Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№04 2004

Механизм действия и основные психофармакологические свойства
   Появление в психиатрической практике новых, так называемых атипичных антипсихотиков сопровождается ростом числа публикаций, в которых существенным образом уточняются психофармакологические свойства всего класса нейролептиков. Действительно, на заре психофармакологической эры в 1957 г. французскими исследователями J.Delay и P.Deniker [22] были сформулированы пять признаков, определяющих нейролептическое действие медикаментозного средства:
   1) психолептическое действие без снотворного влияния;
   2) купирование различных состояний психомоторного возбуждения;
   3) способность редуцировать психозы (антипсихотическое действие);
   4) способность вызывать характерные неврологические (экстрапирамидные) и нейровегетативные реакции;
   5) преимущественное воздействие на подкорковые структуры мозга.
   Причем считалось, что наиболее важными из этих признаков являются антипсихотическое действие препарата и его способность вызывать характерные экстрапирамидные расстройства. Действительно, еще J.Delay и P.Deniker отметили, что между этими двумя эффектами существует несомненная взаимосвязь. Такая зависимость в дальнейшем даже использовалась при разработке нейролептиков. В частности, тиопроперазин (мажептил) изначально создавался как медикаментозное средство с наибольшим влиянием на неврологическую сферу. Дальнейшие клинические испытания показали, что тиопроперазин является еще и мощным или, по определению французских авторов, инцизивным антипсихотиком.
   Вместе с тем в 90-х годах прошлого века было показано, что связь антипсихотического действия препарата с его способностью вызывать характерные побочные эффекты носит более сложный характер. В частности, установлено, что для реализации антипсихотического эффекта необходимо, чтобы нейролептическое средство блокировало более 65% дофаминовых (D₂) рецепторов [27, 28]. Вместе с тем большинство "традиционных" (типичных) нейролептиков уже при использовании их в терапевтических дозах обладает более выраженным антагонизмом в отношении указанных рецепторных структур. В результате они блокируют существенно большее количество D₂-рецепторов. При этом, однако, развиваются основные побочные эффекты антипсихотической терапии. Так, блокада 72% и более D₂-рецепторов ведет к повышению уровня пролактина, 78% – к манифестации экстрапирамидных расстройств. Соответственно при создании новых антипсихотиков на первый план выдвигается задача "попасть терапевтическими дозами препарата" в окно между 65 и 72% заблокированных дофаминовых рецепторных структур, в котором редукция психопатологических расстройств не сопровождается развитием рассматриваемых побочных эффектов. В большей или меньшей степени это удалось некоторым современным нейролептическим препаратам. Так, экспериментальные данные S.Gerlach, L.Peacock [25], полученные на макаках резусах, позволяют судить о диапазонах доз, ассоциирующихся с антипсихотическим эффектом или экстрапирамидными расстройствами (табл. 1). Для антипсихотиков нового поколения (в отличие, например, от галоперидола) эти диапазоны как бы "разводятся".

Кроме того, в современных условиях все более пристальное внимание уделяется воздействию нейролептиков не только на дофаминовые, но и на другие рецепторы (табл. 2).

С этим психофармакологическим свойством рассматриваемых препаратов связывают возможность расширения их терапевтического спектра, а также переносимость медикаментозных средств. Так, указывается, что новые антипсихотики способны блокировать серотониновые 5HT2А-рецепторы. Последние находятся в реципрокных соотношениях с иным типом постсинаптических серотонинергических рецепторных структур – 1А, активация которых играет важную роль при проведении возбуждения по нейрону. Соответственно, новые антипсихотики, блокируя одни (серотониновые 2А) рецепторы, способствуют повышению эффективности работы других (серотониновые 1А). При этом вполне по аналогии с механизмом действия некоторых антидепрессантов (ингибиторов обратного захвата серотонина/антагонистов серотонина – тразодона, нефазодона) активизируются серотонинергические нейроны. Именно этому свойству и приписывают способность новых антипсихотиков воздействовать на негативные симптомы шизофрении, а также аффективные (депрессивные) расстройства.

