Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2004

Сравнительные клинические исследования лекарственных средств и индифферентной субстанции – плацебо (П) позволяют не только установить эффективность и безопасность того или иного препарата, но и дают возможность обратить внимание на клиническую значимость эффектов, возникающих при применении П. Кроме того, данные литературы свидетельствуют о том, что плацебо-эффект (ПЭ) является неотъемлемым компонентом действия любого лекарственного препарата, а не только следствием применения самого П. Утверждается даже, что при реализации лекарственного эффекта ПЭ выступает в качестве необходимого дополнения к собственно фармакологическому действию.   

I. Понятие плацебо-эффекта
   Термин “плацебо” (от лат. “placeo” – нравиться, удовлетворять, быть подходящим) встречается в медицинской литературе начиная с 1894 г. Длительное время в практической медицине к П относились как к абсолютно бесполезной субстанции, которая ошибочно воспринимается пациентами в качестве эффективного средства. Наблюдаемые при применении П лечебные эффекты специалисты относили к разряду курьезов. С современных позиций, “плацебо – это любой компонент лечения, который намеренно используется ввиду его неспецифического, психологического или психофизиологического действия или который используют ради его ожидаемого, но неизвестного больному и врачующему, направленного неспецифического влияния на больного, симптом или болезнь” (A.Shapiro, 1978). Чаще всего под П подразумевают препарат, фармакологически инертный в отношении того патологического состояния, по поводу которого его назначают под видом лекарства, хотя, как видно из вышеприведенного определения, в качестве П может выступать любая медицинская процедура (хирургическое вмешательство, психотерапия, физиотерапия и др.), которая назначается с лечебной целью, не являясь специфически эффективной в отношении данного симптома или заболевания. В дальнейшем, говоря о П, мы будем подразумевать только имитацию лекарственных форм.
   По своему действию П может быть инертным либо активным. Инертное П содержит вещество, например лактозу, заведомо не имеющее никаких фармакологических свойств. Активное П является фармакологическим препаратом, действие которого, однако, не распространяется на болезненное состояние, в отношении которого он в данном случае применяется. Как пример активного П можно привести применение антибактериальных препаратов при вирусной инфекции. П-терапия может назначаться сознательно (например, в качестве контроля при клинических исследованиях) или без понимания того, что назначаемое лечение является в действительности П. Так, многие клиницисты назначают лечение, искренне веря в его эффективность, тогда как на самом деле это П-терапия. К примерам такой практики в наше время можно отнести неоправданно широкое назначение витаминов, общеукрепляющих средств, назначение препаратов в неадекватно низких дозах. В прошлом, на протяжении многовековой истории медицины применялось огромное количество лекарств. Но лишь единичные из них подтверждены в настоящее время в качестве эффективных. Подавляющее большинство из них признано индифферентными либо токсичными. Для лечения психических болезней использовались слабительные, потогонные, рвотные, наркотические средства. Применялись такие препараты, как хинин, камфора, экстракты красавки, плюща, опиум, гашиш, кокаин, бромиды. С современных позиций эти препараты можно считать активными (токсичными) П. Научные источники свидетельствуют также о том, насколько сильно преувеличивается эффективность так называемых народных средств и рецептуры, применявшейся в древности. В частности, оказывается, что из 2000 наименований лекарств древнекитайской медицины едва ли не единственный препарат – Mahuang, можно считать более эффективным, чем П. На основе этого препарата в 20-е годы был синтезирован эфедрин. Большинство же медикаментов, использовавшихся в медицине до начала ХХ века, можно рассматривать в качестве П, что позволило A. Shapiro назвать историю медикаментозного лечения историей ПЭ [1].
   Прогресс медицины в последнее столетие связан с созданием медикаментов, превосходящих по силе П. Таким образом, в настоящее время сам факт существования эффективных лекарственных средств делает применение П в практической медицине неоправданным прежде всего по этическим соображениям. Однако необходимо отметить, что в ряде случаев П-терапия может быть оправдана даже в современных условиях. Так, П может служить подспорьем врачу в начальном периоде лечения, когда еще не закончено обследование и не определен препарат выбора. П может с успехом применяться в качестве заместительной терапии при зависимости от психоактивных веществ.
