Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№04 2004

Несмотря на значительные успехи в области терапии депрессивных состояний и огромное разнообразие препаратов, обладающих антидепрессивным действием (в мире насчитывается более 100 их наименований), эта проблема остается одной из наиболее актуальных в современной психофармакотерапии. Появление в арсенале психотропных средств современных препаратов, объединенных понятием "антидепрессанты нового поколения", открывает широкую перспективу дифференцированного подхода к лечению депрессии и ставит перед клиницистами задачу адекватного выбора препарата в зависимости от особенностей клинической картины и тяжести состояния пациента. Первым шагом на пути решения этой задачи является определение спектра клинического действия новых антидепрессантов (Г.Я.Авруцкий и соавт., 1988; С.Н.Мосолов, 1995).
   Одним из представителей нового поколения антидепрессантов является препарат “Паксил” (пароксетин). Он имеет сложную бициклическую структуру, отличную от структуры других известных тимоаналептиков, и относится к наиболее изученной к настоящему моменту группе современных антидепрессантов – селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС). От трициклических антидепрессантов (ТЦА) их отличает практически полное отсутствие побочных эффектов при сопоставимой эффективности.
   Механизм действия пароксетина основан на его способности избирательно блокировать обратный захват серотонина (5НТ) пресинаптической мембраной, с чем связано повышение свободного содержания этого нейромедиатора в синаптической щели и усиление серотонинергического действия в ЦНС, ответственного за развитие тимоаналептического эффекта. Влияние на мускариновые a- и b-адренорецепторы незначительно, что определяет крайне слабую выраженность холинолитических, кардиоваскулярных и седативного побочных эффектов.
   В ряду серотонинергических препаратов пароксетин является самым мощным и одним из наиболее специфических блокаторов обратного захвата серотонина (D.R.Thomas и соавт., 1987; I.F.Tulloch и соавт., 1992). Считается, что мощность серотонинергического действия является основным фактором, определяющим выраженность тимоаналептического эффекта, а селективность определяет толерантность. Результаты многочисленных клинических исследований показывают, что пароксетин высокоэффективен при лечении большой депрессии и связанной с ней симптоматики, такой как тревога, идеаторная и психомоторная заторможенность, нарушения сна (J.L.Claghorn и соавт., 1992; A.Kiev, 1992; К.Rickels и соавт., 1992; W.T.Smith и соавт., 1992). В рандомизированных двойных слепых исследованиях, включающих более 2,5 тыс. пациентов с тяжелой депрессией, было установлено, что пароксетин не уступает по своей эффективности имипрамину (G.C.Dunbar и соавт., 1991), амитриптилину (A.L.Laursen и соавт., 1985; H.Kuhs и соавт., 1989; H.Kuhs и соавт., 1990; А.Bignammi и соавт., 1992; P.Stott и соавт., 1993) и кломипрамину (С.Link и соавт., 1992). По результатам всех перечисленных исследований переносимость пароксетина оказывалась лучшей по отношению к препаратам сравнения. Кроме того, по степени влияния на симптоматику тревоги пароксетин не отличался от амитриптилина (P.Stott и соавт., 1993), а в сравнении с имипрамином он оказывал более ранний эффект (G.C.Dunbar и соавт., 1991).
   Целью настоящей работы было изучение особенностей тимоаналептического действия и переносимости пароксетина. Исследование проводилось в период 1998–1999 гг. в четырех клинических центрах России: Московском НИИ психиатрии МЗ РФ, Научном центре психического здоровья РАМН, Санкт-Петербургском психоневрологическом институте им. В.М.Бехтерева, Челябинской государственной медицинской академии (кафедра психиатрии). Статистический анализ результатов проводился научно-исследовательской организацией "ИннФарм".
   Исследование было открытым, несравнительным. Длительность исследования составляла 8 нед (1-я неделя – период "wash out" для пациентов, принимавших психотропные препараты к моменту начала исследования, и 7 нед активной терапии).
   В исследование отбирались больные в возрасте от 18 до 65 лет с диагнозом по МКБ-10 рекуррентное депрессивное расстройство (F32.1), умеренный или тяжелый депрессивный эпизод (F33.1 или F33.2), биполярное аффективное расстройство (F31), эпизод умеренной или тяжелой депрессии (F31.3; F31.4). Минимальная сумма баллов при оценке по 17-балльной шкале Гамильтона (ШГ) составляла не менее 17, а по шкале глобального клинического впечатления (ШГКВ) – не менее 3 баллов. В исследование включались пациенты, давшие письменное информированное согласие на участие в нем.
