Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№03 2003

II часть статьи смотрите в журнале “Психиатрия и психофармакотерапия”, том 5, №4, 2003 г.

Введение
   Депрессивные расстройства являются одними из наиболее распространенных психических нарушений. По данным различных авторов, встречаемость депрессивного синдрома среди населения составляет от 6 до 20,6% [1–8]. Эпидемиологические исследования последних лет прогнозируют дальнейший рост депрессивных состояний. Эта тенденция объясняется, с одной стороны, увеличением продолжительности жизни населения, возрастанием стрессогенных ситуаций, с другой – улучшением качества психиатрического обслуживания, повышением информированности населения в отношении психических заболеваний и пр.
   До настоящего времени многие клинико-психологические, нейробиологические и терапевтические аспекты депрессивных состояний нуждаются в дальнейшем изучении. Особенно это касается выбора оптимальной стратегии их лечения с учетом многообразия используемых в этих случаях методов – от лечения антидепрессантами до интерперсональной и когнитивной психотерапии, от депривации сна до терапии светом, от ЭСТ до психохирургии.
   В настоящее время психофармакотерапия является наиболее распространенным методом лечения депрессий (по сравнению с другими биологическими методами – ЭСТ и др.), а антидепрессанты заслуженно являются препаратами первого выбора, успешно купирующими депрессивную симптоматику [9–11]. Однако хорошо известно, что эффективность при назначении антидепрессантов достигается не только за счет так называемого чистого действия препарата, а является комплексным результатом, включающим следующие взаимодействующие факторы: 1) специфический или “чистый” эффект антидепрессанта; 2) социально-психологические факторы (позитивные или "нейтрализующие" события жизни, поддержка социального окружения, контакт с профессионалом-психиатром и др.); 3) естественное течение депрессивного состояния (возможность возникновения спонтанной ремиссии или выздоровления, колебание состояния в течение определенного времени).
   В последние годы акцент с изучения эффективности антидепрессантов сместился на исследование вопросов индивидуальной чувствительности к тимоаналептической терапии. Особую актуальность в связи с этим приобрела проблема выявления предикторов эффективности антидепрессантов.   

Определение предикторов эффективности лечения
   Многие авторы с целью выделения предикторов эффективности терапии антидепрессантами изучали только одну группу больных – тех, кто получал исследуемый препарат. При таких обстоятельствах эффективность представляет собой амальгаму, состоящую из специфической терапии, неспецифических факторов и спонтанного улучшения. Причем остается фактически невозможным определение того, какой именно элемент является действительно предиктором положительного ответа. Более того, естественное рецидивирование многих аффективных расстройств требует строгого разграничения таких понятий, как выздоровление или обострение актуального состояния и рецидив (повторный эпизод). Это особенно важно при диагностике быстрых циклов аффективных расстройств, которые спонтанно редуцируются, но вскоре возникают повторно. В настоящее время критерием выздоровления от аффективного эпизода является состояние с отсутствием или с минимальными аффективными симптомами длительностью не менее 8 нед [12–14]. Таким образом, рецидив наступает только после этой минимальной продолжительности "выздоровления", что позволяет уменьшить вероятность включения тех пациентов, у которых еще наблюдается симптоматика предшествующего эпизода. Во многих исследованиях новых антидепрессантов выздоровление определяется чаще как редукция депрессивных симптомов на 50%, а не как отсутствие или наличие незначительной психопатологической симптоматики. Поэтому данные об эффективности терапии варьируют от метода ее оценки. Кроме того, эффективность лечения часто определяется в какой-то произвольной точке времени (часто 4–6 нед), что исключает анализ тех случаев, у которых обратная динамика депрессивных расстройств наступает раньше. Учет этих методологических вариаций в оценке эффективности антидепрессанта неизбежно сказывается на определении предикторов лечения. В связи с этим наиболее адекватным подходом для решения данной задачи являются унифицированные методологические подходы к оценке критериев эффективности терапии, а также проведение контролируемых (сравнительных) исследований, при которых терапевтическая группа сравнивается со второй группой, получающей плацебо или альтернативный препарат (препарат сравнения). Соответствующая статистическая обработка материала позволяет выделить специфическое улучшение, связанное непосредственно с тимоаналептической терапией.
