Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№04 2003

Введение в широкую практику новых антипсихотиков актуализировало старые проблемы нейролептической терапии. Одной из них является дозозависимый эффект (Н.Б.Жаркова, 2002; L.Arvanitis и соавт., 1997; G.Chrouinard и соавт., 1993), который позволяет расширить клинические показания для их назначения и использовать эти препараты не только при терапии острой шизофрении, но и для лечения вялотекущих (малопрогредиентных) форм этого заболевания. Широкий диапазон доз, использумых при терапии типичными нейролептиками (от сверхмалых, например 0,5 мг/сут трифлуперазина, до "чрезвычайных" – более 80 мг/сут галоперидола), а также возможность с помощью изменения дозировок добиваться различных психофармакологических эффектов (от психостимулирующего, анксиолитического, антидепрессивного до антипсихотического) являются основной особенностью этого класса психотропных средств, отличающей их от антидепрессантов, транквилизаторов, ноотропов и психостимуляторов. Не случайно в американской психиатрии основной характеристикой нейролептиков является не спектр их клинического действия, а так называемые аминазиновые коэффициенты, концепция которых основана на наличии у этих препаратов дозозависимого эффекта.
   Возможность применения малых и средних доз антипсихотиков при вялотекущей (малопрогредиентной) шизофрении хорошо изучена в отечественной психиатрии (С.Н.Мосолов и соавт., 1998; А.Б.Смулевич, 1999). Их применение при сенестоипохондрических, обсессивно-фобических, истероипохондрических и других расстройствах позволяло не только через несколько недель терапии редуцировать психопатологическую симптоматику, повысить чувствительность к другим группам психотропных препаратов, но и немедленно добиться неспецифического действия – возникновения явлений транквилизации/седации.
   Новый атипичный нейролептик сероквель (кветиапин) с большим диапазоном рекомендуемых доз (50–750 мг), широко применяемый в психиатрической клинике, предоставляет хорошую возможность изучения дозозависимых эффектов атипичных нейролептиков. Многие клинические исследования подтвердили его высокую эффективность в лечении психотических состояний при шизофрении, способность редуцировать позитивные и негативные расстройства, положительно влиять на когнитивные функции, хорошую переносимость (Ю.А.Александровский и соавт., 2000; Ph.Meats, 1999). Рекомендуемые в этих случаях эффективные дозы сероквеля находятся в диапазоне 300–750 мг/сут. Между тем отмечено, что наряду с антипсихотическим препарат отчетливо проявляет транквило-седативное действие; положительные результаты некоторых исследований сероквеля при ажитированной депрессии, шизофрении с явлениями агрессии/возбуждения подтверждают это (В.В.Калинин, 2001; J.Bobes и соавт., 2001; J.Hellewell, J.Goldstein, 1998). При этом вопрос о разграничении анксиолитического и седативного компонента в спектре его психофармакологической активности не рассматривался. Между тем эти два эффекта, один из которых (анксиолитический) оценивается как терапевтический, а другой (седативный) – как побочный, отражают несоответствие между дихотомическими понятиями терапевтическое–побочное и желательное–нежелательное. Так, седативный эффект может быть расценен как желательный при лечении выраженных психотических состояний с явлениями возбуждения, ажитированной депрессии и рассматриваться как побочный при длительной поддерживающей нейролептической терапии или при лечении малопрогредиентной шизофрении и пограничных психических расстройств.
   Целью настоящего исследования являлось изучение эффективности/переносимости и влияния на когнитивные функции атипичного антипсихотика сероквеля (кветиапина) у больных вялотекущей шизофренией с преобладанием генерализованной тревоги.
   Для исследования отбирались больные вялотекущей неврозоподобной шизофренией, состояние которых определялось генерализованной тревожной симптоматикой (ГТР) в рамках сенесто-ипохондрических расстройств или тревоги ожидания при агорафобии. Все пациенты находились на стационарном и амбулаторном лечении в отделе пограничной психиатрии ГНЦ ССП им. В.П.Сербского на базе ПКБ №12. Из исследования исключались больные с тяжелой соматической и неврологической патологией. Возраст пациентов был ограничен пределами 18–45 лет для исключения негативного влияния на когнитивные функции, обусловленного пожилым и старческим возрастом. Исключалось одновременное применение других психотропных средств (нейролептиков, антидепрессантов, анксиолитиков, гипнотиков). При возникновении экстрапирамидной симптоматики допускалось назначение антихолинергических препаратов.
   Методы исследования включали клинико-психопатологическое обследование, а также оценку динамики тяжести заболевания и общей эффективности терапии по шкале CGI, позитивных, негативных и общепатологических расстройств по шкале PANSS, тревожных расстройств по шкале HAM-A, побочной симптоматики по шкале UKU.
   Всем пациентам до начала исследования отменяли все психотропные препараты. Время "wash-out" периода зависело от периода полувыведения конкретного отменяемого лекарственного средства. Больные, обследованные до начала терапии сероквелем (фон), начинали принимать препарат в дозе 25 мг/сут на ночь в течение одной недели, по окончании которой проводилось второе обследование. В дальнейшем при отсутствии терапевтического эффекта доза препарата повышалась на 25–50 мг (в течение 1–2 дней) до достижения положительных результатов лечения – третье обследование (режим дозирования – 2 раза в день). Через 2 мес после него при условии монотерапии стабильными дозами препарата проводили последнее (четвертое) обследование. Схема исследования представлена в табл. 1.   