Напротив, традиционных нейролептиков отличает прежде всего антагонизм в отношении a-адренорецепторов, H₁-гистаминовых и М-холинорецепторов. Причем это психофармакологическое свойство препаратов ассоциируют с развитием различных побочных эффектов (рис. 1, 2).
   Так, блокада a₁-адренорецепторов приводит к снижению АД, ортостатизму, явлениям вазодилатации, развитию головокружения, сонливости; H₁-гистаминовых – к гипотензии, увеличению потребности в углеводах и массы тела; М-холинорецепторов – к увеличению частоты сердечных сокращений, снижению желудочной секреции, а также секреции бронхиальных, слюнных и потовых желез, понижению тонуса гладкой мускулатуры желудка, кишечника и мочевого пузыря, гладких мышц бронхов, замедлению моторики кишечника, нарушению аккомодации, повышению внутриглазного давления.

Представленные данные легли в основу многочисленных публикаций, в которых дается самая высокая оценка клинических свойств новых антипсихотиков. Вместе с тем, по данным некоторых исследований, перечисленными свойствами обладает и целый ряд давно использующихся в психиатрической практике нейролептиков. Одним из них является родоначальник группы бензамидов – сульпирид, синтезированный еще в 1966 г. Действительно, в больших дозах (600–1800 мг/сут) это психотропное средство, действуя по аналогии с остальными нейролептиками, блокирует постсинаптические D₂-рецепторы, в результате чего замедляется нейрональная передача D₂ (антидофаминергическая активность) [34, 45, 40]. Вместе с тем антагонизм к указанным рецепторным структурам у сульпирида не носит, по всей видимости, столь выраженного характера, как у традиционных нейролептических препаратов. Действительно, антипсихотический эффект рассматриваемых доз сульпирида сочетается с малой вероятностью развития экстрапирамидных симптомов [31, 41] ^{Эти побочные эффекты отмечаются лишь на фоне приема очень высоких доз сульпирида – в 2 раза превышающие средние терапевтические.}. Достаточно указать, что если клинически эффективная суточная доза препарата варьирует от 100 до 1800 мг, то рассматриваемое осложнение нейролептической терапии ассоциируется с дозировкой, превышающей 2000 мг/сут.
   Более того, установлено, что препарат в малых дозах (100–600 мг) влияет не на постсинаптические, а на пресинаптические D₂-рецепторы. При этом пресинаптический нейрон высвобождает больше D₂ и этот нейромедиатор накапливается в межсинаптической щели [24, 29]. Иными словами, в малых дозах сульпирид обладает продофаминергической активностью. С указанным свойством связывают воздействие препаратов на негативные симптомы шизофрении и аффективные (депрессивные) расстройства [2]. При этом обычно ссылаются на так называемую трехчастную гипотезу патогенеза психических расстройств [21]. Согласно этой гипотезе существует тесная связь психических расстройств с дисбалансом в центральной нервной системе (ЦНС) различных нейромедиаторов. Так, соматизированная тревога (тахикардия, потливость, тахипноэ, сухость слизистых оболочек, нарушения пищеварения, дискомфорт в грудной клетке) может отражать нарушение серотонинергических процессов. Психопатологические расстройства (безнадежность, ангедония, утомляемость, напряженность), описываемые в пределах неспецифического (характерного для ряда тяжелых психических расстройств) дистресс-синдрома, патологической (преимущественно негативной) аффективности (апатия, отгороженность, нарушения внимания), связаны с дефицитом норадреналина и дофамина. Продофаминергическая активность сульпирида будет способствовать его активирующему (антиастеническому), антидепрессивному (тимолептическому) действию и может содействовать улучшению когнитивных функций ^{Кроме того, препарат оказывает некоторое влияние и на глутаматовые рецепторы [26], которые играют важную роль в процессе запоминания информации.}
   В отличие от традиционных нейролептиков сульпирид не влияет на адренорецепторы, гистаминовые и холинорецепторы [26] и обладает преимуществом в плане переносимости и безопасности у больных с сердечно-сосудистой патологией, сахарным диабетом. Важно также, что сульпирид не имеет активных метоболитов, а его выведение осуществляется почками ^{В связи с этим препарат может накапливаться у больных с почечной недостаточностью [18, 33], что может увеличить риск нежелательных эффектов.}. Препарат не обладает гепатотоксичностью и не вступает во взаимодействие со значительным числом психотропных препаратов, метаболизирующихся в печени посредством системы цитохромов [7] ^{Считается, что сульпирид взаимодействует лишь с ограниченным кругом препаратов, в первую очередь с антацидными средствами. Так, установлено, что совместный прием препарата с гидрооксидом алюминия ведет к снижению абсорбции лекарственного средства. Подобная интеракция наблюдается и с сукральфатом. Уменьшение всасывания препарата происходит и при одновременном приеме пищи.}. При анализе переносимости и безопасности сульпирида имеет значение и тот факт, что этот препарат, по всей видимости, не обладает тератогенностью, практически не проникает в организм грудного ребенка с молоком матери [54].
   Более того, для сульпирида характерно благоприятное соматотропное действие, которое связывают как с центральным (подавление дофаминергических рецепторов в триггерном центре рвоты в головном мозге), так и периферическим (нормализация моторики желудка, тонкой и толстой кишки, желчного пузыря) влиянием нейролептика. Показано, в частности, что препарат обладает антиэметическим (противорвотным) и антидиспепсическими свойствами [53, 55, 56].

