Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№01 2003

Вследствие широкомасштабного участия российской армии в военных конфликтах и войнах последних десятилетий вопросы медико-социальной адаптации и реабилитации участников современных войн становятся одной из актуальных проблем современности.
   В основе травматического стресса лежит сверхэкстремальное воздействие на психику человека переживания страха, ужаса или ощущения беспомощности. Чрезмерная активация стресс-реализующих систем приводит к появлению повреждающего эффекта, который закрепляется в памяти и преобразуется в патологические программы поведения.
   Посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР) включает в себя устойчивые симптомы физиологической гиперактивации с нарушением сна, раздражительности, вспышками гнева, расстройством памяти и концентрации внимания.
   Роль мишени при формировании ПТСР отводится неспецифическим системам головного мозга, функциональным ядром которых является лимбико-ретикулярный комплекс (ЛРК), ответственный за процессы адаптации и организации целостных форм поведения. Экспериментально показано, что сильный эмоциональный стресс может приводить к атрофическим изменениям дендритов пирамидных нейронов гиппокампа [1], вызывающих ухудшение его синаптической пластичности и расстройства функции [2] вследствие нарушения продукции нейротрофных факторов. Подтверждением этому являются найденные у ветеранов войны во Вьетнаме морфологические изменения в виде уменьшенного объема гиппокампа. Являясь "сердцем лимбической системы" и будучи тесно связанным со стресс-системой, гиппокамп принимает участие в регуляции следующих функций: 1) обеспечении эмоций и мотиваций; 2) механизмах интегративного вегетовисцерального и нейроэндокринного обеспечения адаптивного поведения организма; 3) формировании механизмов активации и энергетического обеспечения функций; 4) обеспечении функции памяти, обучения и переобучения.
   В связи с этим кажутся оправданными рекомендации назначения препаратов, способствующих функциональному восстановлению нейронов, в том числе пирамидных клеток гиппокампа. В многочисленных исследованиях показано, что наиболее существенную роль в этом играют классические нейромедиаторные системы, нейропептиды и нуклеиновые кислоты мозга.
   Поскольку ПТСР характеризуется дефицитом активности опиоидергической и ГАМКергической, а возможно, и других стресс-лимитирующих систем [3], представляется закономерным интерес именно к пептидергическим механизмам устойчивости к эмоциональному стрессу [4], особенно природным. В связи с этим наше внимание привлек церебролизин как полипептидный препарат природного происхождения с нейротрофическим эффектом.
   Действие церебролизина при ПТСР ранее не изучено.
   Церебролизин – низкомолекулярный комплекс, содержащий лигандную композицию для макро- и микроэлементов в виде 24 нейропептидов и 17 L-аминокислот [5], который готовится по специальной технологии из головного мозга свиньи и вследствие преодоления гематоэнцефалического барьера оказывает уникальное органоспецифическое действие на головной мозг. Церебролизин повышает эффективность энергетического метаболизма мозга, защищает нейроны от повреждения в результате ишемии, травмы, воздействия свободных радикалов и нейротоксинов. Он обладает нейротрофической активностью, аналогичной действию естественных факторов роста нервной ткани. Препарат положительно влияет на спраутинг нейронов, восстанавливая таким образом функциональные связи между нейронами головного мозга, и на пластичность нейрональных мембран, облегчая транссинаптическую передачу, в том числе и гиппокампа [6]. В клиническом исследовании продемонстрировано, что препарат существенно замедляет или даже приостанавливает прогрессирование нейродегенерации [7]. Поскольку в настоящее время как самостоятельное направление формируется "поведенческая медицина", базирующаяся на учете всего спектра поведенческих факторов, заслуживают внимания данные о влиянии церебролизина на индивидуальное и зоосоциальное поведение. В эксперименте показано, что церебролизин уменьшает поведенческий дефицит [8], улучшает когнитивные характеристики, влияя на приобретение и воспроизведение навыков [9]. В клиническом эксперименте показано, что препарат активизирует процесс умственной деятельности, улучшает настроение, способствует формированию положительных эмоций [10].
   Цель настоящего исследования состояла в изучении клинических проявлений ПТСР и возможности их коррекции путем применения церебролизина.   

Материал и методы исследования
   Критерии включения в исследование были следующие: 1) мужской пол; 2) возраст до 45 лет; 3) соответствие критериям диагностики ПТСР по опроснику травматического стресса (ОТС) Котенева, отвечающего стандартам DSM; 4) минимальный срок с момента последней командировки в "горячие точки" не менее 3 мес.
   Из исследования исключали больных, имеющих: 1) травматические повреждения головного мозга; 2) патологию магистральных сосудов головы; 3) алкоголизм или лекарственную зависимость; 4) прием ноотропов или транквилизаторов во время исследования.