Результаты исследования
   В исследование было включено 20 пациентов, на протяжении 3–10 лет (в среднем 5,6 года) страдавших вялотекущей неврозоподобной шизофренией; их средний возраст составил 34,3±9,1 года. Генерализованная тревога у 13 из них наблюдалась в рамках сенестоипохондрического состояния, у 7 – тревоги ожидания при агорафобии. Полностью завершили исследование 19 пациентов. Один пациент с сенестоипохондрическим состоянием отказался от приема сероквеля в дозе 25 мг на 5-й день терапии из-за усиления тревоги, появления тахикардии, неусидчивости. Данные симптомы уменьшились при отмене препарата.
   Распределение больных по уровню доз сероквеля, получаемых к концу исследования, представлены в табл. 2.
   Как следует из табл. 2, более 60% больных принимали сероквель в дозах 50–75 мг/сут, чаще всего в дозе 75 мг/сут (36,8%). Только у 21,1% пациентов дозы препарата достигали 100 мг/сут и у 10,5% – 300 мг/сут. Один (5,3%) пациент принимал 25 мг/сут сероквеля.
  

Тяжесть заболевания по шкале CGI-S до начала терапии у 83,3% больных характеризовалась как средняя, а у 16,7% – как значительная, тогда как к концу лечения состояние большинства пациентов (83,3%) оценивалось как пограничное или легкое. Лишь у 16,7% пациентов заболевание соответствовало "средней тяжести". Общая эффективность проведенного лечения, оцениваемая по шкале CGI-I, представлена в табл. 3.

В конце исследования отмечены высокие показатели результативности терапии. Подтверждением этого являлся тот факт, что у всех больных наблюдалось улучшение состояния той или иной степени выраженности. Так, "выраженный" и "умеренный" положительный эффект наблюдался у 84,2%, а "минимальный" – у 15,8% пациентов. Отсутствие положительной динамики в процессе лечения или минимальное ухудшение не отмечено ни у одного больного.
Как показали результаты исследования, степень эффективности терапии не коррелировала с особенностями клинического состояния больных вялотекущей шизофренией, не зависела от психопатологической структуры их состояния (табл. 4). Полная ремиссия достигнута у 50% больных с сенестоипохондрическим синдромом и 42,9% – с тревогой ожидания при агорафобии. Частичная ремиссия отмечена у 33,3% пациентов с сенестоипохондрическим синдромом и у 42,9% – с тревогой ожидания при агорафобии, а минимальный эффект – в 16,7 и 14,2% случаев соответственно.
  

Терапевтическая динамика выраженности психопатологической симптоматики проводилась по шкале PANSS (табл. 5). Статистически достоверная редукция (p=0,0001) наблюдалась при оценке общего балла этой шкалы (на 17,3%).

Редукции подвергалась, как общепатологическая (на 21,7%) (p=0,0001) (в основном за счет снижения уровня тревоги, соматической озабоченности, напряженности), так и негативная (на 20,3%) (p=0,0008) симптоматика. Динамика по шкале позитивных синдромов не достигала степени статистической достоверности в связи с отсутствием у больных вялотекущей шизофренией острых психотических нарушений – бреда, галлюцинаций, идей величия и т.д. Имеющиеся у них расстройства, относимые по шкале PANSS к позитивным, заключались в нарушениях мышления в виде резонерства, соскальзываний, обстоятельности.
   Выявление транквилизирующего эффекта исследуемого препарата было возможным в связи с соблюдением критериев включения (преобладание в клиническом состоянии больных генерализованной тревоги) и использования соответствующего оценочного инструмента (шкалы НАМ-А). У всех пациентов   (табл. 6) наблюдалась редукция тревожной симптоматики (с 17,30 до 9,66 балла).

Тенденция к ее снижению прослеживалась уже с первой недели терапии на всех, даже малых (25 мг), дозах препарата, но достоверные изменения этого показателя отмечены лишь к концу терапии и составили 27% при дозах 25–100 мг и 20% – при дозах 150–300 мг (см. рисунок). Снижение уровня тревоги у больных с ГТР в рамках вялотекущей шизофрении свидетельствовало об отчетливом анксиолитическом компоненте действия препарата, проявляющемся уже на первой неделе терапии. При этом отмечалась тенденция к незначительному уменьшению выраженности анксиолитического действия при нарастании дозировок препарата.
   Особенности транквилизирующего компонента сероквеля в зависимости от его дозы обнаруживались при оценке влияния терапии на когнитивные функции.

Результаты психофизиологического исследования представлены в табл. 7.    Как видно из табл. 7, на фоне применения сероквеля в диапазоне доз 25–100 мг отчетливая оптимизация наблюдалась при оценке функций внимания.

