Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№05 2004

В механизмах формирования алкогольной зависимости участвуют различные системы нейромедиаторной регуляции головного мозга, наиболее важными и значимыми из которых являются дофаминовая [1, 2], опиоидная [3], серотонинергическая [4–6], ГАМКергическая [7, 8] системы.
   В наркологической практике антиконвульсанты используются уже достаточно давно для купирования алкогольного абстинентного синдрома (ААС), актуализации патологического влечения к алкоголю, профилактики судорожных пароксизмов [9–17].
   Патогенетическим обоснованием к применению данной группы препаратов до недавнего времени служили данные о сходных механизмах формирования пароксизмальной активности головного мозга и синдрома патологического влечения [10].
   В настоящее же время появились новые данные о возможности терапевтического действия нормотимиков (антиконвульсантов) на патологическое влечение посредством регуляции ГАМКергической системы [18–24]. Некоторые авторы [25] указывают на то, что нормотимики способны усиливать дофаминергическую и адренергическую нейропередачи.
   Это дает основания считать антиконвульсанты препаратами выбора при лечении патологического влечения к алкоголю.
   Одним из перспективных препаратов данной группы является ламиктал (ламотриджин). Результаты клинических исследований ламиктала свидетельствуют о его высокой эффективности в лечении широкого спектра различных типов эпилептических припадков, включая простые и сложные парциальные, первичные или вторичные генерализованные. Многие авторы указывают на значительное терапевтическое влияние ламиктала на когнитивные функции, настроение, поведение. Эффективность ламиктала в наркологической практике практически не исследована [26]. Решению этих вопросов посвящено предпринятое клиническое сравнительное исследование.
   Целью исследования являлось изучение терапевтической эффективности ламиктала при лечении патологического влечения к алкоголю у больных с алкогольной зависимостью в сравнении с карбамазепином. Влияние ламиктала на патологическое влечение к алкоголю изучали на различных этапах заболевания: ААС, постабстинентное состояние и формирование ремиссии.   

Материал и методы исследования
   Общее число больных, принимавших участие в исследовании, составило 40 человек. Все пациенты – мужчины, проходили стационарный курс лечения за период с 2002 по 2003 г. в отделении клинической психофармакологии ННЦ наркологии. Возраст больных составил от 35 до 60 лет, средний возраст – 42,3±7,8 года. Длительность заболевания в представленной выборке варьировала от 3 до 35 лет, средняя длительность – 15,5±8,5 года.
   Из исследования исключали больных с высоким суицидальным риском; хроническими соматическими заболеваниями в стадии обострения; гиперчувствительностью к препарату; эпилептиформными приступами неалкогольного генеза в анамнезе; получавших лечение в течение 30 дней, предшествующих включению в исследование, антидепрессантами, антиконвульсантами, нейролептиками, транквилизаторами, ноотропами.
   Выборка была разделена на группы с использованием метода блоковой рандомизации. По возрасту, социально-демографическим показателям группы не различались, основные клинико-динамические характеристики представлены в табл. 1.
  

Диагностику осевых синдромов зависимости проводили по МКБ-10.
У большинства пациентов (32 человека) диагностирована средняя стадия алкогольной зависимости. Это подтверждали следующие клинические проявления: полностью сформировавшееся первичное патологическое влечение к алкоголю, утрата количественного контроля, максимальная толерантность к алкоголю, развернутый ААС, заострение преморбидных личностных особенностей. У большинства пациентов темп прогредиентности заболевания квалифицировали как средний, а форму употребления – как псевдозапойную.
   У 3 больных была диагностирована переходная II–III стадия. Об этом свидетельствовал меняющийся тип пьянства: наблюдали перемежающуюся форму злоупотребления спиртных напитков. У 5 больных имелись клинические признаки конечной стадии хронического алкоголизма. Диагностическими критериями служили снижение толерантности к алкоголю, появление пьянства по типу истинных запоев, признаки алкогольной деградации и энцефалопатии, значительные соматические и социальные последствия алкоголизма.
   У всех больных отмечены хронические соматические заболевания, обусловленные длительной интоксикацией алкоголем (вне обострения), в основном – токсическое поражение печени и сердца. Отрицательные социальные последствия характеризовались нарушением семейных отношений и снижением профессиональных навыков.
   В структуре ААС присутствовали соматовегетативные и психопатологические расстройства. У всех больных отмечены гипергидроз, жажда, тремор, диспепсические нарушения, колебания артериального давления, тахикардия, слабость, разбитость, расстройства сна, подавленное настроение, тревога, раздражительность, дисфория. Степень тяжести ААС квалифицировали как среднюю у 28 больных и как тяжелую у 12 больных. У 12 пациентов были пределириозные расстройства в виде выраженной внутренней тревоги, длительной бессонницы с кошмарными тревожными сновидениями перед поступлением, анорексии, гипнагогические галлюцинации, беспорядочное возбуждение в приемном отделении, выраженный общий тремор, обрывочные сверхценные несистематизированные идеи преследования с выраженным аффективным субстратом в виде страха и дисфории. Судорожные припадки в течение 3 дней перед поступлением отмечены у 5 пациентов.
   После купирования острых расстройств в постабстинентном состоянии наиболее частыми были различные депрессивные нарушения: сниженный фон настроения, тревожность, раздражительность, дисфория, астенические проявления.
   Основными методами исследования являлись клинико-психопатологический, статистический. При оценке спектра терапевтической эффективности препаратов использовали специально разработанные в отделении клинической психофармакологии шкалы оценки психопатологических и соматовегетативных проявлений в ААС, постабстинентном состоянии, шкалу общего клинического впечатления.
   Клиническое исследование препаратов проводили с использованием специально разработанного протокола, максимально отвечающего международным требованиям GCP (качественной клинической практики).
   Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием компьютерной программы Microsoft Excel 2000. В связи с поставленными задачами осуществляли внутригрупповое и межгрупповое сравнение. Проверяли достоверность изменения патологического влечения к алкоголю, выраженность аффективных и поведенческих расстройств под влиянием ламиктала в сравнении с карбамазепином. Выраженность каждого симптома оценивали по 4-балльной шкале: 0 – отсутствие симптома; 1 – слабая выраженность; 2 – умеренная выраженность; 3 – сильная выраженность. Результаты записывали по схеме: среднее значение±доверительный интервал. Критерием достоверности считалось достижение уровня p<0,05 и меньше. Количественные показатели сравнивали при помощи t-критерия Стьюдента.

