Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№1 2004 Приложение

Эффективность лечения эпилепсий оставляет желать лучшего. Сплошные популяционные исследования по разным регионам России дают долю пациентов без припадков от общего числа леченных, равную 13–28%, в то время как при правильной постановке лечения она должна составлять 50–80% [1]. Неуспешность лечения в большой степени связана с ошибками в диагнозе формы эпилепсии и выборе препарата. Задачей настоящего сообщения является определение на основе наработанных экспертами Международной противоэпилептической лиги (МПЭЛ) стандартов и рекомендаций и собственного опыта алгоритма лечения фокальных эпилепсий, составляющих больше половины всех случаев заболевания эпилепсией, учитывая также, что именно на фокальные эпилепсии ложится основная доля фармакорезистентных случаев, создающих наибольшие проблемы в лечении.
   По предложению Комиссии по классификации и терминологии МПЭЛ все фокальные эпилепсии и эпилептические синдромы подразделяются на: 1) идиопатические фокальные младенчества и детства, 2) фокальные семейные (аутосомно-доминантные) и 3) симптоматические или вероятно симптоматические фокальные [2]. Сопоставление с Классификацией эпилепсий и эпилептических синдромов 1989 г. показывает изменения терминологии и некоторых особенностей рубрификации. Предлагается отказаться от термина “парциальный” в пользу “фокальный”. Некорректность термина “парциальный”, т.е. неполный, частичный, очевидна, поскольку он предполагает некую идеальную “полную форму” припадка, частью которого являлся бы парциальный. Вторым нововведением является рубрика фокальных семейных (аутосомно-доминантных) эпилепсий. К ним отнесены те немногие из идиопатических фокальных эпилепсий предшествующей классификации, для которых картирован ген. Наконец, из терминологии убран термин “криптогенные” как избыточный и неявный и вместо него используется “предположительно симптоматические”, служивший ранее расшифровкой термина “криптогенный”.
   Сразу следует сказать, что длительное время практиковавшийся подход выбора препарата по типу эпилептического припадка оказался недостаточным и формальное соблюдение его является одной из самых частых причин неуспешности терапии. Международный опыт последних десятилетий показал, что алгоритм фармакологического лечения эпилепсии должен предусматривать форму эпилепсии, особенности электроэнцефалографической (ЭЭГ) картины, динамику клинической симптоматики и ЭЭГ в ходе лечения. Эти положения в особенности важны для эффективного применения одного из наиболее широко используемых в лечении фокальных эпилепсий препаратов – тегретола.

Фармакологические свойства тегретола и принципы клинического применения
   Тегретол является фармакоформой химического соединения – карбамазепина. Карбамазепин – производное иминостильбена с карбамильной группой в 6-м положении, которая в основном определяет его противосудорожный эффект. Его структурная формула – 5-карбамил-5-Н-дибензазепин – близка к трициклическим антидепрессантам.
   При метаболизме карбамазепина продуцируется карбамазепин-эпоксид, обладающий теми же лечебными свойствами, что и исходный продукт, обеспечивая существенное пролонгирование противоэпилептического действия. В экспериментах карбамазепин эффективно подавляет судороги на максимальный электрошок, тормозит высокочастотную разрядную активность, усиливает инактивацию Na+-каналов и задерживает восстановление их активности. Кроме того, карбамазепин снижает проводимость Ca²⁺-каналов, влияет на синаптическую передачу, частично блокируя действие аспаратата и глутамата, тормозит захват катехоламинов в выcоких концентрациях, усиливает ГАМКергическое торможение [3]. Очевидно, такое многообразие нейрофармакодинамических эффектов обусловливает комплексное позитивное действие карбамазепина, обеспечивающее не только эффективное подавление эпилептических припадков, но и хороший тимолептический эффект, устранение поведенческих и психических расстройств, сопутствующих эпилепсии (табл. 1) [4–7].