Терапевтический спектр
   Завершая описание психофармакологических эффектов сульпирида, укажем, что практически все они оказались востребованы в клинике. Действительно, благодаря антипсихотической активности и редуцирующему влиянию на дефицитарную симптоматику препарат вплоть до настоящего времени используется в большой психиатрии. Так, доказана эффективность больших доз препарата (600–1800 мг/сут) при расстройствах шизофренического спектра [47, 49], включая галлюцинаторно-параноидные варианты прогредиентной шубообразной шизофрении, состояния, резистентные к терапии другими нейролептиками [36, 38] (табл. 3).

Сульпирид с успехом используют при лечении хронической шизофрении с преобладанием негативных расстройств [6]. Рассматриваемый антипсихотик назначают также больным с малопрогредиентными формами эндогенного процесса с преобладанием астенической (аутохтонная астения) и деперсонализационной симптоматики [13, 43, 44]. Эффективность препарата показана и при шизофрении коморбидной аффективной патологии [11, 42, 49, 52].
   Широкое применение рассматриваемый нейролептик находит и в пограничной психиатрии [14, 30, 32, 35, 37, 46]. Так, препарат с успехом используется при лечении невротических депрессий и дистимий (особенно протекающих с преобладанием анергии, вялости, чувства бессилия [10]), "маскированных" (с выявлением различных соматизированных проявлений) и реактивных депрессивных состояниях [48]. Причем, по мнению некоторых исследователей, активность сульпирида при указанных аффективных расстройствах сопоставима с эффектом некоторых антидепрессантов (имипрамин, амитриптилин)
   [17, 19, 20, 39]. Наконец, препарат используется при лечении расстройств пищевого поведения. Так, в исследовании, проведенном W.Vandereycken и соавт., на фоне терапии сульпиридом в дозе 300–400 мг/сут у больных с нервной анорексией фиксировалось ежедневное увеличение массы тела (в среднем  114 г/сут) [51].
 

