Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№03 2003

Известно, что применение фармакологических средств, наряду с терапевтическим действием, вызывает целый ряд побочных эффектов (ПЭ), которые проявляются в среднем у 10–20% (Ю.Б.Белоусов и соавт., 1997), а по данным некоторых зарубежных авторов, – у 30% больных (К.Melmon, 1998).
   При использовании традиционных нейролептиков побочная экстрапирамидная симптоматика наблюдается у 50–60% больных. Не менее часто развиваются и другие соматические ПЭ, нейроэндокринные и сексуальные нарушения. Частота возникновения ПЭ при использовании антидепрессантов колеблется, по разным оценкам, от 15–30 до 75%. При проведении нами предварительного анализа сравнительной переносимости представителей разных групп антидепрессантов нежелательные явления (или ПЭ) объективно регистрировались у 94,7 % пациентов, а при самооценке – у 30,2% (В.И.Бородин, Р.В.Ахапкин, 2002). Даже бензодиазепиновые транквилизаторы, которые практически все исследователи признают как наиболее безопасные психотропные препараты, по нашим данным (В.И.Бородин, 2001), вызывают у 25% пациентов хотя бы легко выраженные, но при этом субъективно значимые ПЭ.
   Кроме того, в последние годы многие психотропные препараты, особенно антидепрессанты, получили широкое распространение вне стен психиатрических больниц, и их стали активно использовать в общесоматической практике. В условиях же общесоматического стационара традиционная фармакотерапия депрессий (с использованием трициклических антидепрессантов – ТЦА) у больных с коморбидной соматической патологией зачастую не дает терапевтического эффекта именно из-за неблагоприятного соматотропного воздействия, а также высокой чувствительности этой группы больных даже к незначительному усугублению телесного дискомфорта (М.Ю.Дробижев, 1999).
   Понятно, почему значимость вопросов, связанных с ПЭ и в целом с переносимостью различных психофармакопрепаратов, становится в настоящее время одной из приоритетных в клинической психиатрии и психофармакологии.
   Смещение акцента при фармакотерапии психических расстройств с эффективности на переносимость особенно проявляется в амбулаторной психиатрической практике, т.е. в области пограничной психической патологии, поскольку для этой группы пациентов требования к качеству жизни с сохранением на фоне проводимой психофармакотерапии хотя бы прежнего уровня социального функционирования являются первостепенными. От их соблюдения зависит и продуктивность контакта с врачом, и комплаентность больного. Так, например, ПЭ ТЦА часто вызывают у пациентов существенный дискомфорт и являются причиной несоблюдения режима или отказа от терапии. Кроме того, при лечении депрессий невротического уровня выраженные ПЭ ТЦА могут приводить к усилению социальной дезадаптации, чувства несостоятельности и даже утяжелению симптоматики депрессии (Е.Г.Костюкова, 2002).
   Поэтому принцип минимальной достаточности, гласящий, что при определении необходимой дозы препарата следует стремиться к достижению равновесия между благоприятным терапевтическим действием и ПЭ, в рамках фармакотерапии пограничных психических расстройств (ППР) соблюдается особенно тщательно.
   В отечественной психофармакологии до недавнего времени использовалась классификация ПЭ, разработанная Г.Я.Авруцким и А.А.Недувой (1988), в которой они подразделяются, с одной стороны, по механизму возникновения (1 – связанные с фармакологической активностью препарата; 2 – не связанные непосредственно с фармакологическим действием препарата, а обусловленные различными косвенными механизмами; 3 – связанные с повышенной чувствительностью к психотропным средствам), а с другой – по системам органов (неврологические, психические, токсико-аллергические, вегетативно-соматические, эндокринные, гематологические и др.).
   В связи с накоплением в последние годы знаний о нейрохимических процессах в ЦНС появилась возможность создания новых поколений психотропных препаратов, все более селективно воздействующих на те или иные нейромедиаторные системы и позволяющих значительно сузить спектр ПЭ психофармакотерапии при сохранении высокого уровня ее эффективности. Возникла даже идея о возможности ограничения спектра действия новых психотропных препаратов только желательными (терапевтическими) эффектами с полным исключением всех нежелательных проявлений – концепция идеального препарата (S.Montgomery, 1998). Эта концепция, во многом утопическая, кроме того, противоречила высказывавшемуся ранее тезису о прямой зависимости эффективности препаратов от их ПЭ (Г.Я.Авруцкий, 1975; F.Hackstein, 1960; J.Delay 1967).
