Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2003

Введение
   Лечение депрессий в позднем возрасте является одной из центральных проблем в геронтопсихиатрии. Это связано как с высокой распространенностью депрессивных расстройств в позднем возрасте, так и с трудностями проведения психофармакотерапии в старости.
   По данным разных авторов, общая частота разнообразных форм депрессий в старости увеличивается, по сравнению со средним возрастом почти в 2 раза и составляет от 10 до 25% [1–4]. Основной "прирост" депрессивных расстройств происходит за счет резкого возрастания частоты дистимий, малых "подпороговых" форм депрессий амбулаторного уровня, адаптационных депрессий, а также вторичных депрессий у дементных, постинсультных и соматических больных [2, 5–7].
   Сложности лечения депрессий в позднем возрасте связаны с особенностями их клинических проявлений, тенденцией к хронификации расстройств, частотой неполной обратимости симптомов. Наряду с этим изменения фармакокинетики и фармакодинамики препаратов в старости, наличие цереброорганической патологии, а также коморбидных соматических заболеваний обусловливают повышенный риск развития лекарственных осложнений. Поэтому эффективность антидепрессивной терапии в старости во многом зависит от безопасности используемых препаратов.
   Внедрение в клиническую практику антидепрессантов из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) значительно расширило возможности лечения поздних депрессий. Препараты этого класса в гораздо большей степени приближаются к понятию "идеального" антидепрессанта. По своей эффективности они не уступают трициклическим антидепрессантам (ТАД), и вмести с тем практически лишены их негативных побочных действий. Эти препараты, однако, также требуют дифференцированного подхода при назначении их в старости. Особенно многообещающим является использование препарата "Ципрамил" (циталопрам), который обладает рядом преимуществ, существенных для применения его в позднем возрасте [8, 9].
   Ципрамил относится к классу бициклических СИОЗС, включающему также пароксетин и сертралин. Эти препараты, как считают некоторые исследователи, превосходят моноциклические СИОЗС (флуоксетин и флувоксамин) по селективности и мощности ингибирования [8–10]. Даже среди бициклических СИОЗС ципрамил выделяется наименьшим влиянием на обратный захват норадреналина и дофамина и минимальным воздействием на другие рецепторы мозга (гистаминовые, ацетилхолиновые, дофаминовые, альфа-адренергические, бензодиазепиновые, опиатные и др.), что позволяет рассматривать его в качестве нового "стандарта" селективности. Именно эта особенность определяет высокую безопасность ципрамила не только по сравнению с ТАД, но и с некоторыми препаратами СИОЗС.
   Другой важнейшей характеристикой ципрамила является его незначительная степень связывания с белками плазмы и минимальное ингибирование изоферментов печени (цитохромов P-450), участвующих в биотрансформации большинства лекарственных препаратов. Вследствие этого ципрамил обладает наименьшим из всех СИОЗС риском развития лекарственного взаимодействия и позволяет безопасно проводить одновременное лечение коморбидной соматической патологии [3, 11].
   Фармакокинетика ципрамила также весьма адекватна для использования в позднем возрасте. Хотя клиренс препарата и увеличивается с возрастом, линейная зависимость между его дозой и концентрацией в плазме [12] позволяет безопасно подобрать оптимальную дозировку ципрамила, составляющую в старости от 5 до 20 мг/с [13]. Средний период полувыведения в 30–33 ч делает возможным наиболее удобный для лиц пожилого возраста однократный прием препарата. Быстрое достижение максимальной (2–4 ч) и стабильной концентрации (к концу первой недели) в плазме крови обеспечивает ципрамилу раннее развитие терапевтического эффекта.
   Наконец, ципрамил, как и другие СИОЗС, обладает широким спектром действия. Он эффективен при тревожных, фобических и обсессивно-компульсивных расстройствах. Причем, по данным сравнительных метанализов, по своему анксиолитическому действию ципрамил даже превосходит некоторые другие СИОЗС [11], что особенно актуально для депрессий позднего возраста.
   Несмотря на все перечисленные преимущества, клинических исследований ципрамила при лечении депрессий пожилого и старческого возраста по сравнению со средним весьма немного [3, 14–16]. В связи с этим задачей настоящего исследования являлось целенаправленное изучение эффективности и безопасности ципрамила при лечении депрессий позднего возраста.   