Достаточно часто сульпирид используется и в общемедицинской сети. Причем в этом звене здравоохранения показаний для назначения препарата едва ли не больше, чем в психиатрии. Действительно, результаты проведенного сотрудниками отдела по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств НЦПЗ РАМН исследования (руководитель – акад. РАМН А.Б.Смулевич) "Психические расстройства в территориальной поликлинике и многопрофильной больнице", охватившего 1718 стационарных (982 женщины, 736 мужчин, средний возраст 53,2±0,6 года) и 463 амбулаторных (324 женщины, 139 мужчин, средний возраст 52,7±0,9 года) пациентов, свидетельствуют о том, что какие-либо психические расстройства (диагностированные по нозологическому, синдромальному либо симптоматическому принципу) выявлялись более чем у половины (57%) больных в стационаре. В поликлинике этот показатель достигает 80% (рис. 3).
   Наряду с алкоголизмом и сосудистой деменцией с наибольшей частотой отмечаются так называемые нозогенные реакции – нарушения адаптации, связанные с психотравмирующим воздействием соматического заболевания [4] (27 и 20% в стационаре и поликлинике соответственно), тревожно-фобические, включая органные неврозы [5], тремя наиболее распространенными из которых являются гипервентиляционный синдром, кардионевроз и синдром раздраженного кишечника (3 и 30% соответственно), и аффективные (преимущественно депрессивные) состояния – дистимии, невротические и маскированные депрессии (3 и 16% соответственно), а также относящиеся к шизофреническому спектру расстройства – преимущественно вялотекущая шизофрения, протекающая по типу органоневротической с явлениями невротической и сверхценной ипохондрии (4 и 10% соответственно). Важно также, что все эти психические расстройства вне зависимости от их нозологической классификации обладают общими психопатологическими особенностями, определяющими высокую чувствительность пациентов даже к незначительному усугублению телесного дискомфорта. Среди них – преобладание тревожно-ипохондрической симптоматики (страх смерти, новых проявлений телесного неблагополучия, сосудистой катастрофы, необратимой инвалидизации) и полиморфизм соматовегетативных нарушений (конверсионные и соматизированные симптомы).
   Очевидно, что рассмотренные особенности психических расстройств обусловливают повышенные требования как к широте терапевтического спектра препаратов (связанного с возможностью лечения тревожных, аффективных – депрессивных, соматизированных и ипохондрических расстройств), так и к их переносимости, безопасности (минимальные неблагоприятные воздействия на функции внутренних органов, поведенческую токсичность и риск лекарственных взаимодействий) и возможности благоприятного влияния на соматические функции. Всем этим требованиям, как уже указывалось выше, отвечает сульпирид. Соответственно, в общемедицинской сети используются как психотропные, так и соматотропные свойства препарата. В частности, сульпирид является препаратом выбора для лечения рассматриваемого контингента пациентов с нозогенными реакциями, органными неврозами, депрессиями и расстройствами шизофренического спектра.
   Соматотропные эффекты сульпирида используют в кардиологии, пульмонологии, неврологии и особенно широко в гастроэнтерологии.
   Так, в ходе сравнительного открытого исследования с участием 60 больных с синдромом раздраженного кишечника (СРК) показано превосходство сульпирида в сопоставлении с традиционной (базисной) терапией СРК [14]. Установлено, в частности, что доля пациентов с полной/значительной редукцией синдрома среди пациентов, принимавших рассматриваемый нейролептик, достигает 85%. Тот же показатель у больных на базисной терапии составляет лишь 10%. Причем сульпирид эффективно воздействует как на проявления СРК (абдоминалгии, изменения стула), так и на сопутствующие им проявления соматизированной тревоги и депрессии.
   Выраженное терапевтическое действие сульпирида при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки подтверждено результатами большого количества исследований [23, 50]. Показано, в частности, что монотерапия инъекционным сульпиридом в суточной дозе 250 мг купирует обострения язвенной болезни почти у 4/5 пациентов. Причем лечебное действие у большинства больных проявляется очень быстро – уже в течение первых 4 дней терапии.
   Препарат применяется и в неврологической практике. Так, эффективность сульпирида была установлена при различных формах головокружения как органического (связанное с посттравматическим синдромом), так и функционального генеза (болезнь Меньера). В работе А.М.Вейна и соавт. [1] показана высокая эффективность сульпирида при мигрени с коморбидными психическими расстройствами (тревожные и депрессивные). Положительный эффект наблюдали в 78% случаях, отмечена редукция головных болей напряжения, сопутствующих им тревожных и депрессивных симптомов, а также вегетативных проявлений.
   Препарат применяется и в онкологической практике для комплексного лечения болевого синдрома [9]. Сульпирид (средняя доза 200 мг/сут) вводили парентерально 20 инкурабельным онкологическим больным в возрасте от 35 до 70 лет в сочетании с морфином и клофелином. При этом эффективное болеутоление достигалось в 89% случаев.  