Схема исследования
   Исследование проводили в два этапа. На первом этапе осуществляли купирование аффективных расстройств в структуре ААС. Лечение было комплексным, проводили дезинтоксикационные мероприятия, общеукрепляющую и симптоматическую терапию. Антиконвульсанты назначали с первого дня госпитализации в качестве монотерапии. Важно отметить, что при тяжелом течение ААС, со значительно выраженной психопатологической и соматовегетативной симптоматикой в течение первых 3–4 дней (а в случаях с пределирием 5–6 дней) обязательно использовали транквилизаторы (феназепам в дозе до 4–6 мг/сут или реланиум в дозе до 10–15 мг/сут). Кроме того, при пределириозных состояниях инфузионная дезинтоксикационная терапия длилась на 2–3 дня дольше обычного.
   На втором этапе проводили лечение аффективных, идеаторных, поведенческих расстройств в постабстинентном состоянии, входящих в структуру патологического влечения к алкоголю. Антиконвульсанты назначали в качестве единственного патогенетического препарата. Суточная терапевтическая доза составляла у карбамазепина 400–600 мг, у ламиктала 200 мг. Карбамазепин назначали по 1 таблетке 2–3 раза в день, ламиктал – по 1 таблетке 2 раза в день.
   Длительность клинического испытания в целом составляла 4 нед.
   Обследование больных осуществлялось в день поступления (0-й день), в дальнейшем – на 3, 7, 14, 30-й дни лечения.
   Терапевтический эффект препарата признавался хорошим, если достигалась 70% редукция симптомов по шкалам оценки соматовегетативных и психопатологических проявлений на 3-й день, по шкале общего клинического впечатления на 7-й день исследования; полная редукция симптомов по шкале оценки психопатологических проявлений на 30-й день исследования.   

Результаты исследования
   В первую очередь обращали внимание на способность ламиктала купировать патологическое влечение к алкоголю. Как видно из табл. 2, его редукцию в основной группе наблюдали уже к 3-му дню лечения, в то время как в контрольной – лишь к 7-му.

Наиболее выраженное влияние препарат оказывал на такие расстройства, как пониженное настроение, тревога и нарушения сна. Эти расстройства в основной группе купировались к 3-му дню лечения (p<0,05), в то время как в контрольной редукция тревоги, идеаторного компонента ПВН, улучшение настроения отмечены к 7-му дню, а нарушения сна купировались лишь к 14-му дню лечения.
   Менее выраженное влияние препарат оказывал на дисфорию, раздражительность и внутреннюю напряженность, которые редуцировались к 7–14-му дню лечения. При сравнении этих показателей с контрольной группой статистических различий не было, а дисфория под влиянием карбамазепина купировалась быстрее (к 3-му дню лечения в контрольной группе по сравнению с 7-м днем в основной группе).
   Хорошее влияние ламиктал оказывал также и на соматовегетативные и неврологические проявления. Заметную редукцию неврологических расстройств (тремор, атаксия) наблюдали к 3-му дню лечения, в то время как в контрольной – к   7-му дню лечения (табл. 3).

Отдельно необходимо отметить высокий противосудорожный эффект ламиктала, в исследуемой выборке превосходящий карбамазепин. Так, у больных с эпилептиформными судорогами в ААС после приема ламиктала судороги за время лечения не повторялись (3 пациента), а у больных, принимавших карбамазепин, наблюдали повторные судорожные припадки на 2-й день терапии (2 пациента). 

При применении ламиктала в 2 случаях наблюдали гиперемию кожных покровов и мелкоточечную сыпь. Данные расстройства нивелировались при снижении дозы препарата или назначении симптоматической терапии уже через 2–3 дня. В контрольной группе у 5 человек диагностированы диплопия, шаткость походки, нарушения аккомодации.
   Шкала общего клинического впечатления подтвердила высокую терапевтическую эффективность ламиктала (см. рисунок).   

Обсуждение
   По своему терапевтическому спектру ламиктал превосходит эталонный препарат этой группы карбамазепин: у него более выраженное нормотимическое и антитревожное действие и влияние на инсомнические расстройства. Следует подчеркнуть значительное влияние препарата на неврологические расстройства в структуре ААС (общий тремор, атаксия и пр.). Ламиктал лучше переносится больными, практически не вызывает побочных эффектов при длительном приеме в сравнении с карбамазепином.
   Результаты исследования показали, что у ламиктала более выражен по сравнению с карбамазепином рединамизирующий эффект – повышение физической активности, работоспособности и стабилизация настроения без усиления тревоги и беспокойства.
   Настоящее клиническое исследование препарата является практически первым опытом использования ламиктала в терапии алкогольной зависимости, в частности, возможности купирования патологического влечения к алкоголю посредством применения препаратов с нормотимической активностью. Результаты исследования подтверждают перспективность использования нормотимиков (на примере ламиктала) в терапии патологического влечения и депрессивных расстройств в его структуре.