Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№01 2004

В среде психиатров-практиков существует мнение о том, что антипсихотический эффект пероральных нейролептиков клинически проявляется значительно медленнее, чем эффект тех же препаратов, но введенных парентерально. Однако как клинические, так и экспериментальные исследования его не подтверждают. Результаты таких исследований показывают, что для клинической реализации специфического антипсихотического действия любых антипсихотиков в подавляющем большинстве случаев требуется довольно большой промежуток времени, измеряемый сутками, а не часами, так как воздействие нейролептика проявляется значительным улучшением состояния психотического больного лишь после того, как завершается довольно инертный процесс – изменение характера функционирования нейротрансмиттерных систем. Поэтому на этом специфически антипсихотическом уровне различий темпа развития эффекта в зависимости от способа введения препарата быть не может. Но все же парадоксальным образом повседневный опыт показывает, что такая разница есть. Более детальное рассмотрение ситуации показывает, что парадокс имеет объяснение.
   Еще на заре психофармакологии главным клиническим эффектом антипсихотиков считалась их способность вызывать "безразличие в состоянии бодрствования". Иными словами, от препаратов ждали прежде всего купирования психомоторного возбуждения. Естественно, что больной с более выраженным психомоторным возбуждением выглядит более тяжело нарушенным, чем больной с более выраженным галлюцинаторно-параноидными синдромом, но с низким уровнем возбуждения, так как он более заметен, в большей степени нарушает режим работы отделения, требует к себе значительно больше внимания. Такой пациент представляет собой непосредственную угрозу деструктивного поведения. Снижение тяжести расстройства делает поведение больного более приемлемым для окружающих и воспринимается как общее улучшение состояния, хотя выраженность галлюцинаторно-параноидных или аффективных симптомов может оставаться практически без изменений.
   Психомоторное возбуждение может быть купировано быстрее при введении лекарства парентерально, так как седативный эффект реализуется через иные, чем антипсихотическое действие, нейротрансмиттерные структуры. Гистаминергические рецепторы быстро и непосредственно реагируют на препарат, обеспечивая снижение уровня бодрствования: сонливость, вялость, тем самым снижая уровень возбуждения.
   Возможно ли купирование возбуждения пероральным введением нейролептиков без выраженного седативного эффекта? Возможно, но тогда возбуждение будет редуцироваться в рамках общего снижения тяжести психотической симптоматики, что, как уже упоминалось, может потребовать времени.
   Кроме того, практически облигатным симптомом острого психотического состояния наряду с возбуждением является снижение способности больного осознавать болезненность происходящего с ним, а следовательно, отсутствие сознательного намерения лечиться. Вторая причина парадокса – больной некомплаентен. Особенно часто упорное нежелание соблюдать режим приема препаратов развивается у тех больных, которые в самом начале терапии вслед за приемом лекарства испытывают тягостные ощущения, связанные с акатизией, первичной дисфорией, дистонией или паркинсонизмом. В таком случае вероятность более медленного и неустойчивого эффекта пероральной терапии в связи с нерегулярным приемом препаратов особенно высока.
   Сказанное выше показывает, что как при опасности деструктивного поведения, так и при вероятности некомплаентности начальная парентеральная нейролептическая терапия, в том числе и принудительная, оправдана. На справедливость такого вывода указывают факты, полученные при исследовании связи качества выхода из психоза с длительностью периода от начала психоза до начала терапии. Эти данные показывают, что качество ремиссии тем хуже, чем дольше период до начала адекватной по дозе терапии. Достичь же адекватного терапевтического воздействия как при возбуждении, так и при упорном отказе от терапии даже при отсутствии возбуждения при пероральном приеме нейролептиков крайне сложно.
   Таким образом, существует два специфических психиатрических показания для парентерального введения нейролептиков: выраженное психомоторное возбуждение и устойчивая некомплаентность. Третье показание носит общемедицинский характер и охватывает случаи, когда у больного по каким-либо причинам затруднено глотание или обнаруживаются значительные нарушения функции желудочно-кишечного тракта, которые могут существенно повлиять на всасывание препарата.
   Многие из классических нейролептиков имеют как пероральную, так и парентеральную лекарственные формы, что позволяет использовать их при любых клинических ситуациях, включая некомплаентность и психомоторное возбуждение.
   Атипичные антипсихотики сначала были представлены только в пероральной лекарственной форме. Принципиальных ограничений их использования в остром психотическом состоянии не было, так как данные исследований показывали, что в целом острая психотическая симптоматика купируется в сходные сроки на любых, как типичных, так и атипичных нейролептиках, а психомоторное возбуждение, связанное с психозом, редуцируется вместе со снижением тяжести психотических проявлений. Однако в клинической практике врач часто сталкивался с ситуациями, описанными выше. Тогда терапевтическая стратегия существенно усложнялась: на первом этапе использовались типичные нейролептики в инъекционной форме и лишь потом, через достаточно сложный для врача и пациента период перевода, осуществлялся переход на атипичный антипсихотик. Вследствие этого у части практических врачей сложились не вполне обоснованные представления о том, что атипичные антипсихотики являются препаратами исключительно для поддерживающей терапии в амбулаторных условиях.