Разные генерики одного известного брэнда
   Учитывая столь широкое применение рассматриваемого препарата в медицине, неудивительно, что с каждым годом растет количество так называемых генериков – медикаментозных средств, воспроизводящих первый из сульпиридов – эглонил ("Sanofi-Synthelabo"). Так, на сегодняшний день в мире насчитывается более 60 таких зарегистрированных генериков.

   В Российской Федерации на сегодняшний день кроме оригинального (брендового) сульпирида используются также некоторые его генерики: бетамакс ("Гриндекс", Латвия), сульпирид ("Белупо"), сульпирид ("Farmacom", Польша), сульпирид ("Pliva", Словения) и просульпин ("PRO.MED.CS Praha", Чешская Республика). Очевидно, что в этих условиях возникает необходимость выбора препарата. При этом определяющими моментами в этом вопросе могут быть фармакоэкономические показатели (цена препарата), а также вопросы качества генерика, его биоэквивалентности с оригинальным препаратом. Предпочтение следует отдавать наиболее доступным по цене, но в то же время качественным препаратам. Для анализа факторов, определяющих качество препарата, целесообразно обратиться к требованиям, содержащимся в инструкции Министерства здравоохранения РФ "Порядок экспертизы, клинических испытаний и регистрации зарубежных лекарственных средств и субстанций" [12]. Среди таких требований следует в первую очередь упомянуть об условиях производства препарата, наличии сведений о его фармакокинетике в сравнении с известными аналогами, а также данных о клиническом применении лекарственного средства.
   В этом отношении обращает на себя внимание уже упомянутый ранее просульпин, который производится чешской фармацевтической компанией "PRO.MED.CS Praha", тесно сотрудничающей с Чешской академией наук и Институтом экспериментальной биофармации (Градец Кралов), в условиях, отвечающих европейским стандартам GMP и ISO. Следует обратить внимание на то, что в 1995 г. проведено исследование биоэквивалентности просульпина оригинальному препарату "Эглонил" (Prosu/94.01/CZ) ^{Информация любезно предоставлена Российским представительством компании "PRO.MED.CS Praha".}. Просульпин принимали 12 здоровых добровольцев в дозе 200 мг в сутки. Ежедневно определяли его концентрацию в плазме крови испытуемых. При этом было доказано, что просульпин биоэквивалентен эглонилу. При высоком уровне качества просульпин является одним из наиболее доступных по цене сульпиридов на российском фармацевтическом рынке.
   Был проведен расчет затрат на "определенную дневную дозу" (ОДД) препарата [3] (табл. 4).

Как о том сообщается выше, при лечении большинства расстройств (за исключением психотических) сульпирид назначается в дозе 100–600 мг/сут. Таким образом, средняя суточная доза составляет 350 мг/сут. Как показал анализ прайс-листов аптек Москвы (данные сайта www.bodyandsoul.ru), в мае 2004 г. препарат продавался в двух основных дозировках по 50 и 200 мг. Причем количество таблеток в упаковке также различалось. Исходя из средней стоимости одной упаковки рассчитана цена 1 таблетки, стоимость средней суточной дозы и 42-дневного курса лечения.
   При сопоставлении двух основных использующихся дозировок выявлен существенный разброс, причем такой анализ позволяет прийти к заключению, что наиболее "экономичной" является дозировка в 200 мг. Действительно, при ее использовании стоимость курса лечения сульпиридом наименьшая.
   Если теперь перейти к отдельным препаратам, то можно видеть, что цена терапии оригинальным препаратом более чем в 2 раза превышает соответствующий показатель для генериков. Вместе с тем, если судить по количеству упоминаний в прайс-листах, именно эглонил является наиболее доступным в настоящее время "источником" сульпирида. В этой ситуации цена последнего будет почти совпадать со стоимостью оригинального препарата. Очевидно также, что более сбалансированное использование эглонила и его качественных генериков, предусматривающее значительное повышение доли последних в медикаментозных назначениях, позволит существенно оптимизировать затраты. Действительно, в этом случае средняя цена "источника" сульпирида может быть существенно снижена.
  

