Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№03 2004

В открытом плацебо-неконтролируемом исследовании изучены клиническая эффективность и переносимость новой лекарственной формы рисперидона – раствора для перорального применения – у 20 стационарных больных с диагнозом "параноидная шизофрения" (F20.0 – МКБ-10). Наряду с клинико-психопатологическим методом использовали Шкалу оценки позитивных и негативных симптомов (PANSS). Существенная редукция продуктивной психопатологической симптоматики к концу 8-й недели терапии отмечена у всех пациентов, причем максимальный темп редукции галлюцинаторно-бредовых расстройств обнаружен на первой неделе лечения. Следует отметить хорошую переносимость жидкой формы рисполепта; ни в одном случае лечение не было прекращено досрочно из-за нежелательных побочных эффектов.
   В настоящее время эффективность нейролептической терапии шизофренических психозов многократно доказана, однако традиционные нейролептики вызывают целый ряд нежелательных побочных эффектов: экстрапирамидные расстройства, седацию, злокачественный нейролептический синдром, когнитивные нарушения и др. [1]. Перечисленные недостатки классических нейролептиков зачастую приводят к отказу больных от лечения [2].
   Синтез в 1968 г. клозапина, явившегося родоначальником нового поколения антипсихотиков – препаратов, которые, не уступая классическим нейролептикам в эффективности купирования позитивной симптоматики, оказались эффективными и в отношении редукции негативных симптомов шизофрении, не вызывая при этом существенных нежелательных побочных эффектов, позволил повысить качество оказываемой больным помощи. Эффективность и безопасность атипичных антипсихотиков подтверждается в многочисленных зарубежных и отечественных исследованиях [3–5]. В настоящее время атипичные антипсихотики успешно применяются также при лечении больных детского и подросткового возраста [6–8].
   Одним из наиболее часто применяемых атипичных антипсихотиков является рисперидон, переносимость и эффективность которого при лечении психозов подтверждена большим количеством публикаций [9–12]. Атипичный антипсихотик рисперидон (рисполепт) оказывает воздействие на дофаминергическую и серотонинергическую нейромедиации. Его влияние на D2-разновидность дофаминовых рецепторов обусловливает лечебный эффект в отношении позитивных симптомов шизофрении. В то же время рисперидон обнаружил способность блокировать 5-НТ2А-серотониновые рецепторы, что лежит в основе его эффективности по отношению к дефицитарным расстройствам [10, 13–16]. Препарат имеет малое сродство к Н1-гистаминовым рецепторам, что объясняет отсутствие сколько-нибудь значимой прибавки массы тела, а также седациии. Отмеченный профиль нейрорецепторной активности рисперидона обусловливает его эффективность при лечении как острых психотических состояний в рамках манифестации эндогенного процесса, так и при обострениях шизофрении с ведущей галлюцинаторно-бредовой симптоматикой [11, 17]
   В немногочисленных работах, посвященных изучению эффективности и переносимости новой лекарственной формы рисполепта – раствора для перорального применения, – отмечено, что при практически эквивалентной терапевтической эффективности с таблетированной формой препарата раствор для перорального использования рисполепта обладает более высокой биодоступностью и преимуществом в возможности титрования доз препарата [11, 17, 18].
   Целью данной работы явилось изучение эффективности и переносимости атипичного нейролептика рисперидона (в растворе для перорального применения) при лечении галлюцинаторно-параноидных расстройств у больных шизофренией.   

Материалы и методы
   В открытое плацебо-неконтролируемое исследование включены 20 больных (14 женщин, 6 мужчин) в возрасте от 18 до 55 лет с диагнозом "приступообразно-прогредиентная шизофрения" (параноидная шизофрения – F20.0 по МКБ-10), госпитализированных для стационарного лечения. Все пациенты дали письменное информированное согласие на участие. Гомогенность группы пациентов, включенных в исследование, определялась вариантом течения эндогенного процесса и ведущим галлюцинаторно-бредовым синдромом, определявшем психическое состояние больных на момент включения в исследование. При этом бредовые феномены имели место у всех больных; в 70% наблюдений они сочетались с псевдогаллюцинаторными нарушениями. Структура бредовых идей у абсолютного большинства больных определялась идеями преследования, которые сочетались с идеями особого значения поступков окружающих и происходящих событий. Бредовая напряженность, сопровождаясь страхом и растерянностью, сочетались с угрюмостью, подавленностью. Нарастание психотической симптоматики усиливало психическую дезинтеграцию и приводило к социальной дезадаптации больных.
   Критериями включения в исследование являлись: диагноз параноидной шизофрении (F20.0, МКБ-10); приступообразно-прогредиентное течение заболевания; наличие в анамнезе не менее двух психотических приступов. Выделение последнего критерия было мотивировано тем, что после первого психотического приступа болезни спонтанные ремиссии могут развиться у 25% больных [19]. После второго психотического приступа вероятность наступления спонтанной ремиссии уменьшается и можно с большей вероятностью предположить, что динамика психопатологических симптомов в существенно большей степени обусловлена влиянием нейролептика, чем собственно течением эндогенного процесса [20].
   Из исследования исключали больных с выраженной соматической патологией, органическими заболеваниями центральной нервной системы (ЦНС), беременных женщин, а также пациентов, получавших пролонгированные нейролептики менее чем за 3 мес до начала данного исследования.
   Продолжительность исследования составляла 8 нед. Больным, включенным в исследование, назначали пероральный раствор рисполепта 1 мг/мл в дозе 2–6 мг/сут.