   Критериями исключения являлись: период беременности и лактации у женщин или возможность наступления беременности в период исследования; высокий суицидальный риск для амбулаторных больных; любые клинически значимые некомпенсированные заболевания почек, печени, сердечно-сосудистой, дыхательной системы, цереброваскулярные расстройства или другие серьезные прогрессирующие соматические заболевания; органические заболевания ЦНС, закрытоугольная глаукома, гипертрофия простаты, любая клинически значимая патология, обнаруженная во время физикального обследования и/или клинически значимые отклонения от нормы лабораторных показателей, установленные в период скрининга; любой из перечисленных методов лечения в указанные временные интервалы до начала исследования: ингибиторы МАО (включая обратимые) – 2 нед; электросудорожная терапия – 3 мес; депо-формы нейролептиков – 4 нед, гиперчувствительность к пароксетину в анамнезе, одновременное назначение антиаритмических препаратов 1-го типа.
   Для больных, принимавших какие-либо психотропные препараты до начала исследования, проводился 7-дневный период "отмены" ("wash out").
   В первые 2 нед исследования, включая период "отмены", допускалось назначение нитразепама для коррекции расстройств сна и анксиолитиков (за исключением алпразолама) при симптомах тревоги, которые могли привести к преждевременному прерыванию исследования. Далее эта сопутствующая терапия должна была отменяться всем пациентам, за исключением тех, кто принимал бензодиазепиновые транквилизаторы длительное время до начала исследования. В исследовании не использовалась какая-либо специфическая психотерапия. Продолжительность контакта исследователя для каждого пациента была ограничена. Пациентам давались разъяснения относительно их состояния, включая ожидаемый эффект от применения препарата.
   В ходе наблюдения выраженность депрессивной симптоматики регистрировалась с использованием ШГ для депрессий (17 пунктов) и ШГКВ. Проводилась также регистрация всех возникающих нежелательных явлений (НЯ) с указанием их степени тяжести, времени возникновения и продолжительности.
   К НЯ относилось любое неблагоприятное (с медицинской точки зрения) событие, произошедшее с больным или субъектом исследования, получавшим исследуемый препарат, вне зависимости от его причинной связи с ним. Ухудшение состояния или симптомов, имевшихся у больного до исследования, также регистрировалось как неблагоприятное явление. Все НЯ в случае их возникновения регистрировались при каждом визите и прослеживались до тех пор, пока они не исчезали или не были адекватно объяснены, даже после того как прием исследуемого препарата данному больному был завершен.
   Во время каждого визита оценивались показатели жизненно важных функций (частота сердечных сокращений и артериальное давление) и масса тела, а также регистрировались НЯ с указанием их степени выраженности, связи с приемом пароксетина, характера течения (прерывистое, непрерывное), мер, принятых в отношении исследуемого препарата, корригирующей терапии и исхода.
   Эффективность терапии оценивалась по шкале ШГ и ШГКВ до назначения препарата (0-й день), затем на 3, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49-й дни терапии. Анализ эффективности проводился методом продвижения вперед последнего доступного наблюдения (LOCF) и методом анализа без замещения пропущенных данных (ОС). В анализ эффективности методом LOCF из 65 пациентов было включено 64 (98,5%). Пациентка, исключенная из анализа, не имела ни одной оценки данных после исходного уровня. В анализ эффективности методом ОС первоначально было включено 65 пациентов. В ходе исследования 6 (9,2%) больных были исключены из оценки. Достоверность изменения оцениваемых показателей эффективности к концу исследования относительно исходной оценки проверялась парным t-критерием Стьюдента с подтверждением результата непараметрическим знаковым критерием Вилкоксона.
   В исследование было включено 65 пациентов, из них 40 (61,5%) женщин и 25 (38,5%) мужчин. Средний возраст пациентов составлял 43,2±3,6 года. С диагнозом умеренный депрессивный эпизод было 24 (36,9%) больных; тяжелый депрессивный эпизод без психотических симптомов – 7 (10,8%); рекуррентное депрессивное расстройство, эпизод умеренной депрессии – 21 (32,3%); рекуррентное депрессивное расстройство, эпизод тяжелой депрессии без психотических симптомов – 5 (7,7%); биполярное аффективное расстройство, эпизод умеренной депрессии – 5 (7,7%); биполярное аффективное расстройство, эпизод тяжелой депрессии без психотических симптомов – 3 (4,6%).
   Завершили исследование 59 больных. Из 6 больных, выбывших из исследования, двое отказались от участия (один – в период "отмены", второй – на 28-й день терапии), 4 были исключены в связи с нежелательными явлениями (трое – на 7-й день терапии, один – на 21-й день терапии).