   В настоящее время большинство отечественных и зарубежных психофармакологов считают, что ПЭ являются неотъемлемой частью фармакологической активности лекарственного препарата, как и его собственно терапевтическое действие – концепция психофармакологического профиля (S.Stahl, 1998). На этом основании W.Poldinger (1984) предлагает отказаться от термина “побочный эффект” в пользу термина “сопутствующий эффект” (concomitant effects). Более того, В.Katzung (1998) замечает, что отношение определенного эффекта лекарства к терапевтическому или побочному основывается на оценочных суждениях, зависящих прежде всего от клинического контекста применения лекарства, и непосредственно не связано с фармакологическими механизмами, лежащими в его основе. Так, седация, возникающая при применении тимоаналептиков, расценивается как терапевтический эффект в начале терапии ажитированной депрессии, и как неблагоприятный – при поддерживающем лечении, а нежелательное миорелаксирующее действие бензодиазепина тетразепама выступает основным в ревматологической и травматологической клиниках. С этой точки зрения можно говорить о едином спектре психотропной активности препарата, включая в это понятие все его эффекты вне зависимости от их терапевтической желательности или нежелательности. В таком виде представление об “идеальном” препарате заключается не столько в сведении его ПЭ к минимуму, сколько в соответствии его психофармакологического профиля клиническому профилю больного.
   Одной из серьезных проблем, предваряющих непосредственное изучение ПЭ, является их регистрация. Существует несколько методов сбора информации о побочном действии лекарственных средств: 1) клинические испытания препаратов; 2) эпидемиологические исследования; 3) система регистрации отдельных сообщений о ПЭ практикующими врачами; 4) общенациональные статистические исследования и т.д. Однако в клинической практике чаще используются спонтанные сообщения пациентов о появлении у них тех или иных неблагоприятных проявлений. Недостаточная надежность данного метода регистрации ПЭ обусловливается тем, что пациент не всегда считает нужным сообщать о ПЭ в ходе терапии, забывает об этом, не хочет “беспокоить” врача, а также часто не расценивает появление новых или утяжеление имеющихся симптомов как возможные последствия психофармакотерапии (J.Ferguson, 2001). Например, только 2–7% пациентов активно сообщали о сексуальных побочных эффектах при приеме СИОЗС, тогда как при применении специализированных шкал распространенность подобных расстройств достигла 55% (А.Montejo и соавт. 1996).
   В связи с этим для регистрации ПЭ в ходе клинических исследований препаратов рекомендуется использование специализированных шкал и опросников, которые сходны с оценочными шкалами выраженности симптомов в том смысле, что также сосредоточены на выявлении клинических нарушений, хотя и вызываемых лекарственными средствами. Для изучения и оценки ПЭ, возникающих в процессе терапии нейролептиками обычно применяются шкала Симпсона–Ангуса, шкала акатизии Барнса, шкала патологических непроизвольных движений (AIMS) и ряд других. Специальных шкал для регистрации побочного действия антидепрессантов не существует. С этой целью чаще используется структурированная шкала побочных реакций UKU (О.Lingjarde, 1987), которая включает перечень из 48 наиболее часто возникающих вследствие терапии тимоаналептиками симптомов, распределенных по группам на психические, неврологические, вегетативные и другие, а также балльную оценку выраженности каждого симптома. В состав шкалы UKU также входит субшкала, оценивающая степень общего влияния применяемого препарата на жизнедеятельность пациента (по мнению врача и самого пациента).
   Для более подробного и качественного анализа побочной симптоматики рекомендуется проведение специального интервью по типу SAFTEE (Systematic Assessment for Treatment of Emergent Events), которое требует значительного времени, ограничивая тем самым его частое применение в условиях повседневной клинической практики (J.Levine, N.Schooler, 1986). По мнению некоторых отечественных авторов (А.С.Аведисова, 1999), практически ориентированный качественный анализ спектра ПЭ антидепрессантов позволяет выделить два основных их типа: 1 – экстенсивный (менее благоприятный), характеризующийся прежде всего соматоневрологическими симптомами, отягощающими психическое состояние больных и ухудшающими их общее самочувствие, и 2 – интенсивный (более благоприятный), характеризующийся появлением или усилением психической симптоматики, имманентной состоянию больных. При этом развитие опасных состояний (задержка мочеиспускания, аритмия, коллапс и др.), а также несогласие и отказы больных от терапии значительно чаще возникают на фоне побочной симптоматики экстенсивного типа.
