Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№01 2003
Современный гипнотик пиклодорм (зопиклон): результаты многоцентрового изучения №01 2003
Расстройства сна стоят в ряду наиболее часто встречающихся нарушений в клинике пограничной психиатрии. Указывается, что до 80% всех пациентов с психическими расстройствами невротического уровня страдают инсомнией неорганического генеза (Ю.А.Александровский и соавт., 1995). По данным популяционных исследований, 1,5–3% всего населения постоянно и 25–29% – эпизодически принимают снотворные препараты (C.Guilleminault, E.Lugaseri, 1983; P.Lemoine, 1994).
С начала 1960-х годов и до недавнего времени препаратами выбора для лечения инсомнических расстройств служили препараты из класса бензодиазепинов. Однако их применение ограничивается целым рядом проблем, среди которых называются: лекарственная зависимость, явления привыкания, потенцирование проявлений синдрома "апноэ сна", синдром "рикошета" и др. (Я.И.Левин и соавт., 1995). Необходимость внедрения в клиническую практику препаратов гипнотического действия, свободных от побочных эффектов, присущих бензодиазепинам, привела к появлению новых классов препаратов – циклопирролонов и имидазопиридинов.
Классическим представителем циклопирролонов является препарат "Пиклодорм" (зопиклон), выпускаемый предприятием ФГУП Мосхимфармпрепараты им. Н.А.Семашко. Пиклодорм проявляет седативно-гипнотический эффект, имея принципиально иную структуру и характеризуясь более высокими показателями безопасности и переносимости, чем бензодиазепины. Препарат быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта; его пиковая концентрация в плазме крови достигается в течение 1,5–2 ч. Порог снотворного действия в дозировке 7,5 мг не превышает 30 мин, что объясняет эффективность препарата при расстройствах засыпания. Время полувыведения зопиклона составляет 5–6 ч и соответствует длительности нормального сна. Примерно 75% препарата выводится в виде неактивных метаболитов (С.Н.Мосолов, 1996). Клинические исследования зопиклона показали более выраженный снотворный эффект препарата в сравнении с плацебо (P.Chaudoir и соавт., 1983; M.Mamelak и соавт., 1983) и бензодиазепиновыми снотворными – нитразепамом (A.Anderson, 1987), триазоламом (A.Wadworth, D.McTavish, 1993), темазепамом (M.Lader, G.Frcka, 1985; E.Van der Kleijn, 1989). Сравнительные исследования выявили преимущества зопиклона как по показателям качества и продолжительности ночного сна, так и в связи со значительно меньшей выраженностью или отсутствием побочных эффектов (проявлений синдрома отмены, дневной сонливости, снижения показателей психомоторной активности). Способность препарата к нормализации субъективных и объективных характеристик сна и профиль безопасности позволили A.Wadworth и D.McTavish (1993) квалифицировать зопиклон как "достойную альтернативу бензодиазепинам" при лечении инсомнических расстройств.
Проводившаяся в ходе исследований, включавших более 20 000 наблюдений, регистрация побочных эффектов зопиклона показала, что в случае возникновения они не носят выраженного характера и легко обратимы. Наиболее характерным является ощущение горечи (20–50% всех побочных эффектов). Кроме того, редко встречались сухость во рту, затрудненное пробуждение, сонливость в дневные часы, тошнота и кошмарные сновидения (H.Allain и соавт., 1991).
Целью проведенного открытого несравнительного многоцентрового исследования явилась оценка эффективности и переносимости препарата "Пиклодорм" у больных с инсомнией неорганической природы.
Исследование проводили на следующих клинических базах:
1. Отделение новых средств и методов терапии отдела пограничной психиатрии Государственного научного центра социальной и судебной психиатрии им. В.П.Сербского (руководитель – доктор мед. наук А.С.Аведисова).
2. Отдел клинико-биологических исследований пограничных состояний Московского НИИ психиатрии Минздрава РФ (руководитель – проф. В.Н.Краснов).
3. Институт клинической фармакологии Научного центра экспертизы и государственного контроля лекарственных средств (руководитель – проф. В.Н.Булаев).
