Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№04 2004

* Межпопуляционная чувствительность
   Известно, что исследования индивидуальной чувствительности к психотропным веществам выдвинулись в ряд наиболее важных проблем современной психофармакологии. Это обусловлено значительным и все возрастающим разнообразием психотропных препаратов, быстро расширяющимся контингентом лиц, пользующихся этими средствами, широким наследственным полиморфизмом человеческих популяций, которые обусловливают разнообразие ксенобиотических реакций организма. Эти факторы прежде всего определяют межиндивидуальную вариабельность психофармакологических ответов как у здоровых лиц, так и у больных.
   Изучение индивидуальной чувствительности к психотропным препаратам и особенно антидепрессантам способствует познанию биологических механизмов развития психических заболеваний. Кроме того, изучение индивидуальной чувствительности к фармакологическим препаратам открывает широкие перспективы в понимании фундаментальных процессов взаимодействия организма с факторами внешней среды. Эти исследования представляют особый интерес при их осуществлении на популяционном уровне, так как они позволяют определять своеобразие медикаментозной чувствительности популяций, проживающих в различных регионах мира.
   Исследования содержания психотропных препаратов в плазме крови лиц, получавших одинаковые дозы этих препаратов, продемонстрировали значительную межиндивидуальную вариабельность уровня как исходного препарата, так и его метаболитов. Так, для нейролептиков фенотиазинового ряда была показана межиндивидуальная вариабельность, достигающая 8–16-кратных различий; для трициклических антидепрессантов – 20–30-кратных; для транквилизаторов бензодиазепинового ряда – 15–20-кратных.
   Среди многих факторов, определяющих индивидуальную чувствительность к психотропным веществам, такие как генетическая предрасположенность, диета, путь введения препарата, время суток, взаимодействие с другими медикаментозными средствами и др. Фармакокинетические параметры этих препаратов, адсорбция, распределение в организме, метаболизм, связывание с белками, экскреция находятся, как известно, под генетическим контролем. Поскольку каждый из этих параметров вовлечен в формирование интегративного фармакологического ответа, то в наследственной детерминации индивидуальной чувствительности должно участвовать большое число генов. Поэтому считается, что индивидуальная чувствительность к психотропным препаратам наследуется полигенно. Анализ фармакокинетических параметров, равно как и другие экспериментальные данные, подтверждает полигенную природу наследования индивидуальной чувствительности к психотропным препаратам.
   С помощью близнецового метода показано, что при одинаковой дозе нортриптилина его концентрация в плазме крови одинаковая у монозиготных и разная – у дизиготных близнецов.
   Современные фундаментальные психофармакогенетические исследования направлены на установление тех дискретных ферментативных или фармакокинетических механизмов, которые составляют полигенный пул наследственных факторов, детерминирующих фармакологический ответ [2].
   Достаточно распространенными являются представления о том, что различия фармакологических ответов в разных географических зонах и популяциях определяются генетическими факторами. Но некоторые исследователи считают, что генетические факторы сами зависят от культуральных особенностей, которые могут влиять на биологию человека. В связи с этим следует отметить, что в современной литературе содержится достаточно сведений, свидетельствующих о том, что между средовыми (в том числе и культуральными) факторами и биологическими свойствами организма человека существует тесная связь и первые способны влиять на многие биологические функции, которые могут в конечном счете быть причиной отклонений в реакциях на психотропные средства.
   Среди культуральных (точнее, культурально-биологических) факторов на первое место должен быть поставлен характер питания. Будучи различным в определенных географических регионах, он, несомненно, сказывается на особенностях метаболизма в разных биохимических системах организма. Например, в странах, где диета в основном состоит из растительной пищи, рН мочи отличается от аналогичного показателя в странах, в которых потребляется большое количество животного белка, а это в свою очередь может повлиять на экскрецию частично ионизированных лекарственных средств. Недостаточное питание обычно приводит к дефициту витаминов. Известно, например, что дефицит витаминов группы В имеет важное значение для метаболизма и транспорта различных лекарственных препаратов. Содержание ионов в сыворотке крови также изменяется в результате недостаточного питания. Так, гипокалиемия может усилить кардиотоксическое действие психотропных препаратов, таких как трициклические антидепрессанты и др. Альбуминовая фракция плазмы, как известно, более низкая у жителей развивающихся стран, может в значительной степени влиять на действие лекарственных средств. Питание может также воздействовать на взаимодействие лекарственных препаратов с эндогенными аминогруппами. Доказано, например, что экскреция свободной гомованилиновой кислоты может быть изменена путем изменения питания.