   Научный интерес к П и эффектам, возникающим при П-терапии, возник примерно в 30-х годах прошлого столетия параллельно с введением процедуры оценки лекарственных средств посредством сравнения с инертным П. Впервые же применение неактивного вещества в качестве контроля относится к 1908 г., когда Rivers исследовал влияние алкоголя и ряда лекарств на симптомы усталости. Постепенно утвердились методики контроля с помощью П; наиболее часто используемая из них – это так называемый двойной слепой метод, когда ни врач, ни больной не знают, активный препарат или П получает пациент. Важно подчеркнуть, что в то время о возможности возникновения терапевтических эффектов вследствие назначения П исследователи не предполагали. Смысл назначения П-контроля состоял в необходимости дифференцировать лекарственный эффект исследуемого медикамента прежде всего от спонтанного улучшения состояния, которое может ошибочно приниматься за фармакологический эффект. По мере накопления научных данных оказалось, что несмотря на фармакологическую инертность, применение П у части больных сопровождается терапевтическими изменениями, причем выходящими за рамки спонтанных изменений состояния в результате естественного течения болезни. Понадобилось около 20 лет, прежде чем в 1955 г. H.Beecher ввел в медицинский лексикон новый термин – “плацебо-эффект”, – обозначающий изменения в состоянии больных, наступающие вследствие применения П. В настоящее время считается, что ПЭ наблюдается приблизительно у 30–35% больных при большинстве заболеваний.
   Необходимо отметить, что П-терапия может сопровождаться изменениями состояния больных не только в результате ПЭ, а в результате действия других факторов, которые могут создавать иллюзию ПЭ [2]. К таким факторам относятся: спонтанное улучшение, колебания симптомов вокруг среднего значения, дополнительное лечение, игнорируемое исследователями. Учет названных факторов позволяет из общего П-ответа выделить истинный ПЭ.
   ПЭ может проявляться как позитивными терапевтическими изменениями, так и нежелательными явлениями, как, например, головная боль, головокружение, сонливость, кожная сыпь, желудочно-кишечные нарушения и др. [3]. Соответственно говорят о положительном или отрицательном ПЭ (отрицательный ПЭ обозначается также термином “ноцебо”). В случае, если наблюдаются и позитивные, и негативные эффекты у одного и того же лица вследствие приема П, ПЭ характеризуется как смешанный. Данный ПЭ наиболее достоверно имитирует действие лекарственного препарата.   

II. Механизмы ПЭ
   Механизмы ПЭ изучены недостаточно. Исследования идут в нескольких направлениях: 1) изучение психологических факторов ПЭ; 2) исследование общих свойств личности у П-респондеров; 3) изучение биологических процессов, лежащих в основе ПЭ.
   1). Психологические факторы ПЭ
   Роль психологических факторов в реализации ПЭ, таких как прочность взаимоотношений между врачом и пациентом, авторитетность врача, установки и характер ожиданий пациента, не вызывает сомнений. Значительный вклад психологических факторов в ПЭ отражен в ряде дефиниций ПЭ. Так, в соответствии с определением Либермана (1962), ПЭ – это терапевтический эффект любой медицинской процедуры, возникающий не в связи со специфическим действием (химическим, физическим), а в результате терапевтического намерения. По мнению Howard Brody, автора одной из последних монографий о ПЭ, суть ПЭ заключается в той “символической значимости”, которую несет в себе та или иная медицинская процедура или лекарство [4]. И.П.Лапин прямо говорит о ПЭ как о психологическом эффекте лекарства [5, 6]. Понятно, почему при применении инертного П возникает меньший ПЭ по сравнению с активным П, которое лучше имитирует эффективное лекарственное средство наличием побочных эффектов. Максимализировать ПЭ, как отмечает L.Sperry, возможно за счет большего внимания к пациенту, согласием и сотрудничеством с ним [7].
   Психологические факторы ПЭ представлены в трех наиболее распространенных психологических концепциях:
   1. Теория ожидания (S.Reiss, 1980)
   Считается, что пусковым фактором ПЭ является состояние позитивного ожидания или предчувствие улучшения. M.Jensen, P.Karoly утверждают, что ожидание – это наиболее значимый фактор возникновения ПЭ: при ожидании улучшения проявляется положительный ПЭ, при негативном настрое или предчувствии побочных эффектов – отрицательный ПЭ [8]. Подчеркивается роль внушения и самовнушения для реализации ПЭ [9]. Эффекты, связанные с ожидаемым улучшением, зависят также от культуральных особенностей, полученного образования, жизненного опыта, а также, по мнению P.Rozin [10], от некоего “коллективного опыта”, которым обмениваются пациенты между собой. Некоторые авторы [11, 12] указывают на ослабление тревоги и активацию защитных изменений, происходящих при ожидании. Кроме того, придается существенное значение личности врача: наличие харизмы, энтузиазм, убежденность в успешности терапии, а также процессу межличностного взаимодействия “врач-пациент”, способствующего повышению у последнего терапевтических ожиданий.