Длительность настоящего эпизода депрессии в среднем составила 3,6±2,02 мес. Медикаментозное лечение текущего депрессивного эпизода до начала исследования проводилось 32 (49,2%) пациентам, немедикаментозное – 2 (3,1%). Исходный средний по группе показатель суммарного балла по ШГ составлял 25,5±2,5. По ШГКВ средний по группе показатель тяжести депрессивного расстройства составлял 2,9±0,8 балла.

У большей части пациентов (45–70,3%) степень тяжести заболевания оценивалась как "умеренно выраженные психические нарушения". Пароксетин назначался в однократной суточной дозе 20 мг утром. При недостаточной эффективности доза увеличивалась до 60 мг/сут. Увеличение дозы проводилось постепенно – на 10 мг с интервалом в одну неделю. Средняя по группе суточная доза пароксетина составляла 32,3±2,6 мг.
  При анализе данных были получены следующие результаты. Общая эффективность терапии к концу исследования по ШГ (процент больных с редукцией суммарного балла не менее чем на 50%), рассчитанная методом LOCF, составила 84,4% (54 из 64 пациентов). При анализе по методу ОС, включающему только случаи, завершившие исследование, эффективность составила 88,1% (52 из 59 пациентов) (рис. 1). При обоих методах обработки данных уже с 7-го дня терапии число респондеров достигало уровня статистической значимости (p<0,001).
  

По ШГКВ положительный эффект (выраженное и существенное улучшение) наблюдался у 89,9% пациентов (рис. 2).
   При этом степень тяжести депрессивной симптоматики до начала терапии не играла решающей роли в ее последующей эффективности. Так, из 45 пациентов с первоначальной оценкой "умеренно выраженные психические расстройства", 17 на заключительном визите были признаны здоровыми, у 13 – степень тяжести заболевания оценивалась как "пограничное состояние", у 8 – как "слабо выраженные психические нарушения", у 6 – изменения степени тяжести заболевания не наблюдалось, т.е. сохранялась "умеренная степень тяжести заболевания", у 1 имело место ухудшение состояния с оценкой "сильно выраженные нарушения".
   Из 13 пациентов с первоначальной оценкой по ШГКВ "сильно выраженные психические нарушения" на заключительном визите 5 были признаны здоровыми, у 7 степень тяжести оценивалась как "пограничное состояние" и у 1 имели место "слабо выраженные психические расстройства".
   Из 3 пациентов с оценкой состояния "тяжелое психическое расстройство" у 1 на заключительном визите выявлялись "слабо выраженные психические нарушения", у 2 состояние оценивалось как "пограничное".

"Слабо выраженные психические нарушения" выявлялись у 3 больных, из которых на заключительном визите 2 были признаны здоровыми и у 1 состояние оценивалось как "пограничное".
   Эффект терапии наступал достаточно быстро. Значение суммарного балла ШГ по группе в целом уже на 7-й день лечения уменьшалось на 19,9% (изменения статистически значимы, p<0,001) (рис. 3). В дальнейшем происходило последовательное уменьшение выраженности депрессивной симптоматики. К концу исследования суммарный балл ШГ составлял 7,5±2,6 балла, т.е. в сравнении с исходным уровнем его значение уменьшилось на 18,0±2,9 балла (p<0,001), или на 69,9±5,6% (p<0,001).
   Темп редукции депрессивной симптоматики по ШГ показан на рис. 1. Уже к 28-му дню процент больных с 50% редукцией суммарного балла по ШГ составлял 54,7. Следует отметить что “прирост” числа пациентов с положительным эффектом терапии наблюдался вплоть до 6-й недели лечения.

Как видно из рис. 1, на 35-й день лечения он был зарегистрирован у 76,6% пациентов, а за последующую неделю число респондеров увеличилось еще на 7,8%, и в дальнейшем этот показатель оставался неизменным до конца исследования.
Оценка скорости наступления эффекта по ШГКВ в целом не отличалась от таковой ШГ. Изменение степени тяжести заболевания наблюдалась уже на 3-й день терапии (p<0,001) и превысило 50% уровень на 28-й день (рис. 4). На всем протяжении исследования изменение этого показателя было достаточно равномерным, и уменьшение его значения имело место вплоть до окончания наблюдения (49-й день – на 76%). Это отражает наблюдающуюся клинически плавную поступательную редукцию депрессивной симптоматики в процессе лечения пароксетином.
  

