Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2003

Введение в клиническую практику психиатрии нейролептиков, прежде всего аминазина и многочисленных производных фенотиазина в 1957 г., позволило говорить о новом этапе развития нашей науки и выделить ее самостоятельную область – психофармакологию, которая за 45 лет своего существования стала определяющей в лечении психических заболеваний.
   Однако через несколько лет после успешного внедрения фенотиазинов, а затем бутирофенонов с целью купирования острых психозов, протекающих с возбуждением и бредом, наряду с позитивными результатами стали все больше обращать на себя внимание и негативные эффекты действия "типичных" нейролептиков. К ним относились в первую очередь вторично развивающиеся явления паркинсонизма, депрессии, наконец, явления злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС), напоминающего приступ "фебрильной кататонии" и нередко приводящего к летальному исходу. Это потребовало, с одной стороны, более внимательного подход к назначению особо сильных нейролептиков и даже снятия с производства некоторых из них (мажептил, триседил), а с другой – целенаправленного поиска новых, "атипичных" нейролептиков.
   Первым из них стал сульпирид (эглонил, догматил), который относится к группе замещенных бензамидов. Он был синтезирован в 1967 г. во Франции, в лаборатории фармацевтической фирмы "Делагранж". Работа первых исследователей сульпирида П.Бронстайна, К.Оливенстайна и др. [1] до настоящего времени считается классической. Авторы описали многие свойства препарата, обследовав 320 больных с различной психической патологией, подвергнутых лечению сульпиридом. Были сделаны выводы о том, что сульпирид "не может считаться хорошей смирительной рубашкой", "он не эффективен при маниях", но зато не приводит к развитию депрессии. Сомнительными для авторов оказались и "его тимоаналептические свойства".
   Сульпирид (в противоположность классическим нейролептикам, что позволяет считать его атипичным препаратом этой группы) вызывает слабую реакцию каталепсии в экспериментах на животных, мало влияет на гиперактивность, вызванную амфетамином. Такие фармакологические свойства связаны с особенностями воздействия препарата на нейрорецепторы. Сульпирид обнаруживает блокирующее действие в основном на Д-2 и Д-3-дофаминовые рецепторы и более слабое блокирующее влияние на Д-4-рецепторы [2,3]. В настоящее время антипсихотический эффект нейролептиков связывают как раз с воздействием на Д-2 и Д-4. Кроме того, сульпирид оказывает некоторое воздействие на глутаматовые рецепторы, что не свойственно типичным нейролептикам. Сульпирид не влияет на адренергические, холинергические и серотонинергические рецепторы, не обнаруживает гистаминоподобного эффекта, что оказывается благоприятным при лечении различных больных. Отсутствие метаболизма в печени гарантирует отрицательное воздействие на нее даже в больших дозах.
   Преимущественное сродство сульпирида к дофаминовым Д-2-рецепторам в лимбических участках мозга и отсутствие действия на стриарные дофаминовые рецепторы обусловливает низкий уровень экстрапирамидных побочных эффектов. Избирательная блокада пресинаптических Д-3-рецепторов обусловливает активизирующий эффект препарата и его действие на негативную симптоматику. Отмеченные особенности механизма действия сульпирида объясняют возможность широкого его использования при различных психических заболеваниях и психопатологических проявлениях как нейролептика "биполярного типа" с целью лечения психозов, психотических расстройств, а также пограничных состояний [4,6].
   Применение сульпирида при лечении шизофрении обнаруживает эффективность и безопасность препарата как при длительных, так и при кратковременных курсах. Практика показывает, что использование высоких доз сульпирида эффективно при лечении острых психотических эпизодов. По данным Д.Мильке и соавт. [7], дозы от 400 до 1000 мг в сутки редуцируют такие проявления, как злобность, ажитацию, социальную "отгороженность", а более высокие дозы (1000–1600 мг, в сутки) обнаруживают отчетливый антигаллюцинаторный и антибредовый эффект и могут быть рекомендованы для лечения галлюцинаторно-параноидных вариантов прогредиентной и шубообразной шизофрении.
   Важно отметить, что при лечении резистентных форм бредовой шизофрении можно применять сульпирид в комбинации, например, с клозапином, обладающим большим сродством к воздействию на Д-4-дофаминергические рецепторы, а также комбинировать сульпирид с оланзапином или рисперидоном в таких случаях.
   Сульпирид может быть эффективно использован и при лечении малопрогредиентной шизофрении с преобладанием псевдостенической симптоматики с жалобами на "слабость", при объективном снижении инициативности, активности, наличии "неподвижности" аффекта (по Е.Блейлеру). Здесь показаны небольшие дозы препарата (150–200 мг в сутки) [8–10].