Критерии включения:
• возраст больных от 18 до 65 лет;
• соответствие наблюдаемых нарушений сна критериям инсомнии неорганической природы (рубрика F51.0 МКБ-10);
• письменное согласие пациента на участие в клиническом исследовании.
Критерии исключения:
• беременность и кормление грудью;
• расстройства шизофренического спектра, эпилепсия, аффективные расстройства, расстройства круга ОФР и иные клинически значимые психические нарушения;
• миастения;
• алкоголизм и злоупотребление психоактивными препаратами;
• любые клинически значимые заболевания почек и печени;
• участие в другом клиническом исследовании.
В исследование были включены 60 пациентов (14 мужчин, 46 женщин) в возрасте от 20 до 63 лет (средний возраст 48,5 года). Выборку формировали из числа амбулаторных пациентов, выявленных по обращению в психоневрологический диспансер или в кабинет неврозов районной поликлиники. Длительность инсомнических нарушений в выборке от 1 мес до 10 лет (в среднем 1,75 года).
Продолжительность лечения составила 10 дней. Исследование предусматривало применение исследуемого препарата в “гибких” дозировках. Пиклодорм в дозировке 7,5 мг в сутки (прием за 20–30 мин до сна) назначали после отмены предшествовавшей терапии не менее чем за 7 дней до начала курса. Для пациентов старше 50–60 лет разрешали применение препарата в начальной дозировке 3,75 мг в сутки. В случае неэффективности суточную дозировку повышали до 15 мг.
Эффективность лечения оценивали с применением стандартизованного подхода. Учитывали состояние больных: до начала терапии, на 3, 7-й дни терапии и в конце лечения.
Выраженность проявлений инсомнических нарушений регистрировали с использованием следующих шкал:
• опросник для оценки выраженности инсомнии (опросник Spiegel);
• шкала оценки эффективности сна.
Оценку переносимости проводили с помощью:
• самоопросника сонливости на следующий день (SSS);
• шкалы оценки побочной симптоматики;
• контроля жизненных показателей.
Результаты
Все 60 пациентов закончили исследование и были включены в анализ эффективности и переносимости препарата.
Анализ эффективных курсов лечения показал, что наиболее часто терапевтический эффект регистрировался при назначении пиклодорма в дозе 7,5 мг/сут. В ряде наблюдений (10 пациентов) выраженный гипнотический эффект отмечен при использовании минимальной дозировки – 3,75 мг/сут. Необходимость повышения доз возникала в тех случаях (5 наблюдений), когда инсомнические нарушения имели тенденцию к хронификации (длительность более нескольких месяцев), однако применение максимальной дозировки (15 мг/сут) большей частью не приводило к интенсификации динамики терапевтического ответа. Таким образом, оптимальный диапазон доз составил 3,75 мг/сут (преимущественно у пожилых больных) до 7,5 мг/сут. При этом использование высоких дозировок не повышает гипнотический эффект препарата.
Дифференцированный анализ различных параметров инсомнии (длительность времени засыпания, продолжительность сна, частота ночных пробуждений, частота сновидений, качество сна, качество пробуждений) показал, что пиклодорм оказывает равномерное влияние на каждую из этих составляющих.
Длительность засыпания у большинства больных до начала лечения характеризовалась как "большая" или "очень большая" (81% наблюдений). Положительные результаты отмечали уже в первые дни терапии, а повышение эффективности продолжалось до момента окончания терапии – длительность засыпания квалифицировали как "минимальную" и "небольшую" у 65% пациентов на 3-й день терапии и у 93% – на 10-й (рис. 1).
Продолжительность сна оценивали как "минимальную" или "небольшую" у 77% пациентов в начале лечения. После начала применения пиклодорма ни один пациент не оценивал этот параметр значением "минимальная". К концу лечения у подавляющего большинства пациентов (93%) продолжительность сна находилась в оценочном диапазоне "средняя" – "большая", ни в одном случае не достигая максимального значения – "очень большая" (рис. 2).