   Для количественной оценки ПЭ может использоваться показатель отмены терапии, предложенный U.Scerritt. и соавт. (1997). Однако не всегда распространенность и выраженность побочных эффектов различных психотропных препаратов соотносится с частотой их отмены. Кроме того, более важной для общего состояния и самочувствия пациентов, особенно в клинике ППР, является качественная характеристика побочной симптоматики как в объективном, так и субъективном плане. Эти оценки ПЭ часто не соответствуют друг другу, причем нередко именно субъективное мучительное переживание определенного нежелательного действия препарата является причиной лекарственного нонкомплайенса.
   На протяжении длительного периода для обозначения нежелательный эффектов психофармакологических средств использовали только один термин – “побочный эффект” (side effect, adverse effect, побочная реакция, побочное действие, нежелательный эффект и т.д.). Под этим термином понимают нежелательные симптомы, связанные только с прямым фармакологическим действием препарата в терапевтических дозах. При этом практически все авторы подчеркивают различие между ПЭ и осложнениями психофармакологической терапии, характеризующимися включением новых патогенетических механизмов развития патологического процесса (Д.Д.Федотов, 1967; Д.И.Малин, 2000).
   Дальнейшие работы, посвященные проблеме переносимости, показали упрощенность и механистичность понятия ПЭ, а недоказуемость связи его возникновения с механизмом действия препарата (особенно в случаях нетоксических ПЭ) привела к необходимости применения вероятностного подхода к характеристике причинно-следственных взаимосвязей ПЭ и лекарственных средств и выделения следующих их типов: определенная, вероятная, возможная, условная, сомнительная (F.Karch, L.Lasagna, 1975). Кроме того, многие авторы обозначили ряд смежных с ПЭ проблем (индивидуальная чувствительность, “выбор органа”, роль имеющейся соматической патологии, личностных особенностей, мотивационных установок, стратегий преодоления и др.), рассмотрение которых оказалось необходимым при оценке распространенности и выраженности нежелательного действия лекарственного препарата. Это привело к расширению понятий, отражающих переносимость психофармакологического средства, в ряду: ПЭ – нежелательная лекарственная реакция – нежелательное явление.
   Так, стандартизированные требования к проведению клинических исследований новых лекарственных средств рекомендуют вместо термина "побочный эффект" использовать другой термин – “нежелательная лекарственная реакция” (adverse drug reaction). Она определяется как патологическая и непреднамеренная реакция, возникающая при приеме обычной дозы препарата, используемого для профилактики, диагностики и лечения заболевания или коррекции физиологической функции (ICH-GCP, 1996). Несмотря на близость понятий "побочный эффект" и "нежелательная лекарственная реакция", второе определение более широкое, так как включает реакции, связанные не только с прямым фармакологическим действием препарата.
   Дальнейшая трансформация понятия ПЭ связана с проведением клинических исследований новых лекарственных препаратов в соответствии с критериями GCP. В этих случаях рекомендуется использовать понятие “нежелательное явление” (adverse event, неблагоприятное явление). Им обозначают любое неблагоприятное явление (с медицинской точки зрения) в жизни пациента или субъекта исследования независимо от того, связано оно или нет с приемом данного исследуемого препарата. Таким образом, из определения элиминируется даже связь с препаратом.
