Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№06 2004

Почти 50 лет традиционной биологической теорией, объясняющей патогенез депрессивных расстройств и эффективность антидепрессантов, была моноаминовая/рецепторная концепция. Роль нарушения синаптической передачи норадреналина, дофамина, серотонина, особенно в остром периоде действия антидепрессантов, установлена в результате большого числа соответствующих исследований, что привело к созданию новых поколений тимоаналептиков, отличающихся от своих прототипов (трициклические антидепрессанты) лучшей переносимостью и большей безопасностью. Вместе с тем некоторые аспекты клинической психофармакологии антидепрессантов, такие как отсроченность наступления их тимоаналептического эффекта, эффективность препаратов с противоположным механизмом действия и др., моноаминовая гипотеза объяснить не могла. Более того, нейрофизиологические исследования, проводящиеся в процессе антидепрессивной терапии, показали ведущее значение процессов биологической адаптации, наступающей к концу антидепрессивной терапии (В.К.Бочкарев, А.С.Аведисова, Н.В.Люпаева, 2004).
   В последние годы изучение патогенеза депрессий вышло на новый, более сложный биологический уровень – молекулярный и клеточный. Изучение этих процессов позволило обосновать новую теорию – теорию нейрональной пластичности, отражающую эволюцию представлений об этиопатогенезе депрессии и механизмах действия антидепрессантов. Полученные данные, с одной стороны, убедительно показали единые морфологические изменения в определенных структурах головного мозга (уменьшение объема орбитофронтальной и префронтальной коры, коры переднего отдела поясной и парагиппокампальной извилин, а также объема базальных ганглиев) при депрессивных и обусловленных стрессом расстройствах. С другой стороны, идентифицированы единые факторы, принимающие участие в развитии антидепрессивного эффекта и формировании процессов памяти и обучения (цАМР, нейротрофический фактор и др.). В основу происходящих в результате действия антидепрессантов изменений легли процессы биологической адаптации ("пластичность" или "нейропластичность"), связанные со структурной и функциональной реорганизацией центральной нервной системы, которые начинаются на генном и молекулярном уровнях и приводят к изменениям на клеточном морфологическом уровне, включая нейрональные процессы (в том числе восстановление синаптической передачи и функционирования нейронов) и регуляцию числа новых нейронов (в том числе регенерацию аксонов и дендритов).
   Важность феномена нейропластичности в представлении о природе аффективных расстройств и действии антидепрессантов нашла подтверждение в содержании программы последнего 24-го конгресса CINP (Париж, 20–24 июня 2004 г.), в рамках которого был организован очень представительный и вызвавший большой интерес симпозиум, посвященный этой проблеме. Симпозиум с примечательным названием "Нейропластичность как объяснение патофизиологии депрессии: тайна раскрыта?" был приурочен к выходу в свет книги под редакцией J.OliО, J.Costa e Silva и J.Macher при содействии R.Duman, J.Vincent, E.Fuchs и B.McEwen – "Нейропластичность – новый подход к патофизиологии депрессии" (Science Press, London). В этой книге обобщены результаты всех исследований, отражающих динамику воззрений на природу депрессивных расстройств – от моноаминовых гипотез до более сложных представлений, соответствующих современному уровню развития биологических методов исследования и определяющих новые взгляды на механизм действия антидепрессантов.
   В рамках конгресса были представлены самые последние данные, полученные в результате нейрофизиологических, нейрохимических и молекулярно-генетических исследований структуры и функции головного мозга на экспериментальных моделях депрессии как in vivo (в поведении животных), так и in vitro (на клетках и культурах ткани), при нейровизуальных технологиях, а также в клинической практике. Проф. B.McEwen (лаборатория нейроэндокринологии Университета Рокфеллера в Нью-Йорке) представил новые данные о чувствительности гиппокампа (в котором происходит реконструкция дендритов) к эффектам гормонов стресса и его особой уязвимости при депрессии, тревоге и страхе. Проф. Liberzon (отделение психиатрии Мичиганского университета) привел данные о сходстве морфологических изменений в мозге (уменьшение объема гиппокампа) при посттравматических стрессовых расстройствах и большой депрессии, несмотря на то что профили гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси (HPA) при этих расстройствах имеют разное направление. В результате изучения протеинового обмена проф. Riva (отделение фармакологических наук Университета Милана, Италия) также выявил общие изменения между стрессом и уязвимостью к депресии, которые заключаются в особенностях регуляции протеинов, а именно нейротрофического фактора, принимающего непосредственное участие в процессе нейропластичности. Проф. Manji (лаборатория молекулярной патофизиологии Университета Бетезды, США) обозначил чрезвычайно важную роль глиальных клеток в патофизиологии и терапии тяжелых рекуррентных аффективных расстройств.