В свете этого положения представляется особенно целесообразным рассмотреть стоимостные показатели отдельных генериков. При использовании дозировки 50 мг стоимость курса лечения разными препаратами может отличаться почти на 500 руб. (рис. 4). Причем к наиболее дешевым и достаточно распространенным в аптечной сети "сульпиридам" можно отнести лишь просульпин. Напротив, при применении более "экономичной" дозировки 200 мг, различия в стоимости 42-дневного курса лечения значительно меньше – не превышают 90 руб. (рис. 5).
   В отличие от других генериков просульпин в настоящее время подвергается интенсивным клиническим исследованиям. Так, в работе, проведенной сотрудниками отдела по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств (руководитель – акад. РАМН А.Б.Смулевич) НЦПЗ РАМН (руководитель – акад. РАМН А.С.Тиганов), установлена эффективность просульпина при лечении тревожно-депрессивных состояний различного генеза, включая нозогенные реакции у пациентов с сердечно-сосудистой и бронхолегочной патологией.

Согласно шкале общего клинического впечатления CGI выраженное улучшение (1 балл) отмечено у 29 (64,4%) пациентов [11 (24,4%) больных с нозогенными реакциями,
   4 (8,9%) с депрессивным эпизодом легкой степени, 5 (11,1%) с умеренной и 9 (20%) с дистимией]. Заметное улучшение (2 балла) отмечено еще у 15 (33,3%) пациентов [8 (7,8%) больных с нозогенными реакциями, 2 (4,4%) с умеренной и 5 (11,1%) с дистимией], только у 1 пациента с дистимией наблюдали минимальное улучшение. Отмечена и хорошая переносимость препарата. Побочные эффекты возникли лишь у 5 (11,1%) пациентов. Так, у 3 (6,7%) больных в первые дни терапии наблюдались явления седации, которые редуцировались без коррекции дозы препарата. У 2 (4,4%) пациентов были выявлены экстрапирамидные расстройства (тремор) на второй неделе лечения на фоне приема максимальной дозы просульпина (600 мг/сут), которые успешно купировались назначения минимальных доз противопаркинсонических препаратов (циклодол 1 мг/сут). Следует также подчеркнуть, что ни в одном случае не отмечено свойственного антипсихотикам влияния на гормональную сферу больных. Данные о безопасности просульпина подтверждаются и тем, что на момент окончания терапии у соматически больных не зафиксировано появления жизнеопасных аритмий и/или внутрисердечных блокад. В ходе исследования не отмечено клинически значимого изменения артериального давления (включая ортостатическую гипотензию), а также значимых изменений частоты сердечных сокращений. Не обнаружено и влияния на показатели функции внешнего дыхания. Наконец, ни в одном из наблюдений не зарегистрированы клинически значимые взаимодействия между просульпином и средствами, направленными на коррекцию сердечно-сосудистой и бронхолегочной патологии [57].
   Представленные в настоящем обзоре данные позволяют заключить, что сульпирид является одним из наиболее востребованных психофармакологических средств. Возможности его использования в клинической практике существенно расширяются при применении наряду с оригинальным препаратом генериков. Среди последних одним из наиболее перспективных является просульпин, обладающий хорошими показателями в плане эффективности, переносимости, безопасности, биоэквивалентности, а также экономического анализа.