На протяжении терапии наблюдали резкое сокращение частоты пробуждений в ночное время. Инициальные характеристики пробуждений как "частых" и "очень частых", отмечавшиеся в большинстве наблюдений (87%), трансформировались в преобладающие (83% наблюдений) значения оценки ночных пробуждений как "отсутствующих" или "редких" (рис. 3).
Заметно меньшее изменение в процессе терапии пиклодормом продемонстрировал показатель "частота сновидений". Число больных, оценивавших этот параметр значениями "отсутствуют", увеличилось с 17% в начале лечения лишь до 57% в конце (рис. 4).
В результате применения препарата происходило быстрое восстановление эффективности сна. Оценку этого показателя определяли по отношению параметров "общее время сна" и "время, проведенное в постели" (в идеале – 1).
В начальном периоде значение эффективности сна составляло 0,56 и в процессе терапии достигло 0,89 – на 7-й день терапии, и 0,91 – на 10-й день (рис. 7). Оценку переносимости препарата проводили по анализу сонливости на следующий день, побочных эффектов и изменений витальных функций, возникающих в процессе лечения.
Сонливость на следующий день учитывали с применением опросника SSS, измеряющего уровень дневного бодрствования. До начала терапии утреннее пробуждение и дневная активность характеризовались больными с преимущественным использованием оценки "как в тумане", "сонливость", "хочется лечь спать". В последующие дни происходило постепенное улучшение "уровня бодрствования" в дневное время. На 2, 3, 4 и 5-й дни самочувствие пациентов характеризовалось еще как "состояние расслабленности, недостаточное чувство бодрости при сохраненной способности концентрировать внимание".
Оценка встречаемости нежелательных реакций в ходе терапии пиклодормом показала, что побочные эффекты препарата отличаются незначительной выраженностью и транзиторностью (см. таблицу).
Наиболее частым и стойким побочным эффектом было ощущение горечи во рту (до 21,7%), что согласуется с данными, полученными в ходе других исследований (A.Wadworth, D.McTavish, 1993; И.И.Сергеев и соавт., 1995). Побочные эффекты обычно отмечали в течение первых 5–7 дней терапии, к 10-му дню терапии большая их часть редуцировалась. Ни в одном случае нежелательные явления не стали причиной досрочной отмены терапии.
Также обнаружено, что применение пиклодорма не вызывает изменения (снижения или повышения) показателей, отражающих витальные функции организма (пульс, артериальное давление).
Проведенное клинико-фармакологическое исследование показало, что препарат "Пиклодорм" является эффективным средством терапии нарушений сна у пациентов с расстройствами сна неорганического генеза. В процессе терапии отмечена быстрая (в течение первых 3–7 дней лечения) нормализация показателей всех составляющих инсомнических расстройств (пре-, интра-, постсомнических).
Наиболее отчетливо в результате лечения пиклодормом редуцировались проявления нарушений засыпания, общей продолжительности сна, улучшались качественные показатели сна и пробуждения. Эффективность сна целиком восстанавливалась к концу первых 7 дней исследования. Преимуществами пиклодорма являются быстрота наступления эффекта, ограниченность времени действия рамками обычной длительности сна, а также отсутствие явлений "последействия", в связи с чем в утреннее время сохраняется обычный уровень бодрствования, с сохраненной способностью к концентрации внимания. В отличие от производных бензодиазепина препарат хорошо переносится, улучшает качество пробуждения и дневной деятельности. С учетом данных характеристик препарат "Пиклодорм" можно рассматривать как представителя современных гипнотических средств, способного найти широкое применение при пограничных психических расстройствах (неврозах, реакциях адаптации и т.д.), при соматических заболеваниях, сопровождающихся нарушениями сна (хроническая боль, хронические соматические и неврологические заболевания, дерматозы и др.), а также при так называемой фармакологии здоровых (досинхроноз, чрезвычайные факторы, стрессы “обыденной” жизни, повышенная чувствительность к внешним факторам, особый “стиль” жизни и др.).
Список исп. литературыСкрыть список