Материал и методы исследования
   В исследование включали госпитализированных и амбулаторных больных старше 50 лет с депрессивными расстройствами, отвечающих критериям большого депрессивного эпизода по МКБ-10 при отсутствии у них выраженного мнестико-интеллектуального снижения и тяжелых декомпенсированных соматических заболеваний.
   Исследование проводили открытым методом с использованием стандартизованных клинических шкал: шкал Гамильтона для депрессивных и тревожных расстройств (HDRS, HARS), шкалы общего клинического впечатления (CGI), шкалы оценки когнитивных функций (MMSE) и шкалы оценки побочных действий (SARS).
   Ципрамил назначали однократно утром в фиксированной дозе 20 мг/сут. Общая длительность лечения составила 42 дня. Оценку состояния больных проводили в 0, 7, 14, 28 и 42-й дни терапии.
   В качестве показателей эффективности использовали: 1) средние степени улучшения по шкалам HDRS, HARS, CGI, т.е. изменения общих суммарных оценок шкал до и после окончания терапии, выраженные в %; 2) оценку количества респондеров, т.е. число больных c 50% снижением тяжести депрессии и более по шкале HDRS к концу терапии. Статистический анализ результатов проводили в программе Statistica for Windows с использованием непараметрических методов.
   В исследование вошли 20 больных (2 мужчин и 18 женщин) в возрасте от 50 до 78 лет (средний возраст 67,5±7,6 года), из которых 11 (55%) больных были старше 70 лет. Среди больных 13 лечились стационарно, 7 находились на амбулаторной терапии. У 13 пациентов была диагностирована рекуррентная депрессия, у 3 – однократный депрессивный эпизод, у 2 – депрессивный эпизод в рамках биполярного аффективного расстройства. По критерием МКБ-10 у 14 больных депрессия соответствовала депрессивному эпизоду средней степени тяжести, у 6 – легкому депрессивному эпизоду. В 17 случаях в структуре депрессии отмечен тревожный компонент. Уровень когнитивной деятельности большинства больных соответствовал возрастной норме, только у 4 пациентов имелись начальные признаки психоорганического снижения. Практически все больные имели более одного коморбидного соматического заболевания, причем у большинства пациентов (16 человек) отмечались церебрососудистые расстройства разной степени выраженности в рамках дисциркуляторной энцефалопатии (головные боли, шум в ушах, головокружение, шаткость походки и т.п.).   

Результаты исследования. Эффективность
   Из 20 больных, принимавших ципрамил, полностью завершили исследование 18 человек; 2 больных были досрочно сняты с программы на 28-й день терапии: в одном случае – из-за инверсии фазы и развития гипомании, в другом – из-за ухудшения психического состояния с усилением тревоги и двигательного беспокойства.

Общая эффективность ципрамила оказалась достаточно высокой. Средний суммарный балл по шкале HDRS снизился к концу 6-недельного курса лечения с 22,9 до 6,1 балла (рис. 1), а степень улучшения по шкале HDRS составила в среднем 73,5% (рис. 2).

Вместе с высокой степенью эффективности ципрамил отличался быстрым развитием терапевтического эффекта. Так, достоверная редукция депрессивной симптоматики по шкале HDRS появлялась уже к концу 1-й недели терапии (р<0,005), а к концу 2-й недели лечения средняя степень улучшения достигала уже 44,5%. Сравнительно-возрастной анализ эффективности ципрамила (рис. 3) в группах больных в возрасте до и после 70 лет (9 и 11 человек соответственно) не выявил достоверных различий ни по степени улучшения по шкале HDRS (72,8 и 74 % соответственно), ни по скорости развития терапевтического ответа.
   Ципрамил оказался эффективным и по отношению к коморбидным тревожным расстройствам, наблюдавшимся у большинства больных в структуре депрессивной фазы. Антитревожное воздействие ципрамила было отмечено уже на 1-й неделе лечения с достоверным снижением общих оценок шкалы HARS с 19,7 до 14,8 балла (см. рис. 1). Степень снижения тревожных расстройств в течение первых 2 нед даже несколько опережала редукцию депрессивной симптоматики (см. рис. 2). В последующие недели лечения степень снижения тревожных и депрессивных расстройств выравнивалась и к концу 6-недельного курса достигала практически одинаковых показателей (73,3 и 73,5% соответственно).
   

Шкала CGI также выявила достаточно высокую эффективность ципрамила с достоверным снижением общих оценок от 4,0±0,32 до 1,7±0,73 баллов (р<0,005) и общей степенью эффективности в 56,8%.
   Число респондеров оказалось высоким (рис. 4) и с учетом выбывших больных составило 85%. Доля нонреспондеров была незначительной (3 человека – 15%). Терапевтический ответ развивался быстро. К концу 2-й недели лечения число респондеров включало уже 20% больных, а через 1 мес оно возросло почти в 3 раза (75%).

