Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№01 2004

В поступательном развитии изучения психотропных препаратов последних лет можно выделить два основных направления. Первое, появившееся почти сразу после начала их применения, – это изучение общих закономерностей действия психофармакологических средств. В рамках этого направления созданы классификации психотропных препаратов (по химическому строению, фармакологическому действию, клиническому применению). Благодаря ставшему известным механизму действия нейролептиков, антидепрессантов, анксиолитиков (основные нейробиологические основы которого существенно не изменились и до настоящего времени) изучен патогенез многих психопатологических расстройств (депрессивных, тревожных и др.) и заболеваний (шизофрении и др.), стандартизирована терапия психических болезней, создана типология психофармакологических эффектов (быстрые и медленные). Изучение новых психотропных препаратов, а также сравнение их с уже существующими проходит при анализе общих закономерностей их действия.
   Второе направление в изучении психотропных препаратов, которое только последние годы стало предметом пристального внимания, направлено на анализ не общих закономерностей, а особенностей их действия у конкретного больного. В рамках этого направления исследуются совсем иные проблемы – выделение и анализ роли предикторов эффективности и переносимости терапии, проблемы лекарственной резистентности психических расстройств, вопросы терапевтического прогноза и индивидуализации терапевтического воздействия, анализ роли неспецифических факторов терапии. Это направление часто рассматривается в рамках концепции индивидуальной чувствительности к психотропным средствам.
   Реализацию этих двух направлений в изучении психотропных препаратов обеспечивают два вида исследований – рандомизированное контролируемое (плацебо, референтным препаратом или стандартным лечением) и обсервационное натуралистическое (например, когортное, случай-контроль и др.). Методика проведения, цели этих исследований прямо противоположны, что, закономерно, определяет частое несовпадение их результатов (см. таблицу). Этим и можно объяснить тот факт, что опыт исследователей в области психофармакологии, имеющих дело в основном с итогами рандомизированных испытаний какого-либо лекарственного препарата и анализом статистических данных, часто различается (иногда диаметрально) от опыта врачей-клиницистов, имеющих дело с лечением этим же препаратом конкретного пациента. Нередко следствием этого является недоверие, с которым воспринимают психиатры-лечебники данные, приводимые психофармакологом о каком-то новом психотропном препарате.
   Между тем понимание разных, но не противоречащих, а дополняющих друг друга целей и методик проведения рандомизированных и обсервационных исследований беспечивает получение взаимодополняющих данных об эффектах психотропного препарата и эффективности терапии в целом.
   Результаты рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), хотя и являющихся "золотым" стандартом качества доказательств эффективности определенного психотропного препарата, ограничены для использования. Они не обеспечивают прямого доказательства клинической эффективности (как правильно лечить больного в практике) в противоположность статистической (как правильно работает препарат в идеальных условиях). Стандартизированные шкалы, применяемые для оценки действия психотропных препаратов, позволяют в большей степени выявить общие закономерности действия психофармакологических средств (фиксированные дни обследования, клишированная оценка и т.д.). Эти методы выделяют группы респондеров и нонреспондеров, но не отвечают на вопрос, почему конкретный больной оказался в той или иной группе. Большинство РКИ проводятся в относительно короткий период, тогда как для разработки терапевтических рекомендаций требуются данные, полученные в результате продолжительных исследований. Использование строгих критериев включения/исключения в РКИ означает, что больные, принимающие препарат, с меньшей вероятностью отражают ту популяцию пациентов, которая встречается в клинической практике. РКИ дороги и в большинстве своем проводятся при изучении действия препарата у небольшого числа больных (десятки, редко более 300 человек), тогда как врач в клинической практике может наблюдать сотни и тысячи пациентов при терапии каким-либо препаратом. Незначительное число тщательно отобранных больных и "стерильные" условия, в которых проводятся РКИ (чаще всего стационарные), пассивная роль больного в лечебном процессе сводят на нет то значительное число внезапных жизненных событий, определяющихся у большинства больных в обычной терапевтической практике (чаще полустационарной, амбулаторной) и имеющих без сомнения терапевтическую значимость. Парадокс заключается в том, что чем лучше с точки зрения качественной клинической практики проведено исследование психотропного препарата, тем ниже возможность экстраполяции его результатов на клиническую практику.