Для оценки состояния больных шизофренией, получавших рисперидон в растворе для приема внутрь, наряду с клинико-психопатологическим методом использовали шкалу оценки позитивных и негативных симптомов при шизофрении (Positive and Negative Syndrome Scale – PANSS) [21]. Возможные нежелательные эффекты, связанные с приемом данной формы рисполепта, регистрировали в соответствии с параметрами модифицированной шкалы оценки побочных эффектов – UKU. Состояние больных оценивали ежедневно в течение первой недели применения препарата, еженедельно с 8-го по 56-й день. Респондерами считали пациентов, у которых при лечении рисполептом в растворе для приема внутрь отмечена редукция исходного суммарного балла шкалы оценки позитивных и негативных симптомов на 20% и более (использовали "мягкий" критерий терапевтического ответа).
При необходимости допускали назначение бензодиазепиновых производных, корректоров – центральных холинолитических средств (циклодол, акинетон).
   Результаты исследования обрабатывали с использованием критерия Стьюдента. При обработке данных использовали программу Statistica 5.5 (Demo).   

Результаты исследования
   Все 20 пациентов, включенных в исследование, завершили полный курс терапии.

Средняя максимальная доза рисперидона составила 5,33±1,41 мг/сут. Среди пациентов, получавших рисперидон в растворе для приема внутрь, средняя доза циклодола составила 0,9±1,98 мг/сут.
   Уже в первые несколько суток отмечена выраженная редукция таких симптомов, как подозрительность, враждебность, напряженность, импульсивность, существенно редуцировались обманы восприятия, признаки дезорганизации ассоциативной деятельности. Больные становились доступными продуктивному контакту.
   К четвертой неделе терапии у 16 (80%) пациентов редукция общего балла по PANSS составила не менее 20%. В дальнейшем снижение общего балла по PANSS продолжалось и к 8-й неделе составило 43,6%, т.е. с 97,76±10,23 до 55,20±13,37 баллов (рис. 1).
   При анализе редукции продуктивной симптоматики обнаружено снижение показателей позитивной субшкалы PANSS с 33,3±7,47 до 12±5,72. Динамика редукции позитивных симптомов показана на диаграмме (рис. 2).

Отмеченная динамика редукции продуктивной психопатологической симптоматики у больных шизофренией в процессе терапии рисполептом (раствор для перорального применения) характеризовалась относительно равномерным снижением показателей PANSS (средних суммарных баллов по 9 основным субшкалам, отражающим острую психопатологическую симптоматику – "бред", "галлюцинации", "возбуждение", "подозрительность/персекуторные идеи", "враждебность", "тревога", "напряженность", "ослабление контроля импульсивности/агрессивность", "отказ от сотрудничества/малообщительность"). При этом, как следует из приведенной на рис. 2 диаграммы, более интенсивный темп редукции продуктивных психопатологических нарушений отмечен на первой неделе терапии.
  

Положительная динамика отмечена также при оценке действия препарата на негативную симптоматику (рис. 3). На фоне применения препарата больные становились более контактными, начинали интересоваться домашними делами, женщины начинали пользоваться косметикой, заботиться о своем внешнем виде и т.д.
   Вместе с тем 8 недельный протокол исследования не давал возможности оценить в полной мере степень редукции специфической дефицитарной симптоматики. Для этого требуется довольно длительный (не менее 12 мес) период поддерживающей терапии рисполептом в растворе для перорального применения.
   Ни в одном из наблюдений не отмечено прекращения лечения вследствие побочных эффектов рисполепта в растворе для перорального применения. Вместе с тем в течение первой недели терапии у 5 (25%) пациентов были отмечены такие нежелательные явления, как скованность (1 наблюдение), тремор рук (1 наблюдение), нечеткость зрения (2 случая), гиперсаливация (2 наблюдения), запоры (3 случая). Возникавшие побочные эффекты не носили тяжелого характера, не требовали отмены препарата, редуцировались на второй неделе лечения на фоне применения циклодола. Коррекция отмеченных побочных явлений исключительно приемом рисполепта в растворе для перорального применения вызывает определенные сложности, поскольку все больные до начала терапии данным препаратом получали лечение традиционными нейролептиками.
   В этой связи для дальнейшей оценки безопасности и переносимости данной лекарственной формы рисперидона целесообразно проведение исследования, в которое бы включались пациенты только с первым психотическим эпизодом, не получавшие нейролептическую терапию.