   2. Теория обусловливания (R.Ader, 1997)
   Теория обусловливания (или условно-рефлекторная теория) в целом соответствует представлениям И.П.Павлова об условных рефлексах. Условно-рефлекторные механизмы, по мнению A.Kurland и I.Wickramasekera, лежат в основе превалирующего числа ПЭ [13, 14]. Фармакологическое действие препарата (например, антидепрессанта) выступает в качестве безусловного стимула. Внешний вид лекарства, процедура приема препарата в определенное время, в той или иной связи с приемом пищи, становятся условно-рефлекторным стимулом [6]. П действует как условный стимул, сформировавшийся на основе предшествующего опыта, включая результаты общения с докторами в прошлом, а также имеющуюся в распоряжении пациента информацию относительно заболевания и его лечения. По мнению Ю.Л.Нуллера, сформировавшееся негативное отношение больного к терапии может обусловить отрицательный ПЭ [15].
   3. Теория значения (H.Brody, 1980, 1985, 1986)
   В этой модели обращается внимание на различные факторы, которые обладают субъективной значимостью для пациента (например, представления пациента о тяжести своего заболевания, характер отношений с лечащим врачом – коммуникация “врач–пациент”). Согласно данной модели позитивные сдвиги при П-терапии возникают, когда выполняются следующие условия:
   • Пациент получает от врача удовлетворяющее объяснение своего заболевания.
   • Пациент ощущает заботу со стороны врача и своего окружения.
   • Пациент ощущает все возрастающее чувство контроля над симптомами.
   Несмотря на некоторые различия, приведенные психологические интерпретации ПЭ по существу сходны. Общим недостатком всех данных концепций является игнорирование клинических параметров (таких как природа заболевания, тяжесть и длительность патологического состояния).
   2). Личность П-респондеров
   Данные относительно личности П-респондеров противоречивы. Уже на ранних этапах изучения ПЭ зародились противоположные точки зрения. L.Gliedman полагал, что личностные факторы при реализации ПЭ не имеют значения, соответственно ПЭ может возникать у любых пациентов, но для этого нужны определенные условия. В частности, среди условий, способствующих ПЭ, сообщается о следующих: длительность и прочность взаимоотношений между доктором и пациентом, степень уверенности пациента, авторитетность врача, инвазивность терапии [16]. Косвенно подтверждают эту точку зрения данные о вариабельности ПЭ у одного и того же пациента. Так, L.Lasagna при исследовании больных с тяжелой послеоперационной болью обнаружил, что у подавляющего большинства пациентов (68%) положительный ПЭ возникал время от времени, тогда как у 10% – постоянно, а у 22% – никогда [17]. В экспериментальном исследовании значение личности в действии лекарственных средств было установлено, что здоровые испытуемые с типом личности А реагируют на плацебо иначе, чем группа с типом личности В [18].
   По мнению Beecher (1953), существует особая группа пациентов, которая отличается восприимчивостью к неспецифическому лечению (т.е. к П). Обращая внимание на то, что “секрет” ПЭ кроется в свойствах личности больного, A.Shapiro определяет ПЭ как наследственное адаптивное свойство, дающее преимущество П-респондерам благодаря уменьшению уныния, подавленности, беспомощности [19].
   Среди свойств личности, предрасполагающих к П-ответу, чаще выделяют тревожность. Некоторые авторы обращают внимание на высокую внушаемость П-респондеров [20]. Исследуя структуру личности П-респондеров, интересные данные получили S.Fisher и R.Greenberg (1997). Авторы выявили у П-респондеров личностное свойство, которое они назвали аквисентность [acquiescence (англ.) – податливость, покорность, согласие]. Аквисентность характеризуется открытостью (экстравертированностью), доверчивостью, раскрепощенностью. И.П. Лапин характеризует личность “плацебо-реактора” как экстравертированную, тревожную, зависимую, эмоционально лабильную, социально консервативную, отличающуюся высоким уровнем комплаентности [21]. S.Fisher и R.Greenberg обнаружили также, что аквисентные лица хорошо реагируют не только на П, но и на активные лекарства [22]. Таким образом, аквисентность может являться одним из личностных предикторов эффективности терапии.