   Чтобы дополнить РКИ, важно "обернуться" к другому типу данных, полученных в результате обсервационных (не экспериментальных) исследований, целью которых является не анализ общих закономерностей, а выявление особенностей использования психотропного препарата у больных в клинических условиях. Натуралистические исследования проводятся с разнообразным дизайном, чаще всего наблюдающимся в рутинной практике, как правило, превосходят по длительности РКИ и часто включают катамнестическую оценку результатов лечения. В этих исследованиях терапия является "открытой", так как пристрастия врача в начальном выборе психотропного препарата определенного класса и последующее терапевтическое наблюдение с изменением доз, режима приема и т.д. с определенной вероятностью влияют на результат лечения. В целом натуралистическое использование психотропных препаратов сфокусировано в большей степени на клинической составляющей терапевтического процесса (на стадии заболевания, коморбидности, улучшении социального функционирования и т.д.) или на экономии (выгоде) лечения, чем на эффективности конкретного лекарственного препарата. Экстраполяция результатов РКИ на клиническую практику может предсказать возможный результат терапии, но клиническая значимость этого представляется эмпирической. Однако эти же самые преимущества обсервационных исследований (по сравнению с РКИ) делают их ограниченными для использования при оценке сравнительной эффективности определенного психотропного препарата с плацебо или другим (референтным) лекарственным средством. В частности, систематические ошибки при их проведении, связанные с нечеткостью критериев включения/исключения, произвольным назначением оцениваемого препарата, уменьшением или увеличением числа пациентов, принимающих этот препарат, и др., часто ведут к недооценке, переоценке или даже неверным представлениям об истинной направленности действия психотропного средства. Это приводит к занижению или завышению относительно "небольших" терапевтических эффектов психотропных препаратов (по сравнению, например, с "большим" эффектом барбитуратов, антипсихотиков) и, возможно, становятся источником ложноположительных или ложноотрицательных результатов. Это означает, что обсервационные исследования, применяющиеся для сравнительной оценки терапевтических эффектов психотропных препаратов, являются недостаточными для решения этих целей и должны завершаться РКИ.
   Для выявления общих закономерностей в терапии психотропными препаратами больных с психическими расстройствами нами было проведено сравнение трех препаратов разных классов – нейролептика, антидепрессанта и ноотропа – при соответствующих состояниях – шизофрении (кветиапин), депрессии (флуоксетин) и астенических состояниях (танакан). Такое сравнение стало возможным в связи с некоторыми общими методологическими подходами к проведению этих исследований. Во-первых, все эти исследования проводились как многоцентровые открытые простые исследования. Во-вторых, все они сопровождались оценкой состояния больных по шкале CGI, которая отражает клиническое впечатление эксперта о состоянии больного в целом (не требуя баллированного анализа отдельных симптомов), что и делало возможным проведение сравнения между препаратами. В-третьих, большинство оценочных периодов совпадало во всех исследованиях и именно они учитывались при анализе результатов терапии (фон, 7, 14, 28 и 42-й дни лечения). В-четвертых, все эти препараты наряду с "быстрым" обладали "медленным" компонентом действия (тимоаналептическим, ноотропным, антипсихотическим), который проявлялся спустя некоторое время ("латентный" период) от начала применения лекарственного средства. Кроме того, оценка терапии во всех исследованиях проводилась одними и теми же врачами-экспертами.

Сравнение результатов лечения нейролептиком, антидепрессантом и ноотропом осуществлялось при процентном анализе (по GCI-I) групп респондеров (очень значительное и значительное улучшение – первая группа), частичных респондеров (незначительное или минимальное улучшение – вторая группа) и нонреспондеров (изменений нет или ухудшение – третья группа).

Такая оценка (рис. 1) показала неравномерность скорости наступления терапевтического ответа при применении нейролептика, антидепрессанта и ноотропа на первых этапах лечения. Так, наиболее быстро (7-й день терапии) полный терапевтический эффект наступал у очень небольшой группы пациентов при применении танакана (5% респондеров), при терапии флуоксетином – всего у 2%; в группе, получающих сероквель, он не отмечался ни у одного больного. Вместе с тем число нонреспондеров в этот же день терапии, наоборот, свидетельствовало об их преобладании в группе больных, получающих ноотроп (90%), затем антидепрессант (88%). Меньшее число отрицательных результатов терапии отмечалось при применении нейролептика (40%). На 14-й день терапии отмеченные закономерности в степени достижения терапевтического эффекта сохранялись, хотя можно было отметить увеличение процента полных респондеров в группе антидепрессанта (c 2 до 11%). Интересно, что при констатации процента респондеров наилучшие результаты наблюдались при терапии ноотропом, затем антидепрессантом и, наконец, нейролептиком (что, вероятно, отражает различное участие неспецифических факторов в процессе лечения). В то же время оценка процента уменьшения группы нонреспондеров в процессе лечения свидетельствовала о наибольшем ее сокращении при применении нейролептика по сравнению с антидепрессантом и особенно с ноотропом.