   Анализ современных возможностей предикции терапевтической эффективности антидепрессантов доказывает, что только комплексный подход, одновременный учет влияния нескольких факторов позволят достаточно надежно прогнозировать индивидуальный эффект определенного антидепрессанта. Исследования, проведенные с использованием многофакторного дисперсионного анализа, обнаружили, что все клинические факторы, включая нозологическую принадлежность, особенности течения депрессии, закономерность синдромообразования, преморбидную характеристику, способны объяснить только 40–45% вариабельности оценок курсовой эффективности терапии антидепрессантами, а 30–35% информации обеспечивают различные внутренние (физиологические, эндокринные, биохимические, фармакокинетические и др.) и внешние (социальные, стрессовые и др.) факторы. Их совокупный учет позволяет с высокой долей достоверности предсказать положительный или отрицательный эффект тимоаналептической терапии в 70–80% случаях. Таким образом, 20–30% всего спектра предикторов эффективности терапии приходится на неизвестные или неучтенные факторы [4, 15, 16].   

Клинические предикторы эффективности
   Наиболее изученными в настоящее время являются клинические предикторы эффективности терапии антидепрессантами [2, 5, 13, 17–25]. На современном этапе общепринятой точкой зрения при выборе антидепрессанта для больных с депрессивными расстройствами является ориентация на нозологию, синдром и выраженность симптоматики [26–28]. Решающим фактором при этом является точная квалификация ведущего психопатологического синдрома – чем более проста, мономорфна психопатологическая структура синдрома, тем выше терапевтический эффект. Кроме того, признается необходимость учета остроты и степени тяжести начала заболевания, длительности его течения, полиморфизма клинической картины и степени устойчивости симптоматики [20, 29, 30]. По некоторым данным, внезапное начало депрессии, большая ее длительность и большее число предшествующих эпизодов являются предикторами неэффективности терапии антидепрессантами [31]. Сопутствующий алкоголизм и злоупотребление психоактивными веществами также связаны с худшим прогнозом лечения [32, 33].
   В качестве клинического предиктора эффективности антидепрессивной терапии А.Б.Смулевичем (1997) была предложена оценка соотношения симптомокомплексов круга позитивной (расстройства гиперестетического полюса – тоска, тревога) и негативной (явления отчуждения, апатия, ангедония, психическая анестезия) аффективности. При депрессиях с преобладанием позитивной аффективности наилучшие результаты из препаратов первого ряда показали пиразидол и тианептин. В случаях доминирования в клинической картине негативной аффективности большей эффективностью обладали серотонинергические антидепрессанты (СИОЗС), такие как флуоксетин и циталопрам [5, 27].
   Многие авторы считают, что существенную роль в предикции эффективности терапии антидепрессантами имеет не столько выраженность ведущего депрессивного аффекта, сколько гармоничность депрессивного синдрома [12, 15, 34–37]. Так, эффект от трициклических антидепрессантов более выражен при классических, меланхолических депрессиях с преобладанием витального аффекта тоски. Положительный результат в этих случаях достигается у 60–80% больных. Сложность депрессивного аффекта с присоединением апатических компонентов или сочетание их с тревожными, ипохондрическими симптомами, нарастание диссоциированности синдрома с "отрывом" аффекта от дополнительных симптомов (деперсонализация, навязчивости, соматические ощущения), напротив, способствуют формированию резистентности к проводимому лечению.
   Ряд исследований с применением корреляционного и факторного анализа выявил определенную взаимосвязь между эффективностью некоторых антидепрессантов и отдельными симптомами в структуре депрессии. Так, в психопатологической структуре поздних депрессий [38, 39] было выделено пять относительно самостоятельных симптомокомплексов (факторов): фактор 1 – "тревога", включающий, преимущественно, тревожные расстройства и ажитацию; фактор 2 – "депрессия/снижение активности", включающий показатели, отражающие собственно депрессивное настроение и различные проявления снижения общей активности больных; фактор 3 – "соматовегетативные расстройства", включающий соматическую тревогу, общесоматические симптомы и астению; фактор 4 – "бессонница", включающий различные нарушения сна; фактор 5 – "депрессивные идеи", включающий чувство вины и суицидальные мысли. Анализ соотношения терапевтической эффективности ряда антидепрессантов и симптомов, входящих в психопатологическую структуру депрессии, позволил выявить преимущественное воздействие определенных препаратов на относительно самостоятельные компоненты депрессивного синдрома. Так, амитриптилин оказался наиболее эффективным у больных с "депрессивными идеями", тримипрамин – с "нарушениями сна" и незначительными признаками психомоторной заторможенности, тианептин и миртазапин – при "соматовегетативных нарушениях", моклобемид – при "тревоге" и "снижении активности". В то же время эффективность имипрамина отрицательно коррелировала с фактором "соматовегетативные нарушения", снижаясь при большей выраженности "соматической тревоги", сопровождающейся вегетативной симптоматикой [18, 40].
