Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№01 2003

Своевременная и эффективная терапия, направленная на устранение психопатологических проявлений у больных алкогольной зависимостью, весьма актуальна на всех этапах течения заболевания. В первую очередь это относится к аффективным нарушениям, которые могут наблюдаться в качестве автономных расстройств, а также входить в структуру ведущих синдромов алкоголизма или сочетаться с ними.
   Депрессивные проявления в период существования алкогольного абстинентного синдрома (ААС) считаются облигатными расстройствами, а их частота превышает 90% [1, 2]. Динамика депрессивных расстройств неравномерна и во многом зависит от структуры элементарного эффекта. Тревожные проявления непродолжительны и обычно редуцируются по миновании острого периода ААС. Подавленность, тоскливость могут наблюдаться дольше, но все же их продолжительность не достигает обычно минимальной (двухнедельной) длительности эндогенного депрессивного эпизода. Вместе с тем депрессивные расстройства достаточно глубокие и по выраженности не уступают проявлениям эндогенной депрессии средней и даже тяжелой степени [1–3].
   На начальном этапе формирования терапевтической ремиссии частота появления депрессивных расстройств остается достаточно высокой, ее оценивают в 15–30% [2]. Особенностями аффективных нарушений у больных алкоголизмом в этот период являются их короткое существование, неглубокая выраженность, меньшая представленность тревожных проявлений, отсутствие моторной и идеаторной заторможенности. Достаточно характерными являются аффективные расстройства в виде диссоциированных и дисгармонических гипотимий [1, 2].
   В клинических исследованиях было отмечено, что терапия депрессивных расстройств у больных алкогольной зависимостью традиционными антидепрессантами не всегда оказывается достаточно эффективной, часто наблюдаются холинолитические побочные эффекты препаратов [4–6]. Сравнимый, а иногда даже превосходящий антидепрессивный эффект был отмечен при применении ряда препаратов метаболического действия (дельтаран, биотредин, мексидол и др.) с известной тимоаналептической активностью [2, 5]. Из этой неоднородной группы средств для купирования депрессивных расстройств у больных с зависимостью от психоактивных веществ был рекомендован препарат "Гептрал" (S-аденозил-L-метионин или адеметионин) – метаболическое вещество, эндогенно синтезируемое из метионина и аденозина, участвующее в наиболее существенных биохимических реакциях, которые нарушаются при злоупотреблении психоактивными веществами.

Адеметионин образуется в печени в количестве до 8 г/сут и присутствует во всех тканях и жидкостях организма, а более всего – в местах его дальнейшего потребления, т.е. в печени и мозге [7–10].
   Реакции трансметилирования являются этапом синтеза фосфолипидов и обеспечивают целостность мембран и их поляризацию. Метилирование вызывает активацию постсинаптических рецепторов и их взаимодействие с моноаминовыми нейромедиаторами [7, 11–13], что отчасти может обусловливать психотропные и вегетотропные эффекты гептрала [6, 13, 14].
   Адеметионин является предшественником физиологического тиолового соединения – глютадиона, который выполняет роль основного внутриклеточного антиоксиданта и обеспечивает основные процессы детоксикации в организме. Нарушение реакций транссульфурирования приводит к дефициту глутадиона, в связи с чем снижается детоксицирующая функция печени [9, 15–17].
   Третья группа реакций с участием адеметионина – синтез полиаминов. Эти реакции имеют непосредственное отношение к пролиферации гепатоцитов и регенерации печеночной ткани [7, 8, 13, 16, 17].
   Первые гипотетические предположения об антидепрессивном эффекте аденозилметионина появились еще в 1972 г. За прошедшие 30 лет тимоаналептическое действие гептрала было подтверждено многочисленными клиническими исследованиями, однако до настоящего времени нет четкого представления о механизмах его действия, а имеющиеся данные остаются весьма фрагментарными. Возможно, что механизм антидепрессивного эффекта гептрала связан с изменением метаболизма метилированных липидов, увеличением проницаемости нейрональных мембран и активацией постсинаптических рецепторов [6, 11]. Не исключено, что антидепрессивный эффект развивается вследствие образования из адеметионина метилбарина, недостаток которого обнаруживается при депрессиях [11]. Гептрал усиливает биосинтез серотонина (в меньшей степени других моноаминов), увеличивает чувствительность бета-адренергических рецепторов и содержание свободного дофамина в гипоталамической области [11].
   Фармакокинетика гептрала отличается от известных антидепрессантов. При приеме внутрь препарат обладает низкой биодоступностью из-за весьма выраженного первого прохождения через печень и быстрого распада в ней. С белками крови связывается 5% препарата, до 70% вещества выводится почками. Гептрал – "короткоживущий" в организме препарат. Период полувыведения составляет около 2 ч [6, 11, 12].
   В проведенных открытых и сравнительных клинических исследованиях гептрал обнаружил умеренное тимоаналептическое, стимулирующее (психоэнергезирующее, тонизирующее) и гепатопротекторное действие у больных с алкогольной и наркотической зависимостью, эндогенными депрессивными расстройствами [5, 15–22]. Было отмечено, что гептрал, являясь "атипичным" антидепрессантом, в отличие от классических антидепрессантов обладает более ранним началом действия, а при совместном их использовании позволяет снизить дозы традиционных антидепрессантов. Седативная и анксиолитическая активность гептрала оценивается как низкая, хотя существуют и противоположные мнения исследователей [5, 6, 18]. Выявлен положительный эффект гептрала при терапии органических заболеваний ЦНС различного генеза [6, 12, 14]. Во всех исследованиях отмечена хорошая переносимость гептрала и отсутствие существенных побочных эффектов.
   Целью настоящего исследования явился клинический анализ активности гептрала и амитриптилина у больных алкогольной зависимостью в период существования ААС и на начальном этапе формирования терапевтической ремиссии.   