   При обследовании использовали общеклинические методы, а также неврологический осмотр, электроэнцефалографию (ЭЭГ), ультразвуковую допплерографию магистральных артерий головы. Оценка функционального состояния неспецифических систем головного мозга предполагала визуальный анализ ЭЭГ, с использованием аудиальных стимулов, напоминающих условия боя. Исследование эмоциональной сферы осуществляли с помощью теста ДАТ, направленного на выявление депрессии, астении и тревожности. Исследование операционного уровня проводили с целью изучения функции логического мышления (проба Равена), механической памяти (проба на зрительное запоминание и немедленное воспроизведение 10 слов), ассоциативной памяти (проба на слухоречевое запоминание 6 пар связанных по смыслу слов), внимания (тест "перепутанных линий"). Степень выраженности дефектов оценивали по балльной системе. При обработке данных использовали непараметрические методы статистики [11].
   Клиническое исследование выполняли как простое открытое. В соответствии с Хельсинской декларацией у пациентов получено информированное согласие на эксперимент.
   На базе неврологического отделения Пермского госпиталя ГУВД обследована группа из 26 участников боевых действий в Чечне. Средний возраст обследованных 33,7 года, образование преимущественно высшее или среднее специальное. Среднее количество командировок в Чечню за время военных кампаний в этом районе с 1994 г. составляло 2,9 со средним сроком пребывания 230,7 дня. Помимо участия в боевых действиях, нахождения в экстремальных условиях, связанных с несением службы на территории Чечни, другими видами травматизации у обследованных являлись: участие в специальных операциях, применение оружия, другие профессиональные ситуации критического характера.   

Результаты
   Курс состоял из ежедневных внутривенных капельных введений в течение 20 дней 10 мл церебролизина (в 200 мл физиологического раствора) производства "EBEWE" (Австрия). Состояние пациентов оценивали дважды: до начала лечения и после его окончания. Полный курс получили 13 больных, остальные составили контрольную группу. Больные обеих групп не имели статистически значимых различий по возрасту, количеству командировок, сроков пребывания в "горячих точках", выраженности проявлений ПТСР по данным ОТС.
   В результате проведенного лечения улучшилось самочувствие больных в целом. В частности, астенические жалобы (на головную боль, утомляемость, расстройство внимания и памяти) высказывались гораздо реже. В количественном отношении основные жалобы, оцененные в баллах, также стали значительно менее выраженными. Достоверно (р<0,05) в обеих группах улучшились показатели сна: суммарная балльная оценка изменилась с 3,1 до 2,0 в основной и с 2,8 до 2,0 в контрольной группах. Вместе с тем жалобы на головную боль существенно меньше стали предъявлять только пациенты основной группы (с 2,3 до 1,9 балла). Показатели, характеризующие концентрацию внимания и память, также улучшились только в основной группе.
   С уменьшением жалоб коррелируют изменения в эмоциональной сфере по результатам теста ДАТ. Суммарная балльная оценка по шкале астении выросла с 3 до 8,4 в основной (р<0,01) и с 4,6 до 6,2 (р<0,05) в контрольной группах, что свидетельствует об уменьшении уровня астении в обеих группах. В группе больных, получавших церебролизин, произошло также выраженное уменьшение проявлений тревоги (р<0,05) и умеренное – по шкале депрессии. В контрольной группе не зафиксировано изменений по данным шкалам.
   Высокодостоверным (р<0,01) оказалось снижение профиля ОТС по шкалам D(e) с 63,5 (63,2) до 47,6 (48) Т-баллов в основной группе, что отражает уменьшение эмоциональной гиперактивации и коррелирует с клиническим улучшением. Изменение в контрольной группе носило менее выраженный характер: с 66, 4 (65,5) до 56,7 (57) Т-баллов. Естественным на этом фоне выглядит снижение по шкале F с 57 до 44,1 Т-баллов (р<0,05) в основной группе против незначительного уменьшения (с 62,8 до 56,3 Т-баллов) в контрольной группе, что отражает более значительное повышение уровня социальной и профессиональной адаптации у больных, получивших курс лечения церебролизином.
   Положительная динамика биоэлектрической активности мозга на основании визуального анализа ЭЭГ наблюдалась у 6 пациентов основной и у 5 больных контрольной групп. В большей части этих случаев ЭЭГ характеризовалась улучшением выраженности основного альфа-ритма, повышением его реактивности на функциональные пробы, в том числе "боевую", уменьшением выраженности медленноволновой активности. Однако статистическая обработка результатов визуального анализа не позволила выявить существенных различий в динамике ЭЭГ в процессе лечения.
   О благоприятном влиянии церебролизина на память больных уже имеются сообщения в литературе. По нашим данным, в основной группе после лечения улучшились показатели концентрации внимания с 13,8 до 15,9 балла, пациенты стали лучше (р<0,05) справляться с тестами на непроизвольное запоминание списка слов (ассоциативная память), что отразилось на повышении балльной оценки с 8,2 до 9,6. Отмечено позитивное влияние церебролизина на логическое мышление. Изменения в контрольной группе носили аналогичный характер, но были менее выраженными. Увеличения объема кратковременной памяти не зафиксировано в обеих группах испытуемых.   