   Взаимосвязь особенностей питания и действия лекарственных средств была выявлена и в специальных фармакологических исследованиях. Так, показано, что после приема 50 мг кломипрамина уровень этого препарата в плазме крови достоверно выше у коренного населения азиатских стран по сравнению с таковым у англичан. Кроме того, число и степень выраженности побочных эффектов оказались выше у больных азиатского происхождения. Эти наблюдения соответствуют данным, которые свидетельствуют о том, что более высокое содержание кломипрамина в плазме крови у больных с депрессивными расстройствами жителей Барбадоса объясняются особенностями питания.
   В связи с рассмотрением особенностей питания следует отметить, что они обусловливают многие морфологические особенности желудочно-кишечного тракта. Это было установлено, в частности, при обследовании населения Индии (по сравнению с коренным населением Великобритании). Речь идет о некоторых морфологических особенностях слизистой оболочки тонкой кишки у жителей Индии, функциональных особенностях, касающихся всасывания глицина, глицилглицина, воды и электролитов. Аналогичные различия в абсорбции глюкозы были отмечены у арабов и населения Замбии. У взрослых жителей Пакистана была выявлена характерная особенность – повышенная концентрация кишечной лактазы в желудочно-кишечном тракте.
   Представляет интерес и другая гипотеза, которая была выдвинута для объяснения различия в метаболизме у представителей различных этнических групп. Основное ее положение сводится к тому, что в экономически развитых странах население на протяжении всей жизни потребляет лекарственные средства и, естественно, в большей степени подвергается воздействию различных химических веществ, а это приводит к активизации некоторых ферментных систем печени и изменению обмена фармакологических препаратов. По отношению к ним жителей развивающихся стран стали называть "неискушенными" в лекарствах, поскольку они по многим причинам употребляют их редко.
   При рассмотрении вопросов транскультуральной психофармакологии определенное значение придается проблемам индивидуальной чувствительности. И здесь особый интерес представляют ориентированные именно на эту проблему сравнительные исследования, которые построены на основе использования идентичных методологических подходов. К ним относятся исследования, проведенные в процессе терапии психически больных в США, ФРГ и Турции. В этих работах применялись стандартные дозы хлорпромазина. Было установлено, что у больных в Германии и Турции терапевтический эффект достигается с помощью доз препарата, которые в 2–3 раза меньше доз, применявшихся с тем же результатом в США. Но вместе с тем у больных в ФРГ и Турции более выраженными и частыми оказались побочные реакции.
   Реализация транскультуральных исследований на уровне отдельно взятой страны проблематично по понятным причинам, но создание таких исследовательских программ открывает новые перспективы в изучении биологических параметров различных популяций. Подобные исследования представляют как теоретическую, так и практическую значимость, именно поэтому ВОЗ учредил многосторонние, мультидисциплинарные научные программы в области нейробиологии и психофармакологии.
   Приоритетными исследовательскими объектами этих программ были избраны наиболее распространенные психические заболевания – депрессивные расстройства и шизофрения.   

Эффекты доз антидепрессантов в различных популяциях
   Борьба с депрессивными расстройствами занимает центральное место в медицинской практике. Известно, что более 17–20% посещений на поликлиническом уровне связано с проявлением депрессивных расстройств, которые в процессе терапии психотропными средствами нивелируются. Однако несмотря на многочисленные исследования, до настоящего времени нет убедительных данных о том, при каких клинических типах депрессий показаны те или иные виды антидепрессантов, каковы терапевтические границы доз и оптимальные эффективные дозировки при различных клинических состояниях. Помимо трудностей, связанных с различными классификационными критериями депрессий, нередко делающими несопоставимыми результаты разных исследователей, создавшееся положение частично обусловлено большими различиями в методиках лечения и применяемых дозировках, а также относительно высокой частотой (20–40%) плацебо-эффекта. Предполагается, что большое значение имеет и разная чувствительность к лечебным препаратам больных, принадлежащих к разным этническим группам.
   Учитывая возможность получения достоверных данных по всем этим вопросам, была разработана, организована и осуществлена специальная программа многостороннего исследования с участием 7 центров ВОЗ из 5 стран [3]. Наряду с центрами экономически развитых стран (США, Швейцария, Япония) в исследовании участвовали и центры развивающихся стран (Индия, Колумбия), т.е. в обследование были включены больные из этнических групп, проживающих в разных регионах и различных социально-экономических условиях.
   Для того чтобы быть уверенными, что установленные различия или сходства в реакции на лечебный препарат в разных популяциях больных не относятся к какому-то одному антидепрессанту, запланировано одновременное исследование в соответствующих группах нескольких наиболее широко распространенных в лечебной практике антидепрессантов. Были выбраны амитриптилин, имипрамин и мапротилин. С учетом задач исследования, а также для стандартизации методов исследования разработаны единые для всех центров исследовательская схема и протокол. В них регламентировались как общее число больных депрессией, так и их группы. Лечение проводилось с применением различных терапевтических доз препаратов – низких (75 мг) и высоких (150 мг).