   Важная роль в прогнозировании эффективности терапии антидепрессантами придается состоянию вегетативной нервной системы. Причем прогностически неблагоприятным при терапии эндогенной депрессии является наличие парасимпатических сдвигов и сочетание симпатико- и ваготонических реакций. Многие авторы сходятся во мнении, что психомоторная ретардация является предиктором эффективности терапии антидепрессантами [2–4, 41, 42]. По мнению других, предикторами благоприятного результата является ангедония и уменьшение массы тела, тогда как инсомния и потеря аппетита не являются "маркерами" эффективности [28, 43].
   Концепция атипичной депрессии появилась после изучения эффективности антидепрессантов из группы ИМАО. В результате этих исследований [6, 36, 44] было высказано предположение, что терапия трициклическими антидепрессантами (ТЦА) более эффективна у больных с эндогенной депрессией, тогда как ИМАО – с атипичной. Однако термин "атипичная депрессия" используется в нескольких контекстах. В широком – атипичная депрессия понимается как неэндогенная депрессия; в более узком (но наиболее распространенном) – как особые депрессивные состояния, характеризующиеся отчетливой тревогой, фобическими или рецидивирующими вегетативными симптомами, такими как гиперсомния, гиперфагия и инверсия аффекта с ухудшением состояния к вечеру [10, 45]. Близкой к атипичной депрессии является концепция истерической дисфории. Больных (обычно женщин) с этим состоянием отличает сензитивность к интерперсональным взаимоотношениям и склонность к развитию депрессивных состояний с гиперсомнией, гиперфагией и реактивностью настроения [46, 47]. В DSM-III термин "атипичная депрессия" используется как депрессия, не отвечающая критериям любых специфических аффективных расстройств. В последние годы выполнено большое число исследований антидепрессантов (обычно фенелзина в сравнении с ТЦА или плацебо) при различных депрессиях, часть из которых относится к спектру атипичных. Результаты этих исследований показали, что ИМАО несколько превосходит по эффективности ТЦА у больных с доминирующими тревожными или рецидивирующими вегетативными симптомами. Особенно важным для получения положительного результата при использовании ИМАО является наличие в клинической картине депрессии панических атак.
   Степень выраженности собственно депрессивных расстройств неоднозначно оценивается как предиктор эффективности терапии антидепрессантами. По данным одних исследователей, при лечении депрессий невротического уровня (дистимии, ситуационные депрессии) наблюдается достаточно высокая эффективность тимоаналептиков, по мнению других – низкая их результативность [5, 24]. Существуют доказательства, что больные с психотической депрессией отличны от пациентов с непсихотической депрессией (по нейробиологическим параметрам, включая более высокие уровени супрессии ДМТ и секреции свободного кортизола в моче). Однако эти данные соотносятся как с признаками эндогенности, так и с выраженностью депрессии. При этом другие нейробиологические различия (более высокий уровень ДА в плазме и НVA в спинальной жидкости, различия в захвате 5-НТ- и ЭЭГ-паттернов) не являются специфичными [48, 49]. В ряде случаев при оценке эффективности терапии антидепрессантами обнаруживается равнозначность понятий "тяжести" и "эндогенности" депрессии. Следует подчеркнуть, что результаты факторного анализа симптоматики депрессии показали неидентичность этих оценок, совпадающих лишь в ряде случаев [50]. В клинической практике, однако, отмечается достаточно отчетливая тенденция соответствия тяжести депрессии с увеличением признаков ее эндогенности. В связи с этим доказательными бы являлись исследования сравнительной эффективности антидепрессивной терапии больных с тяжелой реактивной и эндогенной депрессией.
   В последние годы были проведены более детальные исследования [36, 37, 51], показавшие высокую эффективность амитриптилина у больных с очень низкими и очень высокими показателями эндогенности по сравнению с пациентами со средними баллами (по оценке Ньюкастловской шкалы эндогенности). В работах, показывающих высокую эффективность терапии антидепрессантами больных с неэндогенными депрессиями легкой и средней тяжести, отмечено, что при счете по шкале НАМ-D меньше 13–14 баллов практически отсутствуют различия между антидепрессантами и плацебо [52, 53]. При этом больные с легкой депрессией по сравнению с тяжелой чаще отказываются от терапии антидепрессантами.