В целом, после 6 нед лечения у 12 (60%) больных был отмечен очень хороший эффект терапии (более 70% улучшения по HDRS), у 5 (25%) больных эффект был хорошим (от 50 до 69%), а у 2 (10%) больных – минимальный (от 30 до 49%), и лишь у 1 больной отмечено ухудшение состояния (рис. 5).
   Для дифференцированной оценки степени редукции отдельных компонентов депрессивных расстройств, отражающих спектр клиническо-фармакологической активности ципрамила, нами был использован анализ динамики факторов "тревоги" (10, 11, 12, 13, 15 и 17-й пункты) и "заторможенности" (1, 7, 8, 14) шкалы HDRS, т.е. симптомокомплексов, выделенных Hamilton в работах по валидизации шкалы с применением факторного анализа [17, 18].
   Оказалось, что скорость редукции данных факторов была различной (рис. 6). На первых неделях терапии уменьшение симптомов тревоги и заторможенности проходило практически равномерно с незначительным превышением скорости снижения тревожных расстройств. Однако к концу 4-й недели лечения редукция заторможенности достоверно опережала редукцию тревожной симптоматики (57 и 49,8% при р=0,034), т.е. стимулирующий эффект ципрамила на данном этапе превышал анксиолитический.

К концу 6-й недели терапии эти различия нивелировались и степень снижения факторов "тревоги" и "заторможенности" становилась практически одинаковой (66, 9 и 65,7% соответственно). В то же время общая эффективность ципрамила достоверно коррелировала только с выраженностью фактора "заторможенности" до начала лечения (0,62 при р<0,05). Таким образом, несмотря на общую сбалансированность воздействия ципрамила на завершающих этапах терапии, препарат на промежуточном этапе лечения обнаруживал более выраженный стимулирующий эффект.
   Как уже отмечалось, количество нонреспондеров было незначительным и составило 3 человека. У одной из этих больных эффективность терапии была незначительной (43% улучшение). У 2 других к началу 4-й недели терапии наблюдалось ухудшение состояния, проявляющееся появлением суетливого двигательного беспокойства и резким усилением тревожных расстройств. Поскольку данные больные не отличались от респондеров изначальным уровнем тревожных расстройств и степенью их редукции на первых 2 нед лечения, усиление у них тревоги было связано, по-видимому, с непереносимостью стимулирующего эффекта ципрамила, резко возраставшего к 4-й неделе терапии. Эти больные также не отличались по возрасту или тяжести депрессии до начала лечения.

Единственным достоверным отличием оказалось наличие у них превышающих возрастную норму признаков когнитивного снижения на фоне выраженной сосудистой энцефалопатии, подтверждающейся как клинически (тяжесть церебрососудистых расстройств), так и томографически (диффузные и мелкоочаговые признаки сосудистой энцефалопатии при МРТ-сканировании головного мозга).   

Безопасность терапии
   Ципрамил показал себя достаточно безопасным препаратом при лечении депрессий позднего возраста. У 10 человек вообще не отмечено никаких побочных действий, у 5 больных они были легкими, выявлялись только в ходе опроса. Таким образом, подавляющее большинство больных хорошо переносило лечение ципрамилом. Более выраженное побочное действие наблюдали только у 5 (25%) больных. Чаще всего отмечали жалобы на сухость слизистых оболочек, сонливость в дневные часы, тошноту, потливость и мышечную слабость, реже – ортостатизм, головокружение, тревожно-ажитированные состояния и дезориентировка. В единичных случаях отмечено усиление ранее имеющегося тремора и переход в гипоманиакальное состояние (рис. 7). Из них 2 пациента были досрочно исключены из исследования на 28-й день терапии из-за инверсии аффекта и развития тревожно-ажитированного состояния.
   Побочные эффекты или исчезали полностью к концу терапии или значительно снижались по своей интенсивности. Так, сонливость в течении дня отмечена только на 1-й неделе лечения. Тошнота и мышечная слабость возникали после 1-й недели, сохранялись в последующие 3 нед и уменьшались или исчезали к завершению месячного курса лечения. Жалобы на сухость во рту появлялись после 1–2 нед терапии и сохранялись практически до ее конца. Наконец, тревожно-ажитированные состояния, дезориентировка, головокружение и ортостатизм возникали к концу 4-й недели лечения.
   В большинстве случаев у больных отмечены не более 1 или 2 клинических разновидностей побочных эффектов ципрамила, и только в 2 случаях у больных одновременно развивалось до 7 побочных действий.

Следует отметить, что у этих больных до начала терапии были выявлены выраженные явления сосудистой энцефалопатии. К концу 4-й недели терапии у них возникало двигательное беспокойство и тревога, сопровождавшиеся церебрососудистой декомпенсацией с усилением имевшихся ранее когнитивных и церебрососудистых нарушений.
   В остальных случаях лечение ципрамилом не вызывало когнитивных побочных действий, а к концу терапии отмечено общее улучшение мнестико-интеллектуальных функций. Так, средняя общая оценка шкалы MMSE после 1-й недели терапии не отличалась от исходной (26,6±3,4 и 26,0±3,1 соответственно), а к концу терапии наблюдали ее заметное увеличение с тенденцией к достоверности (26,0±3,1 и 27,2±4,1 при р=0,07).   