Число пациентов с положительным эффектом терапии (существенное или выраженное улучшение), как при оценке по ШГ, превысило 50% к 28-му дню лечения и нарастало до 49-го дня (рис. 5).
   Эти данные подтверждают обоснованность общих для всех СИОЗС рекомендаций о целесообразности оценки эффекта проводимой терапии не ранее 5–6 нед с момента ее начала.

Основные показатели, определяющие спектр психотропного действия антидепрессанта (пониженное настроение, психическая тревога и заторможенность), редуцировались достаточно равномерно (рис. 6), хотя статистическая значимость при редукции заторможенности наблюдалась несколько позже (7-й день терапии) по сравнению с симптомами психической тревоги и сниженного настроения (3-й день терапии).
   Клинически уже с первой недели лечения у большинства больных отмечалось улучшение самочувствия. В первую очередь уменьшалась выраженность тревоги, появлялась возможность отказаться от приема анксиолитиков, назначенных в период "wash out". Пациенты становились контактнее, активнее в беседе, отмечали, что начинает восстанавливаться утраченный в период депрессии интерес к привычному кругу занятий, увлечений. Анализ результатов исследования показывает, что пароксетин достаточно эффективно устраняет расстройства сна, связанные с депрессией. Клинически это проявляется постепенным увеличением продолжительности, а затем и улучшением качества сна при отсутствии истинно гипнотического эффекта.

По ТТТГ показатели сна улучшаются уже с 3-го дня терапии. К концу 1-й недели статистически значимо изменяется значение показателей "трудности засыпания" и "ранние пробуждения", а к 21-му дню лечения – "бессонница среди ночи" (рис. 7).
   Пароксетин в целом хорошо переносился больными. Каких-либо клинически значимых изменений лабораторных показателей не наблюдалось. На фоне лечения исследуемым препаратом у 25 из 65 больных (38,5%) было зарегистрировано 65 случаев НЯ, однако связь развития НЯ с приемом пароксетина оценивалась как "вероятная" только в 14 (21,5%) случаях. Оценка интенсивности НЯ показала, что 33/65 (50,8%) случаев НЯ были слабой интенсивности, 28/65 (43,1%) – умеренной и 1/65 (6,2%) – выраженной. В большинстве случаев [40/65 (61,5%) НЯ] никаких мер в отношении исследуемого препарата принято не было, в 18/65 (6,2%) случаях доза препарата была уменьшена, в 4/64 (6,2%) – увеличена и в 3/65 (4,6%) случаях препарат был отменен.
   В связи с развитием НЯ из исследования были исключены 4 пациента. Из них у одного пациента с отягощенным аллергологическим анамнезом и лекарственной непереносимостью предшествующей терапии флуоксетином наблюдались тошнота, рвота. У второго на 2-й неделе терапии развилась менингеальная симптоматика, и в дальнейшем был поставлен диагноз серозного менингита, в связи с чем больной получал специфическую терапию. У третьего пациента имела место кожная аллергическая реакция, аналогичная наблюдавшейся ранее при приеме амитриптилина. У четвертого пациента причиной отмены терапии была тошнота, развившаяся в 1-ю неделю терапии при приеме 20 мг пароксетина.
   Все НЯ, имевшие место в период исследования и встречавшиеся с частотой более чем 1 случай, представлены в табл. 1.
  

Как видно из табл. 1, наибольший удельный вес среди НЯ занимают бессонница, тревога, сонливость, тошнота и тремор.
   Анализ исходов НЯ показал, что в подавляющем большинстве случаев (80%) НЯ были преходящими. Они развивались в первую неделю терапии при применении дозы 20 мг/сут (табл. 2) и в дальнейшем по мере продолжения терапии редуцировались. При увеличении дозы препарата у большинства больных роста частоты НЯ не происходило.

В целом это может свидетельствовать о том, что либо в первую неделю терапии происходит адаптация к приему пароксетина, либо часть зарегистрированных НЯ (такие как нарушения сна, тревога, соматовегетативные расстройства) были обусловлены неустойчивостью психического состояния пациентов.
   Таким образом, резюмируя результаты проведенного исследования, можно заключить, что пароксетин обладает отчетливым тимоаналептическим, анксиолитическим и активизирующим эффектом, т.е. является антидепрессантом сбалансированного действия. Особенно важной представляется показанная исследованием возможность его эффективного применения при лечении умеренной и тяжелой депрессии, в том числе и в условиях стационара. Хорошая переносимость препарата, преходящий характер нежелательных явлений, их незначительная выраженность, а также высокая комплаентность являются его важными преимуществами при лечении больных.