   Таким же образом обнаруживается позитивное воздействие сульпирида в небольших дозах при лечении малопрогредиентной шизофрении с деперсонаализацией (неврозоподобный этап с преобладанием утрированной рефлексии, этап развития соматопсихической и "дефектной" деперсонализации). Длительное (2–3 мес) назначение сульпирида (150–200 мг в сутки) в комбинации с антидепрессантами (анафранил) способствует стабилизации ремиссии больных с деперсонализационными проявлениями и социальной адаптации в условиях амбулаторной терапии.
   Эффективность сульпирида в отношении как позитивной, так и негативной симптоматики при лечении шизофрении доказана рядом двойных слепых плацебо-контролируемых и сравнительных исследований. При терапии больных хронической шизофренией, в том числе с преобладанием негативной симптоматики, сульпирид в дозе 400 мг в сутки значимо превосходит плацебо во влиянии на такие симптомы, как уплощенный аффект и бедность речи [11].
   Хотя сульпирид не является антидепрессантом, его назначение в сочетании с противотревожными антидепрессантами (амитриптилин, синэкван) дает эффект при лечении атипичных депрессивных состояний с преобладанием анэргии, вялости, чувстваа бессилия. Здесь также показано назначение небольших дозировок препарата, не превышающих 150–200 мг в сутки.
   Особенно ценным является сульпирид при терапии "маскированных", "соматизированных" депрессий, когда симптоматика в основном определяется жалобами на различные дискомфортные ощущения в желудке, кишечнике ("давление" под ложечкой, "жжение" в области пупка, ощущение "бульканья", "переливания" в кишечнике и т.д.). Даже небольшие дозы сульпирида 50–150 мг в сутки уже в первые дни приема способствуют облегчению субъективного состояния (при добавлении в вечернее время амитриптилина, анафранила). В дальнейшем необходимо "титрование" дозы до оптимальной, обеспечивающей формировние ремиссии. Подобным образом можно проводить лечение "цефалгических" вариантов соматизированной депрессии, при которых также достигается положительный эффект от введения в схему терапии сульпирида [12–16].
   В последнее время появились исследования о применении сульпирида у пациентов с "транснозологическим дефицитарным синдромом" (концепция была введена П.Бойер [17]). Под этим термином подразумевается потеря энергии, инициативы, ослабление интересов, недостаток витального тонус и неспособность к выполнению сложных задач. Эти нарушения признаются неспецифическими. Они могут появляться вне психоза в минимальной форме психической астении. В целом клиника "чистого" транснозологического дефицитарного синдрома соответствует дистимическому расстройству по МКБ-10. Течение болезни носит обычно затяжной характер [18,19].
   В нашей стране подобные расстройства подробно описаны и исследованы В.А.Гиляровским, который предлагал для них термин "витальная астения". По П.Б.Ганнушкину, здесь проявляются различные симптомы "астенической психопатии" с выраженной ранимостью, обидчивостью. Больные такого рода, принимающие сульпирид в дозе 50–100 мг в сутки, становятся спокойными, устойчивыми к разного род сложным средовым влияниям, конфликтным ситуациям, они сами называют сульпирид "лекарством от обиды".
   Широкий спектр действия сульпирида подтверждается примерами его использования при разнообразных соматоформных расстройствах, включающих психогенные головные боли, боли в области сердца, функциональные расстройства толстого кишечника. При этом применяется дозировка сульпирида до 150 мг в сутки в течение курса продолжительностью от 2 нед до 2 мес. В особенности эффективным является лечение больных с синдромом раздраженной толстой кишки (СРТК), который обусловлен расстройством механизма опорожнения кишечника с неясным этиопатогенезом. В клинике преобладают запоры или явления диареи (могут чередоваться), часто возникают боли внизу живота, явления метеоризма и другие симптомы. СРТК, как показали исследования С.В.Иванова [20], сопровождается невротическими расстройствами (органный невроз), признаками ипохондрического развития личности, а также может входить в структуру соматизированной депрессии. Эти факторы, безусловно, определяют показание к назначению сульпирида, который нормализует состояние больных. Препарат обнаруживает специфическую эффективность именно в подобных случаях.
   Клинический опыт показывает, что сульпирид является терапевтическим средством не только при СРТК, но и при других расстройствах желудочно-кишечного тракта. Эффективность препарата при лечении язвы желудка и двенадцатиперстной кишки объясняется его прямым влиянием на физиологические процессы в пищеварительном тракте. Благодаря специфическому действию сульпирида на гипоталамус, который регулирует работу гипофиза, в самом гипофизе происходит усиление выделения соматотропного гормона, который обладает анаболическим действием и способствует заживлению пораженных участков. Кроме того, сульпирид улучшает кровоснабжение и моторику желудка и кишечника. Безусловно, важно и то, что сульпирид помогает восстанавливать состояние равновесия в условиях стресса. Это чрезвычайно важно учитывать при лечении соматоформных расстройств любого типа.
   Расширяет диапазон использования сульпирида его применение в сексопатологической практике у мужчин и женщин.