Обсуждение
   Проведенное исследование показало высокую эффективность ципрамила при лечении больших депрессивных эпизодов легкой и средней степени тяжести в позднем возрасте (73,5% улучшение по HDRS и 85% респондеров). При этом не было выявлено различий в эффективности ципрамила у депрессивных больных пожилого и собственно старческого возраста.
   Все показатели эффективности оказались сопоставимыми с результатами лечения больных молодого и среднего возраста [19–21]. Наши результаты не противоречат данным о несколько меньшей эффективности ципрамила (60–70% улучшения) у депрессивных больных в старости [15, 16], поскольку эти исследования проводились на смешанных группах пациентов с большой долей в них вторичных депрессий на фоне деменций.
   Важное практическое значение имеет выявление у ципрамила раннего терапевтического ответа уже на 1–2 нед лечения, также сходного с данными по среднему возрасту [19–21]. Таким образом, период старения не оказывал модифицирующего влияния ни на общую эффективность ципрамила, ни на скорость развития его терапевтического ответа.
   Ципрамил оказался достаточно сбалансированным препаратом, эффективно влияющим как на тревожный, так и на заторможенный компоненты депрессии. Выраженное антитревожное действие ципрамила проявлялось достоверным снижением общей оценки шкалы HARS и редукцией фактора "тревоги" шкалы HDRS к концу 6-недельного курса терапии. Этот факт подтверждает мнение некоторых исследователей о наличии у ципрамила значительного анксиолитического эффекта [3, 11, 21]. Столь же эффективно ципрамил воздействовал и на проявления заторможенности, причем общая эффективность препарата оказалась связанной именно с ее выраженностью до начала лечения. Вместе с тем исследование выявило различную динамику развития терапевтических эффектов ципрамила с опережением анксиолитического на первых 2 нед лечения и отставленностью стимулирующего эффекта к 4-й неделе терапии. Такая последовательность развития эффектов препарата является позитивной для лечения депрессий, так как позволяет избегать повышения суицидального риска на ранних этапах терапии.
   Дозировка ципрамила в 20 мг/с оказалась оптимальной для сочетания эффективности и безопасности препарата у депрессивных больных позднего возраста. В нашем исследовании 50% больных вообще не отмечали никаких побочных действий, что полностью совпадает с данными других авторов [3, 16]. Спектр и частота побочных эффектов ципрамила, отмечавшихся в ходе исследования, также не отличались от данных других исследователей [3, 14, 19–21], а их тяжесть была незначительной и не требовала снижения дозировок препарата (20 мг).
   Осложнения в виде тревожно-ажитированных состояний, наблюдавшиеся у 2 больных на 4-й неделе терапии, встречались и у больных среднего возраста, хотя на более ранних этапах терапии [19, 20]. В нашей группе тревожно-ажитированные состояния возникаали в тех случаях, когда рекуррентное депрессивное заболевание развивалось на фоне сосудистой энцефалопатии. Именно у этих больных ципрамил оказался малоэффективен, и они составили основную часть нонреспондеров. Эти результаты также согласуются с данными других исследователей [3, 15, 16]. Возможно, что худшая переносимость была связана со слишком высокой для этих больных дозировкой ципрамила в 20 мг. Хотя небольшие размеры выборки не позволяют нам делать обоснованных выводов, однако, можно предположить, что при лечении депрессий у больных с церебрально-сосудистыми нарушениями следует использовать более низкие дозировки ципрамила (от 5 до 10 мг/с).   

Заключение
   Проведенное исследование показало высокую эффективность ципрамила при лечении больших депрессий средней и легкой степени тяжести в позднем возрасте. Быстрое появление терапевтического эффекта, широкий спектр психотропной активности и конечная сбалансированность препарата позволяют использовать его при различных клинических типах депрессивных состояний в старости, в том числе и наиболее частых в этом возрасте тревожных депрессиях. Кроме того, благоприятная динамика развития клинических эффектов ципрамила с отставанием стимулирующего действия от анксиолитического дает возможность избежать повышения суицидального риска на ранних этапах лечения депрессии. Доза в 20 мг обеспечивает оптимальное сочетание эффективности и безопасности ципрамила с минимальной частотой незначительных побочных действий, не влияющих на когнитивную деятельность больных и сопутствующую соматическую патологию. Все эти особенности позволяют рассматривать ципрамил в качестве препарата выбора при лечении депрессивных расстройств у больных позднего возраста.