Материал и методы исследования
   Были обследованы 88 больных мужчин, у которых диагностирована средняя (вторая) стадия алкогольной зависимости. Все больные поступали в клинику после периода многодневного злоупотребления алкоголем. При первом обследовании наблюдали выраженные признаки ААС. В исследование не включали больных с интеркуррентными заболеваниями в стадии обострения или декомпенсации, а также больных алкогольной зависимостью III стадии.
   Первое обследование проводили до назначения больным терапии, в дальнейшем их наблюдали ежедневно в течение всего периода исследования. Для стандартизации исследования использовались индивидуальные оценочные карты выраженности ведущих проявлений ААС, шкала Гамильтона и шкала общего клинического впечатления.
   Обследуемые больные были распределены на 3 группы. Контрольную группу составили 40 больных, получавших стандартную дезинтоксикационную и общеукрепляющую терапию, в двух других группах на фоне дезинтоксикационной терапии назначали амитриптилин или гептрал. Амитриптилин в дозе 75 мг/сут получали 34 больных. Гептрал назначали 14 больным в двух лекарственных формах. В течение первых 2 нед гептрал вводили внутривенно капельно в дозе 800 мг/сут, следующие 2 нед гептрал применяли в таблетках внутрь в дозе 1600 мг/сут.
   Статистический анализ достоверности различий усредненных показателей в группах больных, получавших различное лечение, проводили с помощью критерия Стьюдента и долевого критерия Стьюдента. Различия между показателями признавались достоверными при р<0,05.
   Группы больных с различной терапией были рандомизированы по возрастным и основным анамнестическим показателям, а также фоновой интегральной выраженности тяжести ААС.

Результаты исследования
   При сравнении основных демографических показателей в группах больных с различным лечением (табл. 1) не было выявлено существенных различий.
  

Усредненный показатель начальной выраженности симптомов в баллах был несколько выше в группе больных, принимавших амитриптилин, однако различия в фоновой выраженности симптомов в группах больных не достигали степени достоверности (табл. 2). При последующем анализе динамики показателей (в процентах от начальной выраженности ААС) интегральной тяжести состояния в первые 5 дней существования ААС также не обнаружили значимых различий.
  

Во всех группах больных быстро редуцировались тревога, влечение к алкоголю и артериальная гипертензия, длительнее сохранялись неврологические и вегетативные расстройства (тремор пальцев вытянутых рук и повышенное потоотделение). Средняя продолжительность пре- и интрасомнических расстройств и депрессивных проявлений не превышала 4 сут (табл. 3).
  

Сравнение скорости купирующего эффекта изучаемых препаратов и дезинтоксикационных средств выявило их избирательную активность в отношении отдельных ведущих симптомов ААС. В группе больных, получавших гептрал, быстрее, чем в контроле (тенденция к достоверности различий) и в группе больных, получавших амитриптилин (р<0,05), редуцировались депрессивные расстройства. В группе больных, получавших гептрал, наблюдали более быструю нормализацию пульса (р<0,01) и артериального давления (р<0,05), чем у больных, получавших амитриптилин, что может быть связано с холинолитическим эффектом последнего. Вместе с тем на фоне приема амитриптилина в самые короткие сроки редуцировалось влечение к алкоголю (р<0,05).
   В постабстинентном периоде на начальном этапе формирования ремиссии состояние больных, получавших гептрал, оценивали по шкале общего клинического впечатления и по шкале Гамильтона (17 пунктов).
   Как следует из табл. 4, к 7-му дню терапии улучшение состояния было выявлено у всех больных, отмечено значительное улучшение состояния по шкале общего клинического впечатления.
  

Среди аффективных расстройств в постабстинентном периоде выявляли неглубокие субдепрессивные (гипотимные) проявления, которые у 5 больных, принимавших гептрал, сопровождались раздражительностью в виде коротких эпизодов (табл. 5). Тревожных проявлений не отмечено.
   

Результаты изучения сравнительной эффективности препарата "Гептрал" у больных алкогольной зависимостью в период существования ААС и на начальном этапе формирования ремиссии в основном совпали с данными ранее проведенных исследований, в которых отмечена его антидепрессивная и вегетостабилизирующая активность при отсутствии седативного и гипногенного действия [5, 18, 19, 21].   

Заключение
   Таким образом, проведенное сравнительное клиническое исследование эффективности препарата "Гептрал" (адеметионин) и классического трициклического антидепрессанта амитриптилина выявило их различную активность в отношении депрессивных и соматовегетативных проявлений ААС и депрессивных расстройств на начальном этапе формирования терапевтической ремиссии у больных алкогольной зависимостью. В остром периоде ААС гептрал превосходил амитриптилин по антидепрессивному и вегетостабилизирующему эффекту. Отмечалась быстрая нормализация пульса и артериального давления. В меньшей степени, чем амитриптилин, гептрал действовал на патологическое влечение к алкоголю. В постабстинентном периоде гептрал быстро устранял гипотимные расстройства. Гептрал показан больным алкогольной зависимостью с первых дней существования ААС в качестве антидепрессанта, вегетостабилизатора и гепатопротектора.