   Другим предиктором результативности терапии антидепрессантами является наличие бредовых расстройств в структуре депрессивного синдрома. Депрессию с бредом большинство авторов рассматривают как отдельный подтип депрессивного синдрома [3, 12, 54, 55]. При этом независимо от конгруэнтности или неконгруэнтности бреда аффекту больных терапия у них трициклическими антидепрессантами менее эффективна, чем у пациентов с непсихотическими депрессиями. При психотической депрессии, по мнению большинства авторов, показано назначение ЭСТ или сочетания антидепрессантов с нейролептиками. Механизм повышения эффективности при этом достигается либо за счет повышения плазменного уровня антидепрессантов при совместном назначении нейролептиков, либо в результате более специфического нейрохимического действия нейролептиков, влияющих на ДА-функцию, ответственную за появление психотических симптомов [56].
   Выявлены клинические предикторы эффективности терапии антидепрессантами разного нейрохимического действия. Так, для норадренергических антидепрессантов прогноз эффективности повышается при наследственной отягощенности аффективными расстройствами у близких родственников, четких интермиссиях в анамнезе, типичной суточной динамике гипотимного аффекта с ранними пробуждениями. При отсутствии указанных признаков более выраженный клинический эффект оказывали ингибиторы обратного захвата серотонина, особенно при депрессивных состояниях с обсессивно-фобической, ипохондрической, деперсонализационной и тревожной симптоматикой невротического уровня [10, 12, 27].
   Другим важным предиктором эффективности антидепрессантов является тип течения депрессивных расстройств. Большинство исследователей рассматривают униполярно-биполярную дихотомию как предиктор эффективности тимоаналептической терапии. Еще в 1960 г. изучение прямых родственников больных с депрессивными расстройствами показало, что биполярные и униполярные депрессии являются различными сущностными категориями [21]. Выявление определенных нейробиологических особенностей (ПЭТ, функция a2-адренорецепторов, уровень катехоламинов и когнитивного дефицита) подтвердило различия между биполярной и униполярной депрессиями. Результаты более современных исследований позволили выделить определенные подтипы биполярного аффективного расстройства [42] и предложить концепцию биполярного спектра [41]. Причем вероятность выздоровления при биполярной депрессии сравнима с таковой при небиполярном течении. Однако показана меньшая эффективность антидепрессантов при терапии биполярного расстройства второго типа по сравнению с первым, при этом клиническая оценка смешанного состояния еще больше ухудшает прогноз терапии [57].
   Некоторые авторы связывают возникновение континуального течения аффективных расстройств с широким применением тимоаналептиков, способствующим "раскачиванию" аффекта, а следовательно, учащению фаз, уменьшению продолжительности интермиссий и формированию непрерывного течения [6, 31, 58]. При этом терапия антидепрессантами приводит к неблагоприятному исходу заболевания.
   Оценка униполярности или биполярности аффективных расстройств является основой для рассмотрения вопроса о назначении солей лития. Большинство исследователей отмечают, что биполярные депрессии более чувствительны к терапии этими препаратами, чем униполярные. Доказана различная чувствительность униполярных и биполярных депрессий к ТЦА и ИМАО; показана целесообразность сочетания ИМАО (фенелзин) с солями лития при биполярной депрессии, рефрактерной к ТЦА; имеются данные о большей эффективности бромкриптина (агонист ДА) при биполярной депрессии, чем при униполярной [50, 59–61].   

Заключение
   Сложность и неоднозначность выбора значимых для прогноза терапевтического эффекта антидепрессантов показателей указывает на целесообразность их уточнения и поиска новых адекватных параметров. Задача индивидуального прогнозирования эффективности тимоаналептической терапии, вероятно, требует синтеза многосторонней и даже мультидисциплинарной информации – данных анамнеза, статуса больного в совокупности с рядом биологических, социальных, демографических и других предикторов. Однако можно полагать, что необходимым этапом изучения является анализ отдельных наименее изученных факторов, влияющих на эффективность лечения. Это обусловлено как техническими возможностями исследователя, так и трудностями практического использования сложных прогностических моделей. Поэтому необходимость сохранения традиционного подхода к прогнозированию, основанного на выделении и учете признаков, присутствующих до терапии антидепрессантами, является в настоящее время все еще актуальной задачей.