   3) Биологические механизмы ПЭ
   В многочисленных исследованиях показано, что ПЭ может сопровождаться изменениями биологических показателей, не ограничиваясь лишь субъективным улучшением самочувствия. Так, в различных специальных исследованиях, посвященных этому аспекту ПЭ при различных заболеваниях, было обнаружено увеличение секреции АКТГ (Cleghorn, 1950), увеличение желудочного кровотока [14], доказана блокада анальгетического ПЭ с помощью налоксона [23], уменьшение отека и концентрации С-реактивного белка, обнаруженное у стоматологических пациентов [24], есть данные, свидетельствующие о модуляции иммунной системы вследствие продукции эндогенных опиатов, вызванной ПЭ.
   Большинство исследователей полагают, что при ПЭ в организме происходят процессы, сходные с теми, которые возникают под действием активных медикаментов. Классический пример – активация опиоидно-серотонинергической системы организма при анальгетическом ПЭ ([25], S.Widerman, G.Widerman, 1988). Howard Brody делает вывод, что суть биологии ПЭ – это активизация внутренних процессов самоисцеления с помощью так называемой внутренней аптеки организма [4]. Однако следует отметить, что такое широкое обобщение нуждается в доказательствах, так как конкретные механизмы многообразных ПЭ не изучены.   

III. Распространенность ПЭ
   Этот аспект изучения ПЭ представлен в наибольшем количестве публикаций.
   Можно утверждать, что ПЭ – явление универсальное, поскольку не существует заболевания, при котором доказано отсутствие П-эффективности. Считается, что значимые клинические результаты при П-терапии отмечаются при 60–90% заболеваний [26]. Безусловно, к их числу относятся и психические расстройства. Однако частота ПЭ, по данным разных авторов, значительно варьирует. Характер патологии, безусловно, влияет на частоту и выраженность ПЭ. Так, ПЭ относительно низок при шизофрении, обсессивно-компульсивном расстройстве и относительно высок при аффективной патологии, тревожных расстройствах, нарушениях сна. Вместе с тем важно отметить, что частота ПЭ может достигать и 100% и опускаться почти до 0% при одном и том же заболевании. Даже при шизофрении, заболевании, при котором ПЭ традиционно считается низким [28], данные о частоте ПЭ варьируют в широких пределах – от 13 до 37% по результатам двойных слепых исследований (см. таблицу). Ю.И.Аблахатов, И.П.Лапин [29] в результате открытого исследования отметили достаточно высокий ПЭ при шизофрении – 60%.
   Анализ специальной литературы, посвященной исследованию ПЭ, свидетельствует о том, что такой большой разброс результатов во многом обусловлен различиями в критериях оценки ПЭ и зависимостью ПЭ от условий проведения П-терапии [30]. Так, информированность врача и больного о проводимой лекарственной терапии существенно влияет на П-эффективность. При изучении новых лекарственных препаратов оказалось, что величина ПЭ в значительной мере зависит от степени открытости исследования. Наиболее высокий эффект любого препарата отмечается в открытых испытаниях лекарственных средств, что связывают с более выраженным ПЭ, который обусловлен завышенными ожиданиями врача и пациента. ПЭ при этом является частью общего ответа, возникающего при применении лекарственного средства. Несколько меньший эффект отмечается при простых слепых исследованиях. Наиболее низкий лекарственный эффект выявляется в ходе исследований по двойному слепому методу. Считается, что именно при последнем типе исследования лекарственный эффект наиболее близок к истинному фармакологическому.
   Судя по данным литературы, можно предположить, что частота ПЭ в целом коррелирует с чувствительностью тех или иных психопатологических состояний или синдромов к медикаментозному воздействию. Например, в группе тревожно-фобических расстройств наиболее низкий ПЭ отмечается при обсессивно-компульсивном расстройстве: не более 20%, тогда как при генерализованном тревожном расстройстве ПЭ достигает 67% [7, 20]. В то же время обращает на себя внимание значительная вариабельность частоты ПЭ в группе тревожных расстройств: при генерализованном тревожном расстройстве – 18–67%, при паническом расстройстве – 20–34%, при социальной фобии – 7–43%, при обсессивно-компульсивном расстройстве – 7–20%. Помимо уже обсуждавшихся причин, такой большой разброс данных, по-видимому, связан с неоднородностью исследуемого контингента больных при каждом из упомянутых расстройств. Известно, что у больных тревожными расстройствами при аналогичных показателях по психометрическим шкалам встречаются как относительно легкие, психогенно обусловленные состояния, так и психопатологические нарушения более сложной структуры, возникающие по аутохтонным механизмам.