   В течение первых 4 нед (28 дней) лечение проводилось низкими или высокими дозами двойным слепым методом, в течение последующих 6 нед (42 дня) – открытым методом.
   Во всех центрах наблюдались 370 больных, 226 (61,1%) женщин и 144 (38,9%) мужчин.
   Рассматривались характеристики центров по этническим особенностям больных. Оказалось, что почти каждый центр, где были получены сведения о расовой принадлежности, характеризовался почти на 100% своей особой, отличающейся от других центров, этнической характеристикой больных и в целом как бы представлял один из этнических регионов мира: белая раса – Базель (96,7%) и Нэшвилл (94,5%), жители Азии – Нагасаки (100%) и Саппоро (93,3%), метисы – Кали (93,8%). Из Бомбея и Лакнау эти сведения представлены не были.
   Анализ полученных результатов свидетельствует о том, что существуют определенные закономерности в реагировании пациентов из различных популяций на психофармакологические соединения, в данном случае антидепрессанты. Обобщенные данные дают основание утверждать, что терапевтический эффект в обследованных популяциях, за исключением популяции Базельского центра, равнозначен при применении низких и высоких доз. При использовании низких доз по существу достигается тот же терапевтический эффект, что и высоких доз, хотя результаты проводимой поддерживающей терапии от 42-го до 84-го дня исследования демонстрируют предпочтительность применения высоких доз для популяций в Базеле и Нэшвилле.
   Весьма существен и тот факт, что низкие дозы являются предпочтительными, если учитывается столь важный фактор, как побочные реакции.
   Выраженные побочные явления, отмеченные в центрах развивающихся стран и Японии, свидетельствуют о высокой чувствительности этих популяций к психотропным препаратам. Такую чувствительность в данном случае можно частично объяснить статистически достоверными низкими показателями массы тела и роста, а также особенностью диеты с небольшим содержанием белка и другими факторами, такими как генетическая предрасположенность.   

Концентрация амитриптилина в плазме крови и клинический эффект
   Известно, что изучение индивидуальной чувствительности ставит своей задачей дальнейшую оптимизацию терапевтических подходов с выявлением закономерностей, которые могли бы применяться при лечении психофармакологическими препаратами. Принято считать, что одним из рациональных подходов оптимизации терапии является использование фармакологических данных, которые позволяют "контролировать" проводимое лечение, а следовательно, осуществлять в определенной степени "управление" терапией.
   Проблема управления лечением на основе зависимости эффекта от дозы препарата и его содержания в организме продолжает привлекать внимание исследователей в различных областях медико-биологической науки. Необходимость более глубокого анализа количественной стороны лечебного действия препаратов осознавалась параллельно с накоплением знаний о механизмах действия различных фармакологических соединений.
   Одним из наиболее важных вкладов фармакокинетики в психофармакологию явился установленный факт [4], что стандартная доза трициклического антидепрессанта приводит к появлению у различных больных значительного разнообразия стабильных концентраций этого вещества в плазме крови. Это привело к возникновению новых проблем, связанных с повседневным использованием психофармакологических препаратов, а следовательно, необходимостью осуществления лабораторного контроля широко распространенных в клинической практике психотропных и, в частности, антидепрессивных лекарственных средств с целью возможной оптимизации в процессе их применения.
   В связи с этим возникла необходимость организации мультицентровой программы [5], в которой на основе стандартизации всех условий клинических и фармакологических исследований удалось бы проанализировать противоречивые результаты, полученные в этой области.
   В данной программе изучалась взаимосвязь содержания в плазме крови и клинического действия амитриптилина (АТ) и его активного метаболита нортриптилина (НТ). Основными задачами исследования являлись: 1) выяснение характера связи между стабильной концентрацией вещества в плазме крови и его терапевтическим действием; 2) анализ значения измерения стабильного уровня вещества в плазме крови для определения оптимальной дозы данного средства для конкретного больного.
   В 5 сотрудничающих центрах ВОЗ (Институт нейрохимии, Копенгаген; Лаборатория нейропсихиатрии, Эпсом; Научный центр психического здоровья РАМН, Москва; Лаборатория психофармакологии Мюнхенского университета, Лаборатория психофармакологии Гронингенского университета) под наблюдением находились 54 больных с диагнозом "первичная эндогенная депрессия".
   Больные получали 150 мг АТ в течение 6-недельного активного лечения. Оценку состояния по НАМ-D проводили утром в одно и то же время. Концентрацию АТ и НТ в плазме крови тщательно и систематически проверяли в течение всего исследования.