  

Карбамазепин является препаратом первого выбора при простых фокальных припадках, фокальных припадках с потерей сознания и вторично-генерализованных тонико-клонических и составляет от 16% (Япония) до 55% (Германия) всех назначаемых противосудорожных препаратов [1, 8]. Швейцарский препарат “Тегретол” был первой формой для клинического применения. Уже в 1965 г. в нескольких исследованиях была показана высокая эффективность тегретола в лечении фокальных припадков и его благоприятный эффект в отношении психических функций у больных эпилепсией [6, 7, 9]. Тегретол и в настоящее время занимает главное место среди карбамазепиновых противосудорожных препаратов. Так, из числа статей, посвященных применению разных форм карбамазепина при эпилепсии, в интернетной базе данных Highwire.stanford.edu. 90% публикаций с трех континентов относятся к тегретолу, причем в исследованиях, посвященных сравнительной оценке эффективности различных препаратов, в качестве эталонного используется тегретол [10, 11]. В настоящее время он выпускается в пролонигированной форме (тегретол ретард), тегретол в форме жевательных таблеток, тегретол сироп. Последние две формы отличаются тем, что позволяют быстро получить высокую концентрацию в плазме крови, а тегретол сироп помимо удобства лечения маленьких детей в случае необходимости может вводиться через назогастральный зонд или даже ректально (в частности, при нарушенной функции глотания или в эпилептическом статусе). Тегретол ретард является оптимальной формой для долгосрочного лечения эпилепсии, так как обеспечивает контролированное высвобождение действующего вещества и, следовательно, поддержание стабильной концентрации препарата в плазме крови, позволяя ограничиться двумя и даже одним приемом в сутки [12].
  

В настоящее время отработаны четкие показания к применению тегретола при различных формах фокальной эпилепсии (табл.2).
   Как видно из табл. 1, тегретол является препаратом первого выбора при симптоматических и предположительно симптоматических эпилепсиях, составляющих большинство от всех эпилепсий, а также при некоторых идиопатических фокальных эпилепсиях. Ориентировочную оценку доли тегретола в лечении фокальных эпилепсий в популяции можно получить из распределения разных форм фокальных эпилепсий в популяции. Как известно, наибольшее число случаев эпилепсии приходится на детский и пожилой контингент пациентов. В возрасте 55–95 лет фокальные эпилепсии составляют 80% от всех эпилепсий у мужчин и 65% у женщин, причем все случаи – симптоматические [13]. Таким образом, тегретол является главным препаратом в лечении фокальных эпилепсий у лиц старшего возраста.
   В возрасте до 15 лет фокальные эпилепсии составляют 58%. Структура фокальных эпилепсий детского возраста выглядит следующим образом: идиопатические – 38%, симптоматические – 19% и предположительно симптоматические – 43% [14].

Таким образом, если при симптоматических фокальных эпилепсиях в детской подгруппе препаратом выбора оказывается также тегретол, то при некоторых идиопатических эпилепсиях карбамазепин оказывается неэффективным или даже может вызвать утяжеление симптоматики, так что его применение в детской подгруппе должно быть точно выверено. Алгоритм лечения фокальной эпилепсии тегретолом представлен на рисунке.
   При рассмотрении алгоритма целесообразно иметь в виду несколько дополнительных соображений.
   Тегретол эффективен при любых вариантах фокальных припадков – простых, с нарушением сознания и вторичной генерализацией. Что касается противопоказаний, то в первую очередь они относятся к точному определению формы эпилепсии. Главными противопоказаниями являются абсансы, миоклонические и астатические припадки и эпилептические спазмы. В типичных случаях диагностика этих форм не представляет трудностей, поскольку в большинстве они относятся к специфическим идиопатическим первично-генерализованным эпилепсиям или эпилептическим энцефалопатиям. Трудности возникают в атипичных случаях миоклонико-астатической идиопатической эпилепсии, юношеской миоклонической эпилепсии и эпилепсии с миоклоническими абсансами, протекающими с асимметричными судорогами, напоминающими фокальные припадки. Этому может соответствовать и латерализация эпилептиформной активности в ЭЭГ. Тем не менее внимательный анализ всей картины заболевания в подавляющем большинстве случаев позволяет правильно диагностировать эти формы и избежать ошибок выбора препарата [8, 12, 15–17]. Следует также воздержаться от применения тегретола в качестве препарата первого выбора при идиопатической эпилепсии детского возраста с центротемпоральными спайками, при которой он может вызывать усугубление эпилептиформной активности и появление поведенческих, когнитивных и психических симптомов. По той же причине нецелесообразно применение тегретола при эпилептической афазии Ландау–Клеффнера [8, 12]. Предиктором неуспешности терапии карбамазепином является также наличие в ЭЭГ билатерально-синхронных разрядов комплексов спайк-волна, а также периодов замедления активности в тета-ритме в центрально-теменных областях мозга [8, 18, 19].