   При дебютантной форме импотенции у мужчин очень часто, несмотря на проведение целенаправленной индивидуальной психотерапии, применение средств из группы "афродизиака" (иохимбин, иогистрин и др.), не удается восстановить достаточный уровень напряжения полового члена. Обычно в таких случаях у больных развиваются признаки "невроза ожидания" или даже симптомы невротической субдепрессии с астеническим компонентом, что не позволяет назначать типичные антидепрессанты. В этом случае как раз и требуется введение в общую схему системной терапии сульпирида в небольших дозах от 25 мг в сутки до 75–100 мг в сутки, что довольно быстро приводит к улучшению состояния пациентов. Они становятся активнее, бодрее, исчезает неуверенность перед сношением, некоторые из них отмечают, что появляются "хорошая боевитость", "заряженность" на успех и, действительно, достаточно быстро (иногда в течение недели) осуществляется возможность интроекции. В дальнейшем требуется закрепление результата лечения, так что прием сульпирида показан на протяжении еще 1–2 нед при регулярном ритме половых сношений 2–3 раза в неделю. Многие из подобного рода больных, которых отличает акцентуация личностных черт астенического типа, просят выписать им препарат "на всякий случай", иногда они при повторных затруднениях в проведении качественного сношения сами принимают сульпирид и восстанавливают свою сексуальную активность.
   В женской сексопатологии довольно часто диагностируется оргазмическая дисфункция, которая нередко сочетается с обсессивно-фобическим типом мастурбации у лиц с шизотипическими расстройствами. При этом, как правило, также отмечаются признаки нерезко выраженной депрессии с апатическим компонентом. И здесь достаточно эффективно действует сульпирид, назначаемый в малых дозах (25–75 мг в сутки), правда, требуется более продолжительный по времени курс лечения (от 1,5 до 2 месяцев).
   Наконец, нельзя не остановиться на применении сульпирида в наркологии с целью лечения алкоголизма и наркомании [21]. Препарат показан для применения в период алкогольной абстиненции в дозировках, достигающих 150–200 мг в сутки, он с успехом используется и в процессе алкогольной детоксикации.
   Исходя из современной концепции о природе нарушений, характерных для острого абстинентного и постабстинентного периодов при героиновой наркомании, представляется, что в основе их лежит нарушение обмена нейромедиаторов ЦНС – прежде всего дофамина, а также других моноаминов (адреналина, норадреналина, серотонина). Однако основным элементом все еще широко применяющихся в настоящее время терапевтических программ являются препараты с адреноблокирующим действием (пирроксан или такие нейролептики, как аминазин, тизерцин и др.). Все же монотерапия и даже сочетанное применение этих средств не всегда успешны и часто приводят к возникновению побочных адренергических и холинергических эффектов в виде гипотонии, нарушений ритма сердца, экстрапирамидных расстройств и различных аффективных нарушений (аминазиновые депрессии).
   В связи с отмеченными свойствами сульпирида не оказывать воздействия на адренергические и холинергические рецепторы, а также с учетом данных о роли дофамина в патогенезе острых абстинентных расстройств и о предположительном его участии в расстройствах постабстинентного периода – таких как патологическое влечение к наркотику и псевдоабстинентный синдром – сульпирид можно назначать больным героиновой наркоманией даже в первые дни абстиненции. Критериями для его назначения может служить неэффективность традиционной психофармакотерапии, что расценивается как истинная резистентность к проводимому лечению.
   Основными жалобами у больных героиновой наркоманией были: неопределенные, трудно поддающиеся описанию болевые ощущения в мышцах, крупных суставах, пояснице, беспокойство, тревога, неусидчивость, снижение настроения, влечение к наркотику. При назначении сульпирида наблюдали редукцию подобного рода расстройств даже после однократного назначения препарата. В дальнейшем на фоне применения сульпирида в сочетании с леривоном или мапротилином у больных отмечена постепенная нормализация настроения, исчезали алгические расстройств, тревога и неусидчивость. Сульпирид в таких случаях назначают в дозировке до 600 мг в сутки, леривон – 60 мг в сутки, мапротилин – 150 мг в сутки. Такие дозировки сульпирида обнаруживают антипсихотическую активность и антидепрессивный эффект, не оказывая растормаживающего действия, и в то же время не вызывая астении и апатии у больных.
   Таким образом, сульпирид обладает большой широтой клинического спектра действия, что объясняется рядом причин. Это прежде всего, наличие селективной блокады дофаминовых Д-2-, Д-3- и Д-4- рецепторов, которая определяет его специфические свойства как атипичного нейролептика с минимальными побочными и нежелательными эффектами действия. Кроме того, сульпирид обнаруживает различное действие малых (50–300 мг в сутки) и более высоких (300–3200 мг в сутки) дозировок препарата на пресинаптические и постсинаптические дофаминовые рецепторы. Наконец, для сульпирида характерна как центральная, так и периферическая блокада дофаминовых рецепторов.
   В связи с разнообразием терапевтического действия, отсутствием значимых побочных эффектов и ценностью препарата для медицинской практики, сульпирид включен в Федеральный "Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств".