Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№01 2004

Две рассматриваемые публикации отражают существенные изменения наших представлений о селективных ингибиторах обратного захвата серотонина (СИОЗС) – антидепрессантах, обладающих как общими свойствами, так и индивидуальными особенностями фармакологической активности. Поэтому анализу этих исследований целесообразно предпослать краткое изложение современного понимания проблемы СИОЗС.
   Механизм антидепрессивного действия СИОЗС – ингибирование обратного захвата (реаптейка) серотонина, приводящее к увеличению количества серотонина, – хорошо согласуется с основными положениями классической моноаминовой теории возникновения депрессии. Действительно, дефицит нейромедиатора серотонина в серотонинергических синапсах, лежащий в основе развития депрессии, может быть устранен с помощью антидепрессантов группы СИОЗС. Поскольку дефицит нейромедиатора в серотонинергических синапсах лежит в основе не только депрессий, но и тревожных расстройств, нарушений поведения, то группа СИОЗС применяется для лечения не только депрессивных нарушений, но и панического расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства и ряда других психических нарушений (агрессия, импульсивное поведение и др.).
   Увеличение количества серотонина, однако, приводит не только к развитию терапевтических эффектов СИОЗС, но и к появлению побочных эффектов (тревога, тошнота, некоторые сексуальные нарушения и др.). При этом побочные “серотониновые” эффекты зачастую опережают развитие терапевтического действия, но по мере продолжения лечения не нарастают, а, напротив, редуцируются или исчезают совсем. Такая последовательность развития эффектов СИОЗС объясняется, вероятно, фармакодинамическими особенностями их действия, которое осуществляется в несколько последовательных этапов. Таким образом, основное, или "первичное", серотонинергическое действие лежит в основе как терапевтического эффекта СИОЗС, так и ряда общих для них побочных эффектов.
   По мере накопления данных о механизмах действия и клинических эффектах СИОЗС стало очевидным, что помимо ингибирования реаптейка серотонина они имеют и другие, так называемые вторичные фармакологические свойства. Оказалось, что СИОЗС могут также ингибировать реаптейк норадреналина и дофамина, оказывать прямое стимулирующее действие на серотониновые 2С-рецепторы (СТ2С), ингибировать мускариновые холинорецепторы (МХР), взаимодействовать с сигма-рецепторами, ингибировать нитроксидсинтетазу (НОС), а также ингибировать целый ряд изоферментов цитохрома Р-450 (1A2, 2D6, 3A4), которые участвуют в метаболизме лекарственных средств (Stahl, 2000a). Причем каждый из СИОЗС обладает своим, индивидуальным набором этих вторичных фармакологических свойств. Так, например, флуоксетин помимо ингибирования реаптейка серотонина (основное действие) также ингибирует реаптейк норадреналина, прямым образом стимулирует СТ2С, ингибирует изоферменты 2D6, 3A4 из семейства цитохрома Р-450 (ЦТХ Р-450). Вторичные фармакологические свойства пароксетина проявляются в виде ингибирования реаптейка норадреналина, ингибирования МХР (холинолитическое действие), ингибирования НОС, а также ингибирования ЦТХ Р-450 2D6. Лишь у циталопрама вторичные фармакологические свойства практически отсутствуют, что позволяет считать его наиболее типичным представителем группы СИОЗС.
   Именно вторичные фармакологические свойства, по мнению ряда ведущих исследователей (Stahl, 1998, 2000a; Goodnick, Goldstein, 1998), отличают один СИОЗС от другого и объясняют, почему у некоторых пациентов один СИОЗС более эффективен, чем другой, и/или лучше переносится. Проиллюстрируем это положение несколькими примерами. Наличие у пароксетина холинолитического действия приводит к тому, что при его приеме происходит быстрая редукция тревоги и бессонницы, при этом слабее проявляется свойственный группе СИОЗС первоначальный активирующий эффект, менее выражены такие побочные эффекты, как рвота или понос. Соответственно, рассматриваемый антидепрессант может оказаться предпочтительным при лечении тревожно-фобических расстройств, тревожных депрессий, а также депрессивных состояний, протекающих с нарушением аппетита. Напротив, препарат будет хуже переноситься, если в структуре аффективного (депрессивного) расстройства выражено идеаторное и моторное торможение. Кроме того, холинолитические свойства антидепрессанта потенциально сопряжены с развитием запоров, увеличением массы тела, сухостью во рту, задержкой мочи, сексуальными нарушениями и проявлениями реакции отмены.
   Представленные соображения хорошо согласуются с клиническими наблюдениями. Действительно, пароксетин широко используется для монотерапии тревожно-фобических расстройств (Schatzberg, 2000). В то же время пароксетин ассоциируется с большим (в сравнении с сертралином) приростом массы тела (Aberg-Wistedt, 2000), более частыми (в сравнении с флуоксетином) запорами (Geretsegger и соавт., 1994) и более выраженными проявлениями (в сравнении с другими СИОЗС) реакции отмены (Hindmarch и соавт., 2000). Хотя все СИОЗС способны вызывать обратимые нарушения половых функций (снижение либидо, аноргазмия, импотенция, задержка эякуляции), именно пароксетин вызывает эти эффекты чаще других тимолептиков этой группы (Montejo-Gonzales и соавт., 1997; Waldinger и соавт., 1998).