   От 13 до 30% эффективность П варьировала в отношении соматоформной симптоматики при невротических расстройствах по результатам Lemoine (2002). Достаточно высокий ПЭ – 35–40% на вегетативные нарушения, кардиалгии отмечен у пациентов с соматоформными расстройствами [16]. Антиангинальный эффект П позволяет говорить о значимом ПЭ при хроническом болевом расстройстве [31].
   По результатам двойных слепых исследований при маниакальном эпизоде, несмотря на использование одних и тех же критериев включения/исключения и оценки эффективности (50% и более редукции по YMRS), частота ПЭ в одном исследовании достигала 43% (M.Tohen и соавт., 2000), в другом – не превышала 24% (P.Conley и соавт., 1998). Кlerman, Cole проанализировали 20 двойных слепых П-контролируемых исследований антидепрессантов. Из 459 депрессивных больных, получавших П, существенное улучшение достигнуто у 31% больных [13]. Позже было показано, что ПЭ при большом депрессивном расстройстве колеблется от 25 до 65% [32], по данным Brown – от 30 до 50% [33]. Более определенная величина ПЭ при больших депрессивных эпизодах – 38,3% (снижение балла MADRS) – была зарегистрирована в исследованиях J.Costa-e-Silva и соавт. (2000). Было также установлено, что П на 59% так же эффективно, как и трициклические антидепрессанты (по результатам 93 исследований), а в 62% случаев так же эффективно, как литий (13 исследований). Данные R.Greenberg, S.Fisher свидетельствуют о том, что антидепрессивный эффект при П-терапии не уступает ни одному из видов психотерапии депрессий и наступает в 30% случаев [22]. По данным A.Khan [34], ПЭ зависит от длительности депрессивных эпизодов – он был ниже у пациентов с продолжительными эпизодами (около года) депрессии – 22,6%, тогда как у пациентов с более краткими эпизодами ПЭ составлял 44,9%. Шокирующие результаты получили I.Kirsch, G.Sapirstein [35], проведя метаанализ 19 исследований, в которых, в общей сложности, участвовало 2318 больных большой депрессией (из них 1460 получали медикаментозное лечение, остальные 858 принимали П). Оказалось, что эффект антидепрессанта складывается из 75% ПЭ и лишь 25% собственно фармакологического эффекта активного лекарства.  

IV. Время появления и устойчивость ПЭ
   T.Taiminen и соавт. [36] сравнивали динамику ПЭ при шизофрении и тревожных состояниях. Оказалось, что при шизофрении в отличие от тревожных состояний более характерно постепенное, а не резкое развитие ПЭ. L.Pancheri и соавт. [28] исследовали скорость наступления ПЭ и его устойчивость. Авторы получили данные, что примерно у 30% больных при приеме П со второй недели терапии возникает значительное улучшение, которое сохраняется в течение 2 мес. F.Quitkin и соавт. [37] изучили динамику развития ПЭ у депрессивных больных. Авторы обнаружили при этом два типа улучшения: резкое и постепенное. Оказалось, что резкое улучшение проявлялось раньше, однако с большей вероятностью оказывалось нестойким, тогда как постепенное улучшение возникало позже и с большой вероятностью оказывалось устойчивым. Авторы высказывают предположение, что быстрый эффект при П-терапии является формой ПЭ, тогда как постепенное улучшение может быть результатом спонтанной ремиссии.