   Перечисленные сложности, связанные с классификацией, оценкой ПЭ и выяснением механизмов их возникновения, указывают на необходимость рассмотрения проблемы ПЭ фармакопрепаратов с более широких системных позиций, т.е. с позиций переносимости фармакотерапии. При этом следует отметить, что в большинстве работ, посвященных эффективности тех или иных психофармакологических средств, оценка переносимости лечения до сих пор ограничивается определением лишь частоты и спектра возникающих ПЭ. Мало того, нет какой-либо общепринятой дефиниции понятия “переносимость” лекарственной терапии. Многие авторы считают, что при ее оценке необходимо учитывать не только спектр ПЭ данного препарата, но и, например, режим дозирования, клинически значимые лекарственные взаимодействия, соматический статус больного, предшествующие реакции на терапию и даже фармакоэкономические параметры (L.Cohen, 1997). R.Owens. и M.Karram (1998) считают, что в оценку переносимости фармакотерапии у данного больного также должна входить характеристика тяжести основного расстройства.
   D.Laurence и P.Bennett (1987) под переносимостью понимают порог реактивности по отношению к фармакологическим эффектам препарата, отличающийся выраженной индивидуальной вариабельностью. При этом они рассматривают спектр чувствительности к какому-либо препарату в виде кривой, на одном конце которой расположены лица с его “непереносимостью” (вплоть до идиосинкразии), а на другом – с “толерантностью” (повышенной устойчивостью). Понятие же толерантности к лекарственному средству (drug tolerance) нельзя расценивать в качестве полноценного синонима переносимости, поскольку оно, во-первых, довольно жестко связано с конкретным препаратом, а во-вторых, отражает прежде всего повышенную устойчивость или резистентность организма к его основному эффекту в результате повышенного метаболизма (метаболическая толерантность) или пониженной рецепторной чувствительности (E. Leonard, 1997). Кроме того, возникновение толерантности может рассматриваться в качестве проявления физической зависимости, определяемой как необходимость продолжения приема препарата с целью предотвращения симптомов отмены (H.Kaplan и соавт., 1994).
   В рамках системного подхода к проблеме переносимости психофармакотерапии одной из важнейших задач становится изучение предикторов переносимости психофармакопрепаратов. Отсутствие побочных реакций на лекарственный препарат у одних больных и их появление у других объясняется, по мнению D.Laurence, P.Bennett (1987), особенностями индивидуальной чувствительности того или иного пациента. Действительно, если рассматривать лекарственное воздействие как внешний фактор, вмешивающийся в биологические эндогенные механизмы, то результат такого взаимодействия лишь отчасти определяется свойствами препарата, а во многом детерминирован особенностями самого больного (его полом, возрастом, имеющимися соматическими заболеваниями, конституцией и т.п.), его отношением к болезни, образом жизни, взаимоотношением с врачом и др. Анализ указанного “внутреннего фактора” в конечном итоге позволит наиболее полно осуществлять прогноз переносимости психофармакотерапии в каждом индивидуальном случае.
   Исследования, учитывающие внутренние факторы при оценке переносимости лекарственных препаратов, только начинают проводиться. Однако роль сопутствующей соматической патологии в возникновении нежелательных явлений уже установлена многими авторами. Так, наличие у больных с депрессией сопутствующих соматических заболеваний – глаукомы, атонии кишечника, симптомов нейрогенного мочевого пузыря, нарушений сердечной деятельности, – как правило, ухудшает переносимость тимоаналептической терапии (В.В.Громова, 1976; В.А.Райский, 1988; А.Б.Смулевич, 2001). По мнению большинства авторов, у больных с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией ТЦА могут чаще оказывать кардиотоксическое действие, вызывая нарушение сердечной проводимости и снижение сократительной способности миокарда (D.Robinson, E.Barker, 1976; P.Schwartz, S.Wolf, 1978; N.Cassem, 1982; F.Glassman, 1984). У больных, предрасположенных к пароксизмальным расстройствам, применение ТЦА, клозапина гораздо более рискованно в плане дополнительного снижения порога судорожной активности и возникновения соответствующих нарушений (С.Н.Мосолов, 1995).