   По мере приближения к концу терапии различие числа респондеров, частичных респондеров и нонреспондеров, отчетливо выявляющееся на начальных этапах лечения, нивелировалось. Особенно это касалось процента нонреспондеров, которые при терапии нейролептиком составляли 40%, антидепрессантом – 30% и ноотропом – 35%, что отражало стабильность соотношения числа реагирующих (полные и частичные респондеры) и нереагирующих (нонреспондеры) на терапию вне зависимости от состояния и класса лекарственного средства. При этом соотношение процента полных и частичных респондеров существенно различалось. Так, при применении нейролептика оно составляло 50 и 10, антидепрессанта – 55 и 15 и ноотропа – 35 и 30%.
   Полученные данные свидетельствуют о существовании лимита эффективности психотропных препаратов (антидепрессантов, антипсихотиков, ноотропов), составляющего 30–40% больных,и достаточно высокого процента (60–70%) пациентов, в разной степени чувствительных к психофармакотерапии. Возможно, что этот лимит эффективности психотропных препаратов является естественным (биологически обусловленным) и существует определенный психофармакологический механизм "on-off", который только "переводит" больных из группы нонреспондеров в респондеры (не имеет значения – в полные или частичные). При этом сохраняются общие закономерности в выздоровлении, отмечаемые прежде – "правило одной трети", по которому одна треть больных выздоравливает, одна треть сохраняет остаточную симптоматику и у одной трети улучшения не наступает. Отражают ли выявленные закономерности особенности фармакодинамических эффектов психотропных препаратов или определенные статистические закономерности (например, регрессия к среднему), пока остается неизвестным. Связан ли этот предел эффективности с уже известными патогенетическими механизмами психических расстройств, ограниченными пока возможностями психотропных препаратов или индивидуальным уровнем неспецифической биологической резистентности-реактивности, закрепляющейся генетически и предопределяющей спонтанную тенденцию к саногенезу, или, что более вероятно, достигаемое равное соотношение респондеров и нонреспондеров к препаратам различных классов свидетельствует лишь об ограниченности наших знаний? Возможно изучение в рамках второго вида исследований (обсервационных) поможет ответить на эти вопросы. Например, натуралистические исследования, выполненные при терапии больных шизофренией и инсомнией, показали существование зависимости между степенью генетической детерминированности определенных симптомов и эффективностью терапии психотропными препаратами [1, 2]. Так, определенные когнитивные функции (память) или расстройства сна (определяющие определенный биоритмологический тип), являющиеся конституционально (генетически) детерминированными, наиболее устойчивы к терапии (атипичными нейролептиками, гипнотиками). Их редукция происходит в последнюю очередь, чаще не полностью, а только в пределах генетически закрепленных тенденций их реализаций. В то же время другие симптомы (внимание как базовая когнитивная функция или определенные расстройства сна, появляющиеся вне рамок данного биоритмологического типа) наиболее чувствительны к соответствующей терапии и в более полной степени подвергаются редукции. Может быть "накопление" у пациента генетически детерминированной симптоматики и обусловливает его резистентность к терапевтическому воздействию, а нечувствительность к лекарственной терапии (30–40%) отражает более общие законы генетики?
   

Одно совершенно ясно, что понимание целей и задач, достоинств и недостатков, и связанных с ними ограничений для примения РКИ и обсервационных исследований, применяющихся в психофармакотерапии, повышает вероятность получения более надежных данных об эффективности, переносимости, преимуществах определенного психотропного препарата и терапевтических "мишенях" при их использовании. В этом отношении и с учетом составляющих лечебного эффекта психотропных препаратов ("чистый" психотропный эффект, неспецифические социально-психологические факторы терапии, неспецифические субъективно-личностные факторы, спонтанное течение болезни), РКИ направлены на выявление и выделение из указанных составляющих "чистого" эффекта лекарственного средства (рис. 2). Применение в качестве контроля плацебо, действие которого объясняется неспецифическими факторами терапии, предоставляет такую возможность. Обсервационные исследования преследуют более широкие цели, связанные с изучением как неспецифических факторов психофармакотерапии, так и спонтанного течения и "чистого" эффекта, которые в полном объеме реализуются в условиях клиники.