   Относительно общесоматических противопоказаний главными являются атриовентрикулярный блок и повышенная чувствительность к трициклическим антидепрессантам. Основным условием избежания побочных эффектов является постепенное наращивание дозы. Целесообразно начать со 100–200 мг на ночь и затем шагами по 100 мг каждые 3 дня увеличивать дозу до эффективной (что выясняется прекращением припадков) или до максимальной рекомендуемой, исходя из массы тела и возраста (см. табл. 1). Для предотвращения таких неприятных дозозависимых побочных эффектов, как сонливость, головная боль, двоение, тремор, следует с самого начала использовать форму тегретола ретард [16, 17, 20, 21]. Поступая в кровь более замедленно, эта форма тегретола позволяет избежать пиков концентрации, следовательно, и побочных эффектов. Удерживая без провалов терапевтическую концентрацию до следующего приема, форма ретард предотвращает рецидивы припадков [15–18, 20, 21]. Эта же особенность пролонгированной формы тегретола позволяет принимать его 2 раза: утром и вечером, что значительно улучшает комплаентность пациента, освобождая его от приема препарата в период дневной активности. Особенно удобна для двухразового приема форма тегретол ретард, содержащая 400 мг карбамазепина в таблетке. Эффективная начальная доза может оказаться достаточно высокой из-за эффектов самоиндукции, так что в случае положительного стабильного эффекта прекращения припадков ее в дальнейшем можно уменьшить на 25–30% под контролем уровня препарата в плазме крови. Если при достижении верхней рекомендуемой границы терапевтической дозы не достигается контроля припадков, следует измерить уровень препарата в плазме крови и в случае продолжения припадков после корректировки дозы по уровню препарата следует провести контрольное ЭЭГ-исследование. Нарастание в ЭЭГ эпилептиформной активности, особенно в виде билатерально-синхронных разрядов, говорит о резистентности данного пациента к карбамазепину и целесообразности перехода к другому препарату. Если же в ЭЭГ не наблюдается признаков усугубления эпилептиформной активности, следует пробовать дуотерапию, оптимально в комбинации с пролонгированной формой вальпроата [1, 8, 12, 15, 22, 23].
   Идиосинкразические реакции при лечении тегретолом, по нашему опыту, отмечаются значительно реже, чем при других формах карбамазепина, и связаны с быстрым наращиванием дозы или отсутствием ее корригирующего уменьшения по завершении периода первоначальной аутоиндукции. У 10% пациентов возникает зуд, чаще всего в конце 2-й – начале 3-й недели приема, который у большинства прекращается спонтанно или вследствие небольшого снижения суточной дозы. Редко возникают эритематозные высыпания, которые требуют особого внимания, поскольку могут быть предвестником очень редкого, но грозного осложнения – синдрома Стивенса–Джонсона. Изредка отмечается легкая обратимая лейкопения, не требующая отмены терапии, если число лейкоцитов не падает ниже 2000. Еще более редки нарушения со стороны красной крови, гепатопатия и тяжелая степень гипонатриемии, при падении концентрации натрия ниже 125 ммоль/л, проявляющейся спутанностью, периферическими отеками и учащением припадков [16]. При медленном наращивании дозы эти осложнения не наблюдаются.
   При лечении любыми противосудорожными препаратами идеал монотерапии осуществим в 50–80% случаев, в остальных случаях приходится пробовать комбинации тегретола с другим препаратом. При совместном применении карбамазепин ускоряет метаболизм вальпроевой кислоты, этосуксимида, фенобарбитала, примидона, ламотриджина, топамакса. Не рациональной является комбинация с фенитоином. Парадоксальным образом, являясь индуктором энзимов печени, карбамазепин при взаимодействии с другим индуктором – фенитоином – увеличивает концентрацию последнего приблизительно на 1/3 [16]. Поэтому при необходимости замены фенитоина тегретолом во избежание токсических эффектов фенитоина, наращивание дозы тегретола должно идти параллельно снижению дозы фенитоина. Нецелесообразной является распространенная в России комбинация фенобарбитала с карбамазепином, потому что, являясь индукторами энзимов, эти препараты снижают концентрации друг друга, а суммация седативного эффекта, присущего, в особенности, фенобарбиталу, вызывает неблагоприятные фармакодинамические симптомы со стороны центральной нервной системы. С другой стороны, комбинация блокирующего натриевые каналы карбамазепина с ГАМКергическим эффектом вальпроевой кислоты делает, к примеру, комбинацию тегретола ретард с депакином хроно, одной из наиболее эффективных, широко применяемых и рекомендуемых форм политерапии эпилепсии [1, 8, 12, 15, 22, 23]. Рациональными являются комбинации тегретол + топирамат, тегретол + тиагабин, тегретол + клоназепам. Следует помнить, что назначение клоназепама, как и других бензодиазепинов, в политерапии допустимо только на короткий период (до 1,5 мес), поскольку их хроническое применение приводит к толерантности с последующим развитием припадков отмены. Наиболее целесообразно их краткосрочное применение при временном учащении припадков, характерном в особенности для лобно-долевых эпилепсий.   