   Если пароксетин обладает дополнительным умеренным "седативным" эффектом, то при приеме флуоксетина, обладающего свойством напрямую стимулировать СТ2С-рецепторы, усиливается первоначальный активирующий эффект СИОЗС. При этом возможно усиление тревоги, нарушение сна, угнетение аппетита и снижение массы тела. Весьма вероятно, что этот антидепрессант будет предпочтителен при лечении депрессий, протекающих с моторной заторможенностью и гиперсомнией, он также может оказаться эффективнее других СИОЗС при булимии и переедании. В то же время флуоксетин может плохо переноситься пациентами с психомоторным возбуждением, тревогой и бессонницей. Клинические наблюдения подтверждают обоснованность такого рода предположений. Флуоксетин демонстрирует предпочтительную (в сравнении с другими СИОЗС) эффективность при лечении нервной булимии (Fuller и соавт., 1991; Goldstein и соавт., 1994). Результаты некоторых исследований свидетельствуют, что у пациентов, принимающих флуоксетин, масса тела не увеличивается (Reimherr и соавт., 1998) или даже уменьшается (Harto и соавт., 1988). С другой стороны, при лечении депрессивных состояний флуоксетин чаще, чем другой СИОЗС – сертралин, вызывает усиление тревоги и бессонницы (Aguglia и соавт., 1993).
   В отличие от других СИОЗС циталопрам не обладает выраженными вторичными фармакологическими свойствами, которые приводили бы к сдвигу спектра его эффектов в сторону седации или активации. Побочные эффекты препарата более предсказуемы, поскольку обусловлены только общими для СИОЗС серотонинергическими механизмами. Соответственно возникает возможность назначать антидепрессант в ситуациях, предъявляющих повышенные требования к безопасности и переносимости, а также добиться большей комплаентности (согласия больных с проводимым лечением), особенно в начале терапии, что в ряде случаев может способствовать более быстрому становлению терапевтического эффекта. Приведенные соображения вполне соответствуют клиническим наблюдениям. Так, показано, что циталопрам имеет благоприятный профиль переносимости у пожилых пациентов (Hakkarainen, Tanghoj, 1998), детей и подростков (Thomsen, 1997), больных общей практики (Wade, Rosenberg, 2001). Антидепрессант не способствует изменению массы тела (Wade и соавт., 1999) и в сравнении с сертралином ассоциируется с большей комплаентностью и быстротой наступления терапевтического эффекта (Stahl, 2000).
   Рассмотрим теперь в свете представленных данных материалы исследований, связанных с переводом больных, принимавших флуоксетин и пароксетин, на лечение циталопрамом. В первой из этих работ материал исследования составили депрессивные больные, которых лечили флуоксетином, но без эффекта (нонреспондеры). К сожалению, в публикации не приведены данные о синдромальных особенностях имевшихся у этих больных депрессивных состояний. Учитывая вторичные фармакологические свойства флуоксетина, указанные ранее, можно предположить, что его малая эффективность в этих конкретных случаях могла быть связана с наличием в клинической картине депрессии выраженных тревожных расстройств. На это указывает и ряд косвенных признаков. Если это предположение верно, то понятно почему последующее применение циталопрама, лишенного выраженного активирующего эффекта, привело к высокой комплаентности, значительной редукции депрессивных расстройств и небольшому числу наблюдавшихся побочных эффектов.
   Во второе исследование включали пациентов с непереносимыми побочными эффектами, возникшими в результате применения пароксетина. Большая часть этих эффектов связана со вторичными фармакологическими свойствами препарата. Очевидно, что назначение в этих условиях другого СИОЗС – циталопрама, не обладающего, свойственными пароксетину "дополнительными" побочными эффектами, не могло не привести к уменьшению числа нежелательных явлений, росту комплаентности, улучшению качества жизни больных и редукции собственно депрессивных расстройств.
   Заслуживает отдельного рассмотрения корректная позиция авторов публикаций. В обеих публикациях особо подчеркнуто, что результаты проведенных исследований ни в коем случае не значат, что один антидепрессант (ципрамил) в целом эффективнее другого (флуоксетина) или лучше переносится, чем третий (пароксетин). Неоднократно отмечается, что полученные данные свидетельствуют только о том, что: 1) в случаях недостаточной эффективности флуоксетина перевод на циталопрам может привести к существенному улучшению у большинства больных и 2) при непереносимости пароксетина перевод на циталопрам у большинства больных приведет к уменьшению побочных эффектов, улучшению комплаенса и редукции депрессивных расстройств. Авторы не скрывают своего прагматического подхода, им нужно всего лишь эмпирически доказать целесообразность перевода больных с одного определенного СИОЗС на другой конкретный представитель этой группы антидепрессантов в случаях, когда нужно изменить терапию вследствие недостаточной эффективности или непереносимости препарата. Этой практической целью, возможно, объясняется и относительная простота дизайна исследований. При этом авторы ни в коей мере не сомневаются, что подобные “переходы” возможны и в отношении других СИОЗС. Кстати, одна из первых работ в этой области касалась перевода больных с непереносимостью флуоксетина на сертралин (Brown, Harrison, 1995). Трудно оспаривать и другой вывод, содержащийся в обеих публикациях: для того чтобы в случае необходимости обоснованно заменять один СИОЗС на другой, нужно провести соответствующее исследование и доказать целесообразность такой замены. Это же касается и перевода больных с СИОЗС на препараты других фармакологических групп, например на тимолептики так называемого двойного действия.
   P.S. Уже в момент написания данных комментариев, в майском номере Журнала клинической психиатрии (J Clin Psychiatry 2003; 64 (5, May): 562–7) была опубликована статья об успешном переводе депрессивных больных с непереносимостью флуоксетина на циталопрам. Так, на практике осуществляется предложение о необходимости эмпирического доказательства каждой конкретной замены одного антидепрессанта на другой.