препарата, однократное назначение церукала вело к полной редукции данных расстройств. Другой тип нежелательных явлений, отнесенных ко второй группе, проявлялся у пациентов мужского пола в 1-ю неделю терапии и был представлен затрудненным мочеиспусканием (2 наблюдения). Назначение спазмолитиков, таких как но-шпа, полностью их купировал, не вызывая серьезного беспокойства у пациентов. Следует отметить, что подробно описанные в литературе (J.Lipinski и соавт., 1989; H.Gommans, 1990) побочные эффекты, свойственные пациентам зрелого возраста и возникающие вследствие возбуждения серотониновых рецепторов в центральной и периферической нервной системе (нарушения в половой сфере, головная боль, тремор, гипергидроз), в нашем исследовании не встречались.   

Заключение
   Проведенное исследование показало несомненную эффективность золофта при лечении депрессивных состояний различной степени тяжести у больных юношеского возраста. В то же время достигнутый в процессе исследования сравнительно невысокий уровень редукции показателей шкалы Гамильтона подтверждает тезис об особой резистентности к терапии юношеских депрессий и их затяжном характере, связанных со специфическим психобиологическим фоном, свойственным данному возрастному периоду, что диктует необходимость увеличения длительности лечения по крайней мере до 2 мес.
   Наступление терапевтического эффекта золофта характеризуется плавностью, постепенностью и отсутствием дисгармоничной редукции депрессивной триады. Благоприятная динамика терапевтического действия золофта с последовательным проявлением анксиолитического, тимолептического и, наконец, стимулирующего эффектов дает возможность избежать повышения суицидального риска на ранних этапах лечения депрессии.
   Сбалансированный характер терапевтического действия и отсутствие выраженных побочных эффектов позволяет рассматривать золофт как один из препаратов выбора для лечения депрессий юношеского возраста, особенно с преобладанием в клинической картине ОФР. Дальнейшее углубленное изучение эффективности золофта позволит обосновать более широкий круг показаний к его применению в клинической практике и выработать наиболее эффективную тактику использования данного препарата.
   Эффективность и переносимость золофта (сертралина) при лечении юношеских  депрессий