   Надо отметить, что данные относительно устойчивости ПЭ представляют особый интерес, так как среди клиницистов до сих пор преобладает неоправданная убежденность в том, что ПЭ крайне быстротечны. Однако в ряде работ доказана устойчивость ПЭ. В частности, Coryell и Noyes (1988) в 8-недельном исследовании П-терапии при паническом расстройстве показали, что ПЭ в течение всего периода исследования не уменьшался. По данным А.Б.Смулевича, А.М.Тхостова и др. (1998), при П-терапии тревожно-фобических расстройств через 6 нед выраженный ПЭ отмечен у 45% больных, а через 3 года П-эффективность составляла до 35%, что свидетельствует о достаточно высокой устойчивости ПЭ при тревожно-фобических расстройствах [38]. Интересные данные получили S.Montgomery и соавт. [39] в ходе 6-месячного двойного слепого исследования на материале больных с большой депрессией. Оказалось, что после двукратного приема циталопрама в тех случаях, когда сразу возникал положительный ответ, дальнейшая П-терапия оказывалась успешной, т.е. эффект сохранялся в течение 6 мес. При этом авторы доказали не только устойчивость ПЭ в течение столь длительного времени. Как известно, тимоаналептическое действие антидепрессантов развивается не в первые дни лечения, а примерно со 2–3-й недели терапии. Поэтому положительный эффект, возникающий уже после 1–2-й дозы препарата, скорее связан с П-реактивностью пациентов, а не с собственно фармакологическим действием антидепрессанта. Авторы показали, что быстрый положительный ответ на препарат может служить прогностическим критерием успешности терапии даже в том случае, если это П-терапия.

V. Клиническая специфичность ПЭ
   В большинстве работ выявляется клиническая специфичность ПЭ в отношении тех симптомов, против которых направлено лечение, т.е. у тревожного больного ПЭ проявляется в уменьшении тревоги, а у больного астенией – в уменьшении астении. В то же время некоторые авторы высказывают мнение о том, что такая специфичность может быть косвенной. Например, уменьшение показателей депрессии за счет улучшения сна и снижения беспокойства. По данным A.Leichter и соавт. [23], у пациентов с хронической депрессией П оказывало только общестимулирующее действие, способствующее общему повышению психической активности, что подтверждалось данными электроэнцефалографии. Необходимо отметить, что этот аспект ПЭ нуждается в дальнейших исследованиях.
   При депрессиях сообщается о следующих результатах. В исследовании J.Claghorn (1992) ПЭ оценивали по следующим параметрам: тревога, когнитивные функции, заторможенность, сон. Было выявлено, что после первой недели терапии ПЭ не уступает лекарственному эффекту по параметрам: тревога, когнитивные функции, заторможенность; а вплоть до пятой недели терапии – по тревоге и заторможенности. A.Khan, S.Khan (2000) изучили частоту суицидов у больных депрессиями в процессе антидепрессивной или П-терапии. С этой целью авторы проанализировали базу данных FDA о результатах П-контролируемых исследований антидепрессантов (всего 20 000 пациентов). Количество суицидов и суицидальных попыток в группе П и группе, получавших антидепрессивную терапию, оказалось равным.
   Fairchild и соавт. [40] сравнили П-респондеров и П-нонреспондеров при большой монополярной депрессии. П-респондеры оказались достоверно чаще неэндогенными больными, у них выявлена меньшая продолжительность депрессии, меньшая глубина депрессии. Кроме того, у них чаще выявляли коморбидную психическую патологию: паническое расстройство и алкогольную зависимость. Позже Thase [41] было подтверждено, что частота ПЭ выше у пациентов с мягкой депрессией, чем у пациентов с более глубокими депрессивными состояниями. Venning [42] пришел к заключению, что “при мягкой депрессии до сих пор не известен ни один препарат, который доказанно превосходил бы по эффективности П”.
   В заключение необходимо отметить, что, несмотря на значительное количество информации, накопившейся к настоящему времени по ПЭ, следует признать, что систематическое исследование этой проблемы далеко до завершения. В большинстве случаев исследования ПЭ имеется ряд недостатков, ограничивающий их научную значимость. Часто это лишь единичные наблюдения, не имеющие статистической доказательности. Во многих случаях данные по ПЭ получены в результате метаанализа исследований новых лекарств, где П служило в качестве контроля и не являлось объектом специального изучения, поэтому факторы, которые могли влиять на П-реактивность, в дизайне этих исследований не учитывались и при последующем анализе ПЭ не могли быть оценены. Недостаточно изучены корреляции ПЭ с различными клиническими параметрами. В большинстве приведенных работ исследователи ограничивались общей оценкой эффективности П-терапии, тогда как остается неясным, какие именно параметры клинического состояния наиболее чувствительны в процессе П-терапии.
   Не вызывает сомнения и то, что проблема ПЭ является междисциплинарной и нуждается в комплексном клиническом, параклиническом и психологическом изучении.