   Изучение взаимосвязи стабильных уровней АТ и НТ в плазме крови и их терапевтического действия показало разнообразие клинической ответной реакции больных, принимающих АТ, причем вариации ответной реакции оказались намного большими, чем были отмечены в предыдущих публикациях. Это разнообразие (вариации) не зависит в значительной степени от различий стабильных уровней веществ в плазме крови. Полученные результаты свидетельствуют о вариабельности индивидуальной чувствительности больных к фиксированным дозам препарата, что подтверждает необходимость дальнейшего поиска в этом сложном разделе биомедицинских исследований.   

Обсуждение
   На данном этапе развития медико-биологической науки и особенно значительного прогресса в области генетики человека своеобразие индивидуальной и межпопуляционной чувствительности к медикаментозным препаратам становится более понятным. Этому в немалой степени способствовали идентификация СYР2С19, СYР2D6 и СYР2С9 [6–8].
   Полиморфизм СYР2С9 детерминирует метаболизм, определяющий индивидуальные и этнические различия. Этот ген гидроксилирует порядка 16% препаратов, применяемых в клинической практике, повреждение же метаболизирующей активности СYР2С9 создает препятствия подбору оптимальных доз медикаментозных средств и приводит к возникновению токсических эффектов.
   Значение СYР2D6 основывается на данных, полученных в процессе фармакокинетических исследований трициклических антидепрессантов. Проявление действий нортриптилина, имипрамина и амитриптилина зависит от полиморфизма СYР2D6, но принято считать, что полиморфизм этого гена проявляется более отчетливо при применении нейролептиков и поэтому генотипирование целесообразно при назначении полиморфно-метаболизируемых антипсихотических препаратов.
   Межиндивидуальные различия фармакокинетических показателей обусловлены наследственным полиморфизмом энзимов, метаболизирующих препараты. Полученные в процессе исследований ВОЗ данные [5] о разнообразии клинической ответной реакции больных, принимающих амитриптилин подтверждают проявление этого полиморфизма. Наиболее важную роль здесь играет полиморфный ген СYР2D6, который катализирует гидроксиляцию или деметилизацию более 20% препаратов, метаболизируемых в печени человека. К этим препаратам относятся такие группы медикаментозных средств, как нейролептики, антидепрессанты, b-блокаторы и др. Приблизительно 7–10% европейской популяции плохо метаболизируют эти группы препаратов, что связано с СYР2D6. В арабских странах, так же как и в Эфиопии, 29% популяции относятся к быстро метаболизирующей группе населения. Эфиопы, проживающие в Швеции, обладают высокой активностью СYР2D6 по сравнению с эфиопами, проживающими в Эфиопии, но эта активность ниже при ее сопоставлении со шведами, проживающими в Швеции. Отмеченные особенности частично объясняются влиянием окружающих факторов и, в частности, питанием.
   Анализ популяционных и индивидуальных особенностей метаболизма медикаментозных средств позволил определить четыре типа индивидуумов по степени их метаболизирующих возможностей – плохие, промежуточные, экстенсивные и ультрабыстрые. Принято считать, что 14 антидепрессантов метаболизируются СYР2D6 и/или СYР2С19. Эти энзимы непосредственно вовлечены в метаболический процесс, что позволяет рассчитать и рекомендовать определенные дозировки препаратов для каждого генотипа. Делаются попытки интегрировать индивидуальные фармакогенетические показатели и моделировать субпопуляционные и популяционные схемы оптимальных дозировок лечебных препаратов для различных популяций – кавказцев (белая раса), африканцев и азиатов.
   Многие побочные реакции, как уже были отмечены в исследовании ВОЗ [3], обусловлены назначением необоснованно высоких доз препарата, что одновременно приводит и к необоснованному возрастанию стоимости терапевтических мероприятий. Однако низкая концентрация препарата в организме больного не способствует достижению клинического эффекта, что приводит к неправомерным финансовым потерям и ухудшению состояния пациента.   

Заключение
   Целесообразность использования достижений фармакогенетики с целью генотипировано обоснованной оптимизации лекарственной терапии не вызывает сомнений. Генотипирование является важным элементом индивидуализации фармакотерапии, хотя этот подход не может заменить клинические наблюдения динамики патологических проявлений в процессе проводимого лечения.
   Получение более достоверной информации об эффективности медикаментозных средств зависит от выявления новых нейробиологических индикаторов или маркеров, которые могли бы служить объективным показателем в процессе клинических испытаний лечебных препаратов в различных популяциях [1].
   Наличие истинных биологических маркеров стимулирует и создание принципиально новых и более совершенных лекарственных соединений.