   Несколько докладов было посвящено усилению процессов нейропластичности при применении антидепрессантов. Это направление в исследованиях последних лет привело к получению важного доказательства того, что деструктивные процессы, происходящие на клеточном уровне, являются частично обратимыми, причем способствуют этому (т.е. обладают нейропротективными свойствами) некоторые нормотимики и тимоаналептик тианептин (коаксил). Этот механизм действия препарата является чрезвычайно важным в аспекте понимания проблем терапии депрессии, тревоги и стресса. Проф. Fuchs (лаборатория клинической нейробиологии Медицинского центра в Геттингене) обсудил полученные в лаборатории результаты о способности тианептина уменьшать уровень апоптоза (одной из форм смерти клеток), что, по мнению докладчика, обеспечивает исследователей возможностью объективизации результатов терапии антидепрессантами. В своих последущих исследованиях, посвященных молекулярным механизмам нейропластичности и фармакологическому вмешательству, проф. McEwen описал эффект коаксила (тианептин) на реконструкцию дендритов, который наблюдается в амигдалярной области. Это может объяснить эффективность препарата в редукции тревожных и аффективных симптомов. Проф. Diamond (отделение психологии и фармакологии Университета Южной Флориды) привлек внимание к когнитивному дефициту, который отмечается при тревожных и депрессивных расстройствах и, возможно, объясняется явлениями атрофии клеток мозга и нарушением функционирования возбуждающих аминокислот. При этом клиническая эффективность коаксила (тианептин) связана с его способностью восстанавливать нежелательные последствия стресса в гиппокампе и префронтальной области на синаптическую пластичность, память, клетки мозга и рецепторы возбуждающих аминокислот. Коаксил (тианептин) оказывает отчетливое нормализующее воздействие на характерное для депрессий интеллектуальное торможение (нарушение памяти, внимания, мышления) без признаков стимулирующего действия – повышенной моторной активности или ощущения нервозности, возбужденности и нарушений сна.
   В частности, на примере коаксила (тианептин) мы наблюдаем, как современные представления о механизмах действия антидепрессантов объясняют клинические эффекты препарата.
   Проф. Boyer (медицинский факультет университета, Париж) и проф. Costa e Silva (медицинский факультет университета, Нью-Йорк) более подробно остановились на клиническом значении феномена нейропластичности и его роли в терапии больных с депрессивными расстройствами. По их мнению, улучшение нейропластичности при применении антидепрессантов объясняет их эффективность в профилактике рецидивов и поэтому ее следует рассматривать как цель любой тимоаналептической терапии, которая должна проводиться не менее нескольких месяцев после установления ремиссии (как того и требуют рекомендации, приведенные в различных руководствах). Причем для многих больных с резистентной депрессией препараты, основанные на традиционном представлении о роли моноаминовой системы в патогенезе, часто являются малоэффективными. Более новое представление о повышении нейропластичности при применении тианептина может быть особо значимым для терапии рефрактерной депрессии.
   Подводя итог одному из центральных событий 24-го конгресса CINP, следует подчеркнуть, что в психиатрии по сравнению с другими областями медицины наблюдается некоторая стагнация в отношении понимания патогенеза психических расстройств, особенно депрессивных, что, естественно, является тормозом для открытия антидепрессантов с принципиально новым механизмом действия. Другие биологические подходы к депрессии, такие как гиперактивность гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси, нейрональная пластичность гиппокампа в ответ на стресс, активность возбуждающих аминокислот и др., предлагают новые подходы к открытию фармакологических препаратов. Тем более что в настоящее время этому способствуют улучшение техник нейровизуализации головного мозга, создание новых экспериментальных моделей и повышение знаний о биологических маркерах депрессии.