При выполнении теста "корректурной пробы" отмечалось улучшение объема и продуктивности внимания (увеличение количества правильных ответов и сокращение доли ошибочных ответов). Положительная динамика отлична и в отношении показателя времени реакции, что проявлялось в сокращении латентного периода сенсомоторной реакции выбора. Статистически недостоверным оказалось улучшение функций памяти – рост общего количества ответов и уменьшение доли ошибочно воспроизведенных ответов. Такая диссоциация между восстановлением функций внимания и отсутствием отчетливого улучшения показателей памяти характерна для транквилизаторов, относящихся к типу селективных анксиолитиков, характерной особенностью которых является наличие анксиолитического эффекта при отсутствии седативного компонента их действия. Таким образом, транквилизирующий эффект малых доз сероквеля отражал свойства селективных анксиолитиков.
   Описанное выше позитивное действие сероквеля на функции внимания имеет самостоятельное значение. Способность селективно реагировать на значимые обстоятельства окружающей среды, отфильтровывать их и не реагировать на отвлекающие или не относящиеся к текушему делу факторы является ведущей способностью целевого поведения человека, тесно связанной с процессами его приспособления. Таким образом, восстановление функций внимания при применении сероквеля в дозах 25–100 мг у больных вялотекущей шизофренией можно рассматривать как один из фундаментальных когнитивных процессов, реализующих адаптивную деятельность таких пациентов.
   Иным оказалось влияние на базовые когнитивные функции монотерапии сероквелем в дозах 150–300 мг. Векторное снижение продуктивности и объема памяти и внимания, уменьшение времени реакции отражали появление в спектре психотропной активности препарата транквилоседативного компонента. Такая дозозависимая двухэтапность в транквилизирующем действии сероквеля, характеризующая его в малых дозах как селективный анксиолитик, а в средних – как седативный анксиолитик, является основной особенностью спектра психофармакологической активности препарата.
   Дозозависимым оказалось и количество/спектр побочных расстройств при применении сероквеля (табл. 8).
   Спектр побочного действия препарата характеризовался в основном эффектами, затрагивающими психическую сферу (см. табл. 8).

Причем если при терапии малыми дозами (25–100 мг) нежелательными явлениями были усиление беспокойства и ухудшение сна, что отражало активирующий эффект препарата, то при увеличении дозы до 150–300 мг больные чаще предъявляли жалобы на сонливость, астению, увеличение продолжительности сна, характеризующие его седативное свойство. Второе место по частоте встречаемости занимали вегетативные нарушения: ортостатические нарушения, сухость во рту, тошнота, тахикардия, которые характеризовались слабой выраженностью, проходили самостоятельно и не зависели от уровня доз препарата. Реже и только при терапии малыми дозами препарата возникали так называемые другие побочные явления, среди которых преобладали головные боли. Неврологические (экстрапирамидные) побочные эффекты были самыми редкими и не зависели от дозы сероквеля. Они были представлены двумя случаями кратковременного мелкоразмашистого тремора, не нуждающегося в дополнительной антихолинергической терапии в связи с самостоятельной редукций.
   Таким образом, проведенное исследование применения сероквеля при вялотекущей шизофрении с преобладанием ГТР в рамках сенестоипохондрических состояний и тревоги ожиданий при агорафобии показало эффективность его дозировки от 25 до 300 мг. Однако наиболее часто (более чем у 60% пациентов) положительные терапевтические результаты достигались при лечении дозами 75–100 мг/сут. Повышение дозы сероквеля до 300 мг требовалось в 10,5% случаев. Положительная терапевтическая динамика достигалась за счет редукции общепсихопатологической и негативной симптоматики, а также тревожных расстройств, что свидетельствовало об отчетливом анксиолитическом действии препарата. Анксиолитический эффект наблюдался на ранних этапах терапии (1-я неделя) во всем диапазоне доз препарата. Проведенное психофизиологическое исследование позволило выявить дозозависимую двухэтапность в анксиолитическом действии сероквеля. Улучшение когнитивных функций (внимания) при применении препарата в дозах 25–100 мг отражало его свойства как селективного анксиолитика, тогда как повышение его дозировок до 150–300 мг свидетельствовало о появлении наряду с транквилизирующим седативного компонента в спектре его психофармакологической активности. Об этом же свидетельствовал анализ дозозависимых побочных эффектов препарата. При терапии дозами 25–100 мг возникали явления активации, а при 150–300 мг – умеренной седации. Частота возникновения других типов побочных эффектов (неврологических, вегетативных) не зависела от уровня доз препарата и не требовала медикаментозной коррекции (в том числе назначения антихолинергических препаратов). Исследование позволяет сделать вывод о целесообразности применения сероквеля у больных вялотекущей шизофренией с преобладанием тревожных расстройств и оптимизировать методику назначения препарата таким пациентам. Дозы сероквеля в диапазоне 75–100 мг у этой группы больных на начальном этапе лечения являются адекватным выбором, сокращающим сроки достижения эффективности терапии.