Эффективность тегретола
   В монотерапии тегретол равноэффективен вальпроату, фенитоину, фенобарбиталу в контроле припадков [24–26]. При симптоматических и предположительно симптоматических фокальных эпилепсиях, составляющих более половины всех эпилептических расстройств, тегретол в монотерапии эффективен в 60–85% случаев, причем у половины достигается полное прекращение припадков. Тегретол дает достоверно меньше побочных эффектов, чем фенитоин и фенобарбитал, и обеспечивает лучшее качество жизни [12, 17, 24]. Сравнение карбамазепина с вальпроатом показало отсутствие значимых различий по общему числу пациентов с полным прекращением припадков и влиянию на тонико-клонические припадки, но выявило достоверное преимущество карбамазепина по сокращению общей частоты припадков и сокращению числа комплексных парциальных припадков [11, 25, 26]. В монотерапии карбамазепин в стандартной дозе 600 мг/сут достоверно эффективнее вигабатрина и габапентина [16, 17]. Эффективность карбамазепина и ламотриджина не различается [17]. Следует напомнить, что стоимость лечения новейшими препаратами в 2 раза и более превышает стоимость лечения тегретолом. При лечении карбамазепином прогноз безмедикаментозной ремиссии, т.е. практического излечения, лучше, а вероятность припадков отмены ниже, чем у других противосудорожных препаратов [27].
   Анализ наших случаев обращения по поводу неэффективности лечения тегретолом показал, что в большинстве случаев он объясняется изначальной иррациональной политерапией и недостаточной дозировкой (70% случаев) [1, 8]. В 80% указанных случаев переход на монотерапию тегретолом и доведение дозы до терапевтической, исходя из рекомендуемой на 1 кг массы тела, позволил добиться значительного улучшения с ремиссией 1 год и более у 60%.
   Хотя тегретол считается препаратом первого выбора при фокальных эпилепсиях, целесообразно его использование при неэффективности препаратов первого выбора для генерализованной эпилепсии с тонико-клоническими припадками, поскольку в этих случаях нельзя исключить недодиагностику первично-фокального начала. Во всяком случае в опубликованных работах эффективность его при генерализованных тонико-клонических припадках оценивается в 50–65% и не уступает фенобарбиталу и вальпроату [17, 24].
   Успешность лечения идиопатической аутосомно-доминантной лобно-долевой ночной эпилепсии и детской затылочно-долевой эпилепсии с поздним началом (форма Гасто), часто резистентных к другим препаратам, при лечении пролонгированной формой карбамазепина объясняется устойчивой терапевтической концентрацией препарата в течение ночи, к которой в основном и приурочены припадки [8, 18]. Тегретол является препаратом первого выбора при старт-эпилепсии, когда припадки (обычно фокальные из дополнительной моторной области или генерализованные тонико-клонические) вызываются пугающими неожиданными стимулами [8, 12]. Целесообразны попытки лечения карбамазепином в резистентных к терапии другими препаратами случаях, диагностированных как роландическая детская эпилепсия и затылочно-долевая детская эпилепсия с ранним началом, поскольку здесь нельзя исключить предположительно симптоматическую этиологию.
   Следует отметить преимущества тегретола в некоторых специальных ситуациях. Тегретол, помимо подавления припадков, оказывает положительный эффект в отношении настроения, нормализации процессов мышления и коммуникации, социального функционирования. Выраженный психотропный эффект карбамазепина делает особенно показанным переход на лечение тегретолом ретард у пациентов с депрессией, психотическими галлюцинаторными и поведенческими расстройствами, идеаторными нарушениями [12]. При эпилептическом статусе, связанном с несанкционированной отменой карбамазепина, экстренное введение 10–20 мл 2% раствора тегретола сироп перректально или через назогастральный зонд позволяет быстро восстановить концентрацию карбамазепина в плазме крови и прервать статус [12]. Тегретол ретард является препаратом первого выбора при ведении беременности у больной эпилепсией, поскольку стоит на последнем месте в ряду тератогенности [12, 28]. Симптоматическое применение тегретола у больных с посттравматической энцефалопатией, рассматриваемой как несудорожное проявление субклинических эпилептических разрядов в мозге, оказывает благоприятный реабилитирующий эффект [5].