   Появление парентеральных форм атипичных антипсихотиков решает сразу несколько задач. Во-первых, на фоне использования этих препаратов значительно реже и в меньшей степени возникают экстрапирамидные побочные эффекты, а также акатизия и первичная дисфория. Из-за этих явлений некоторые пациенты воспринимали инъекции традиционных нейролептиков как наказание, что, конечно, не могло способствовать формированию отношений сотрудничества между больным и врачом и повышению комплаентности больного.
   Во-вторых, на всем протяжении терапии используется один и тот же препарат, т.е. сохраняется тот же характер воздействия на нейротрансмиттерные системы, а значит, снижается вероятность осложнений, возникающих при переходе с терапии препаратом с одним механизмом действия на препарат с другим профилем нейрохимического эффекта.
   В этой связи по-настоящему новым шагом вперед в области психофармакотерапии можно считать появление инъекционной формы оланзапина, представителя класса атипичных антипсихотиков. На сегодняшний день опубликованы результаты целого ряда исследований, направленных на выявление особенностей активности новой лекарственной формы оланзапина преимущественно в отношении психомоторного возбуждения, возникающего в рамках разных психопатологических состояний. Изучалась эффективность препарата у больных шизофренией и шизоаффективными психозами, у пациентов с маниакальным состоянием при биполярном расстройстве, а также у больных с деменцией разного генеза. В общей сложности в исследованиях принимали участие 1054 пациента.
   Обращает на себя внимание одна особенность дизайна всех исследований: длительность этапа лечения внутримышечной формой не превышала 24 ч. За этот период удавалось снизить уровень возбуждения так, что было возможно переводить больного на пероральную терапию. Это существенно меняет наши представления о том, как долго больной должен получать инъекции – в привычной нам практике этот период измеряется не часами, а сутками, а иногда и неделями. За 24 ч больному делали от 1 до 3 инъекций.
   Для изучения эффективности купирования возбуждения использовались стандартизованные валидизированные инструменты. В исследовании больных шизофренией, шизоаффективными расстройствами и биполярным расстройством применялась шкала поведения при возбуждении Корригана (Corrigan Agitated Behavior Scale (CABS) и оценочная шкала возбуждения-покоя (Agitation-Calmness Evaluation Scale (ACES). Первая шкала позволяет дифференцированно оценивать выраженность нарушения различных аспектов поведения больного, связанного с психомоторным возбуждением. Вторая шкала позволяет учитывать степень возбуждения, с одной стороны, и степень седации – с другой.
   При исследовании больных с деменцией кроме шкалы ACES использовался опросник Коен-Мансфилд для возбуждения (Cohen-Mansfield Agitation Inventory (CMAI), позволяющий оценивать проявления возбуждения у пожилых. Выраженность психотических расстройств оценивалась по позитивной подшкале краткой оценочной психиатрической шкалы (BPRS), а тяжесть общей психопатологической картины – по общему баллу BPRS и степени тяжести состояния по шкале общего клинического впечатления.
   Основным инструментом оценки эффективности купирования возбуждения было изменение показателей 5 пунктов шкалы PANSS (PANSS-EC), описывающих возбуждение и связанные с ним психопатологические проявления, такие как импульсивность, напряжение, злобность, некооперативность и возбуждение.
   Обнаружилось, что для купирования возбуждения у всех категорий больных было достаточно 1 или 2 инъекций оланзапина. Минимальная эффективная (отличавшая по клиническому эффекту препарат от плацебо) доза оланзапина равнялась 2,5 мг. При этом выявлялся дозозависимый рост эффективности – эффективность 5 мг была выше, чем 2,5 мг; 7,5 мг выше, чем 5 мг, и 10 мг выше, чем 7,5 мг.
   У пациентов, страдающих шизофренией и шизоаффективным психозом, обнаружилось статистически достоверное превосходство инъекционной формы оланзапина 10 мг над инъекционной формой галоперидола 7,5 мг при внутримышечном введении обоих антипсихотиков в интенсивности влияния на возбуждение по показателям PANSS-EC на 15-й, 30-й и 45-й мин после инъекции. Это означает, что оланзапин оказывал более быстрое купирующее действие, чем галоперидол, что заметно уже на 15-й минуте после введения препаратов. При сравнении с инъекционной формой лоразепама оланзапин также проявил себя как препарат с более мощным седирующим эффектом. Здесь различия в эффективности отмечались на 30-й минуте после введения препаратов, что указывает на более быстрое развитие эффекта оланзапина не только по сравнению с галоперидолом, но и с лоразепамом.
   Такой же результат был получен при сравнении седативного действия инъекционного оланзапина (максимум 15 мг внутримышечно) и лоразепама (максимум 3 мг внутримышечно) у больных с маниакальным эпизодом биполярного расстройства.
   У больных с деменцией обнаружилось, что оланзапин превосходил плацебо в дозе 2,5 и 5 мг.