Обсуждение
   Если принять во внимание, что распространенность ПТСР среди ветеранов войн, по оценке разных исследователей, составляет от 15 до 54%, то становится понятным то негативное влияние, которое сказывается в конечном счете и на благополучии общества. Более того, установлено неблагоприятное влияние ПТСР на психическое здоровье потомства ветеранов не только по причине особых взаимоотношений в семьях, но и в результате генетического унаследования приобретенных патологических изменений [12].
   Психофармакологическая терапия имеет самостоятельное значение, устраняя наиболее острые симптомы ПТСР, облегчает проведение психотерапии и способствует успеху реабилитационных мероприятий. Вместе с тем для коррекции стрессорных расстройств широкое применение в клинической практике нашли транквилизаторы бензодиазепинового ряда, которые, как выяснилось, сами способны нарушать процессы обучения и памяти [13], подавляя тем самым активную адаптацию организма [14]. Кроме того, не всегда принимается во внимание, что использование бензодиазепиновых препаратов должно быть ограничено у данного контингента в связи со склонностью к адциктивному поведению, а также ситуационному употреблению алкоголя, наркотиков, других психоактивных веществ.
   Церебролизин решает проблему расширения диапазона адаптационных способностей путем оптимизации когнитивных, поведенческих и эмоциональных коррелятов деятельности. Причем показатели психической напряженности могут быть мерой степени адаптации. Лечение способствовало уменьшению проявлений астении и тревоги.
   Ярким подтверждением того факта, что сон является тонким индикатором психоэмоционального состояния, служит уменьшение количества жалоб на расстройство сна после лечения. Можно предположить, что наличие количественных и качественных нарушений сна при ПТСР является не только следствием эмоциональных нарушений, но и, возможно, отражает недостаточность защитной функции сна у этих больных, одним из назначений которого является переработка поступающей в мозг информации и адаптация ее к установкам личности. Более того, мучительные воспоминания в виде ночных кошмаров у пациентов сами по себе могут являться эндогенным стрессорным фактором.
   Купирование головной боли, по-видимому, также связано с редукцией эмоциональных и, помимо этого, инсомнических расстройств. Это существенный результат лечения, если учесть, что хронизация головной боли может усугубляться злоупотреблением анальгетиков. Еще чаще для купирования головной боли, как и инсомнических расстройств, пациентами используется алкоголь. Проблема алкоголизации участников, перенесших военный стресс, отмечается всеми исследователями. По итогам обследования афганских ветеранов, 66,7% ветеранов с ПТСР имеют разную степень алкогольной зависимости. Можем предположить, что редукция тревожного радикала наряду с купированием головной боли и диссомнических расстройств повлечет за собой снижение тяги к алкоголю. В данном контексте уместно напомнить, что хронический алкоголизм вызывает в гиппокампе изменения, аналогичные таковым при ПТСР [16].
   Практически важным представляется то обстоятельство, что в реальных условиях вопросы коррекции эмоционального состояния переплетаются с вопросами стимуляции работоспособности, борьбы с утомлением, повышением устойчивости к воздействию неблагоприятных факторов среды.
   В основе выявленных нами легких объективных нарушений памяти, вероятнее всего, лежат нарушения внимания и активности, которые часто отмечаются при расстройствах тревожно-ипохондрического характера, субдепрессии, астенических состояниях. Однако описания тяжести снижения памяти больными и объективная картина в таких случаях обычно расходятся – больные склонны преувеличивать имеющиеся у них нарушения [17]. Подтверждением этого факта является наличие большего количества жалоб на расстройство внимания в контрольной группе, которое незначительно уменьшилось после лечения, что противоречит объективно зафиксированному улучшению концентрации внимания, но согласуется с отсутствием существенного улучшения в эмоциональной сфере.
   Оптимизация внимания и ассоциативной памяти после курса лечения свидетельствует о том, что церебролизин выступает в качестве корректора нарушенных когнитивных функций, что может составить базисный фон для адекватного течения всех психических процессов. Улучшение операционных параметров дает возможность проведения направленного психотерапевтического лечения с целью восстановления нарушенных функций.
   Таким образом, результаты исследования эффективности церебролизина позволяют рассматривать его в качестве своеобразного медиатора адаптации при ПТСР, что свидетельствует о перспективности препарата.
   Если принять во внимание, что общие закономерности возникновения и развития ПТСР не зависят от того, какое конкретно травматическое событие явилось этиологическим фактором (стрессором), вырисовываются широкие перспективы применения данного метода фармакотерапии при таком широко представленном в популяции заболевании, каким является ПТСР.