   Возраст как предиктор переносимости известен тем, что неблагоприятные реакции при психофармакотерапии у пожилых людей развиваются чаще и быстрее, чем у пациентов более молодого возраста, в основном вследствие изменения фармакодинамических и фармакокинетических показателей (S.Preskorn, 1993; D.Jeste и соавт., 1998; J.Mort, R.Aparasu, 2002). В связи с этим в пожилом возрасте рекомендуются более низкие дозы препаратов (А.Б.Смулевич, Р.А.Наджаров, 1983; E.Busse, 1981), обладающих минимально выраженными побочными эффектами (М.Ю.Дробижев и соавт., 1998; J.Guelfi. и соавт., 1992; G.Cassano и соавт., 1996). Вместе с тем метанализы сравнительных рандомизированных двойных слепых контролируемых исследований (N.Mittmann и соавт., 1997; I.Anderson, 2001) не выявили достоверных различий в переносимости различных групп антидепрессантов (ТЦА, ИМАО-А, СИОЗС и некоторых атипичных антидепрессантов) у пациентов старше 60 лет, что еще раз демонстрирует большую зависимость переносимости от особенностей больных, принимающих препараты, нежели от механизма действия лекарственного средства.
   Половые (или гендерные) различия в переносимости лекарственной терапии, как показывают двойные слепые плацебо-контролируемые исследования антидепрессантов, проявляются не в частоте возникновения нежелательных явлений, а в их спектре. Так, при приеме сертралина и имипрамина головокружение и тошнота достоверно чаще возникали у женщин, а диспепсия, сексуальная дисфункция и нарушение частоты мочеиспускания – у мужчин (S.Kornstein и соавт., 2000).
   Избирательность реагирования на психотропные препараты также связана с конституционально-психологическими особенностями индивида. О влиянии таких личностных факторов, как тревожность, нейротизм и ипохондрия, на частоту и выраженность соматических побочных эффектов при терапии антидепрессантами свидетельствуют данные, полученные C.Davis и соавт. (1995) в ходе двойного слепого исследования моклобемида с плацебо-контролем. По данным E.Uhlenhuth и соавт. (1998), для пациентов с тревожными личностными чертами, наклонностью к соматизации, характерны конгруэнтные их особенностям “анксиоподобные” (психические и соматические) побочные реакции на проводимую фармакотерапию.
   На переносимость психофармакотерапии также влияют клинико-психопатологические особенности самого психического расстройства. Большинство клиницистов, как отмечают A.Gerard и J.Susini (1991), расценивают преобладание тревожного аффекта и соматизированный тип депрессии как наиболее прогностически неблагоприятные факторы в отношении развития нежелательных явлений тимоаналептической терапии. С.Н.Мосолов и соавт. (2002) утверждают, что холинолитические ПЭ особенно тяжело переносятся пациентами с паническим расстройством и существенно ограничивают возможность длительной поддерживающей и профилактической терапии. По данным А.С.Аведисовой (1996), при терапии амитриптилином пациентов с депрессивными расстройствами происходит диссоциация между объективной и субъективной оценкой больными ПЭ. При этом их субъективная оценка ухудшается по мере улучшения психического состояния пациентов.
   По данным H.Roberis (1985), на переносимость психофармакотерапии у больных с неглубоким уровнем поражения психической деятельности и достаточной критикой к своему состоянию существенным образом влияет уровень субъективной значимости того или иного ПЭ. Замечено, чем более сохранна личность пациента, тем большие требования предъявляет он к проведению терапии и прежде всего в части минимизации побочных эффектов, негативно влияющих на его обыденную жизнь и затрудняющих выполнение социальных функций. Результаты проведенных нами исследований (В.И.Бородин, Р.В.Ахапкин, 2002) показали, во-первых, что общая частота ПЭ практически не зависит от принадлежности антидепрессанта к той или иной фармакологической группе (ТЦА, СИОЗС или ССОЗС), а во-вторых, переносимость тимоаналептической терапии при условии легкой и умеренной выраженности возникающих в ходе нее нежелательных явлений и ПЭ во многом определяется их субъективной оценкой больными, которая прежде всего учитывает значимость определенных нежелательных проявлений, а также эффективность лечения. При этом наиболее тяжело переносятся нежелательные реакции по типу гиперстимуляции с усилением тревоги, беспокойства, повышением мышечного тонуса, диареей и головными болями.
   Таким образом, изучение проблемы переносимости психофармакологической терапии ППР должно основываться на системном анализе (с позиций единой методологии и терминологии) разного уровня явлений и факторов: ПЭ, нежелательных лекарственных реакций, нежелательные явления, возникающих в процессе лечения указанных нарушений, а также предикторов переносимости психотропных препаратов того или иного класса, на основании чего станет возможным достоверный индивидуальный прогноз переносимости психофармакотерапии.