   В рамках каждого исследования оценивалась не только эффективность препаратов в отношении купирования возбуждения, но и их способность вызывать чрезмерную седацию. Как уже упоминалось, такая оценка производилась при помощи шкалы возбуждения-седации ACES. Оказалось, что через 2 ч после инъекции практически ни у одной категории пациентов не отмечалось повышенной сонливости: они бодрствовали и при обращении к ним легко вступали в контакт.
   При оценке динамики поведенческих аспектов возбуждения оказалось, что у больных шизофренией и шизоаффективными расстройствами коррекция поведения была достоверно лучше, если они получали 7,5 или 10 мг оланзапина, по сравнению с 7,5 мг галоперидола или плацебо. Оланзапин в дозе 5 мг превосходил оланзапин в дозе 2,5 мг.
   У больных с маниакальным эпизодом биполярного расстройства эффект коррекции поведения был также достоверно выше, если они получали оланзапин, а не лоразепам.
   У больных с деменцией через 2 ч после инъекции оланзапина или лоразепама обнаруживалось существенно более выраженное улучшение по опроснику Коена–Мансфилда по сравнению с плацебо.
   Одно из исследований было направлено на изучение особенностей действия оланзапина по сравнению с галоперидолом при переводе больных с парентеральной на пероральную терапию. Оказалось, что одной инъекции оланзапина 10 мг достаточно для перевода больных на пероральную форму в 76 случаях, для 21 требовалось 2 инъекции и только 3 нуждались в 3 инъекциях за первые сутки. Средняя эффективная суточная доза инъекционного оланзапина равнялась 12,7 мг, а галоперидола – 9,8 мг. После этапа парентеральной терапии, который длился 24 ч, больные начинали получать те же препараты, но в пероральной форме, и находились в исследовании еще 4 сут для оценки безопасности перевода с одной лекарственной формы на другую и устойчивости купирования возбуждения. Средняя начальная пероральная доза оланзапина равнялась 11,3 мг, а в среднем за 4 дня пероральной терапии – 13,2 мг в сут. Наибольшее число больных получали 10 мг (37% больных) перорального оланзапина. Реже всего достаточной была доза в 5 мг (13% больных). Максимальную дозу в 20 мг получали 28% больных. Средняя начальная доза галоперидола равнялась 9,4 мг в сутки, а в среднем за период пероральной терапии – 11,1 мг в сут. Наибольшее число больных получали 10 мг (40% больных), реже всего назначалась доза 20 мг (13% больных). 5 и 15 мг получали 26 и 22% больных соответственно. В обеих терапевтических группах снижение уровня возбуждения и тяжести психотических симптомов в период перорального этапа терапии было сходным.
   В этом исследовании, как и во многих других, была показана большая безопасность оланзапина по сравнению с галоперидолом в отношении развития акатизии, острой дистонии.
   При исследовании безопасности парентеральной лекарственной формы оланзапина было показано, что частота возникновения побочных эффектов на фоне лечения этим препаратом низка: из 722 пациентов, получавших оланзапин, только 5 были выведены из исследования досрочно из-за побочных эффектов. Наиболее частые нежелательные явления при использовании оланзапина были сонливость и головокружение. В сравнении с другими препаратами (галоперидолом и лоразепамом также в инъекционной форме) и плацебо на фоне терапии оланзапином не было статистически значимого превышения числа случаев ни одного из зарегистрированных побочных эффектов. Число экстрапирамидных побочных эффектов в группе больных, получавших оланзапин, не отличалось от такового у больных, получавших плацебо, и было ниже, чем в группе больных, получавших галоперидол.
   В связи с появлением данных о способности некоторых из атипичных антипсихотиков оказывать негативное действие на сердечно-сосудистую систему, в частности удлинять интервал QT, возможные кардиоваскулярные эффекты инъекционной формы оланзапина были специально изучены. Этот побочный эффект имеет важное клиническое значение, так как является показателем повышенной вероятности опасного для жизни явления – внезапной остановки сердца с возможным летальным исходом. Результаты исследования показали, что использование оланзапина в парентеральной лекарственной форме не приводит к клинически значимым изменениям функции сердечно-сосудистой системы. Лишь в некоторых случаях было обнаружено небольшое снижение артериального давления и частоты сердечных сокращений.   

Заключение
   • Использование парентеральных форм антипсихотиков оправдано при выраженном психомоторном возбуждении, при некомплаентности больного и при нарушении функции желудочно-кишечного тракта.
   • Парентеральная лекарственная форма введения антипсихотиков приводит к более быстрой седации, но не ускоряет собственно антипсихотического действия препаратов.
   • Наличие парентеральной лекарственной формы атипичных антипсихотиков позволяет избежать процесса перевода больных с лечения типичными нейролептиками на атипичные антипсихотики. Возможно ведение больных в период острого психотического состояния (с психомоторным возбуждением и/или некомплаентностью), в период формирования ремиссии и в период ремиссии одним и тем же препаратом с одним и тем же профилем нейрохимического воздействия.
   • Парентеральная лекарственная форма оланзапина позволяет эффективно и безопасно купировать психомоторное возбуждение за одни сутки.
   • По сравнению с галоперидолом и лоразепамом развитие купирующего эффекта оланзапина в отношении возбуждения происходит быстрее.