Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№06 2013

Резюме. Феназепам является классическим представителем группы анксиолитиков бензодиазепинового ряда. В статье приведены результаты клинических исследований феназепама и эволюция взглядов на его спектральные характеристики, терапевтическую эффективность на протяжении более 30 лет. Показана высокая терапевтическая эффективность препарата при относительно простых по структуре тревожных нарушениях и тесно спаянных с тревожным аффектом чувственно насыщенных образных фобиях. По мере усложнения клинической картины тревожно-фобических расстройств стойкой агорафобией с избегающим поведением, фобиями ипохондрического содержания, возникающими вне связи с определенной ситуацией, свидетельствующим о высокой вероятности хронификации состояния, нарастает резистентность к монотерапии производными бензодиазепина. Делается вывод о том, что бензодиазепиновые анксиолитики, в том числе феназепам, «пройдя путь от гиперболизированных представлений об их эффективности до незаслуженно негативных отзывов, должны быть ясно позиционированы среди средств лечения нервно-психических и соматических заболеваний».
Ключевые слова: бензодиазепиновый анксиолитик, феназепам, клинические исследования, клинико-фармакологические эффекты, терапевтическая эффективность, сферы применения.

Phenazepam is the effective benzodiazepine anxiolytic, used in therapy of borderline psychiatric disorders

S.A.Sunyakov, E.S.Teleshova
FSBI Zakusov Institute of Pharmacology Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Summary. Phenazepam is the classical benzodiazepine anxiolytic. In this paper the results of 30 years history of phenazepam clinical studies and evolution of views on its spectral characteristics are presented. The review demonstrates the high efficacy of phenazepam in anxiety disturbances of relatively clinically simple structure and highly saturated by imagines and anxious affect phobias. The more complex the clinical picture of phobic disorders is (accompanied with avoidant behavior and hypochondriac thoughts beyond precipitating situations) the more resistant to benzodiazepine monotherapy state is. As the conclusion, benodizepine anxiolytics including phenazepam «made a long way from hyperbolic views on their efficacy to undeservedly negative feedback and should be clearly positioned among the drugs for neuropsychiatric and somatic disorders».
Key words: benzodiazepine anxiolytics, phenazepam, clinical studies, clinic-pharmacological effects, therapeutic efficacy, domains
of use.

На протяжении последних 30 лет отечественный бензодиазепиновый анксиолитик Феназепам устойчиво сохраняет свою терапевтическую значимость и находит широкое применение в различных областях клинической медицины, несмотря на внедрение в практику новых лекарственных средств с анксиолитическими свойствами иной химической структуры и иными механизмами действия. Такое положение вещей обусловлено, в первую очередь, совокупностью фармакологических свойств Феназепама, реализующихся в зависимости от применяемой дозы и включающих психотропные – анксиолитический, седативный, гипнотический, активирующий, амнезирующий и соматотропные – миорелаксантный, противосудорожный, вегетотропный, гипотензивный эффекты [36]. Именно это определило клиническое применение препарата как в монотерапии, так и в комбинации с другими психотропными препаратами, приводящее к усилению желательных эффектов (явлениям синергизма) или ослаблению негативных свойств [9, 19, 27, 28, 37, 42], при широком круге как психических нарушений (расстройствах невротического уровня, личностных нарушениях, заболеваниях аффективного круга, шизофрении, органических заболеваниях головного мозга, алкоголизме, наркоманиях) [1, 2, 7, 14, 15, 18, 26, 30, 38, 42], так и при соматической патологии в неврологии, кардиологии, пульмонологии, гинекологии, онкологии, реаниматологии, анестезиологии [10, 11, 16, 21–23, 31, 39, 40, 43].
Однако за прошедшие десятилетия практического применения Феназепама и продолжавшихся его клинических исследований представления о характеристиках препарата претерпели эволюцию. Так, в 1982 г. Г.Я.Авруцким, Ю.А.Александровским и другими авторами в монографии, обобщавшей результаты его исследований того периода, Феназепам характеризовался в качестве высокоэффективного и безопасного средства, обладающего мощным анксиолитическим действием, что позволяет применять его при состояниях с преобладанием тревоги не только невротического, но и психотического уровня, отчетливым гипнотическим эффектом, превосходящим по своей выраженности аналогичное действие других производных бензодиазепина, миорелаксирующим и противосудорожным действием, способным эффективно редуцировать проявления обсессивно-фобических, сенесто-ипохондрических, депрессивных и вегетативных нарушений [6]. С современных позиций, обобщающих 30-летний опыт применения препарата в клинической практике, Феназепам позиционируется в качестве типичного анксиолитика бензодиазепиновой структуры с дозозависимой реализацией седативного, гипнотического, активирующего, амнезирующего и миорелаксантного эффектов, терапевтические возможности которого, как и других анксиолитиков [26, 31], наиболее полно реализуются при относительно простых по структуре тревожных расстройствах, позволяя достичь значительного улучшения у 50% и умеренного – у 25% больных. Установлено, что при преобладании в структуре тревожно-астенических нарушений проявлений истощаемости психической деятельности Феназепам оказывает терапевтическое влияние на эмоционально-гиперестетический компонент психопатологического синдрома, усиливая гипоергические проявления, а при усложнении структуры тревожного синдрома за счет присоединения фобий, сенестопатий, идеаторных навязчивостей, сверхценных расстройств терапевтическая эффективность препарата снижается [12, 36].
Данная характеристика Феназепама базируется на результатах в том числе многолетних психофармакологических исследований препарата в лаборатории клинической психофармакологии ФГБУ НИИ фармакологии им. В.В.Закусова РАМН, проводившихся на основе разработанных в 1980–2000 гг. методологических и методических подходов к клинико-фармакологическим исследованиям, ориентированным прежде всего на получение данных о спектральных характеристиках препаратов, сопоставимых с результатами экспериментальных работ. Исходной целью указанных методических разработок являлся выбор (или создание) комплекса методик и обоснование оптимального алгоритма исследования, позволяющих получить достоверные, представленные в количественных характеристиках данные об отдельных психотропных эффектах препаратов, индивидуальных особенностях фармакологического ответа, объективизированных психофизиологических и электрофизиологических коррелятах психо-тропного эффекта. Указанная направленность представленных клинических исследований в значительной мере сходна по задачам с экспериментальными.
Проведенные клинико-фармакологические исследования Феназепама показали, что отдельные его эффекты, представленные в спектре его фармакологического действия, реализуются по-разному в зависимости от структуры тревожных расстройств. В наиболее полной мере клинико-фармакологические эффекты препарата реализуются у больных с простыми по структуре тревожно-астеническими, тревожными и тревожно-фобическими расстройствами (ТФР), в тех случаях, когда фобии обнаруживают тесную коморбидную связь с тревогой и характеризуются образностью, эмоционально насыщенным, чувственным характером. Однако при преобладании в структуре тревожно-астенического синдрома проявлений истощаемости психической деятельности наблюдается диссоциация в терапевтической динамике расстройств, формирующих структуру синдрома. Оказывая терапевтическое влияние на эмоционально-гиперестетические расстройства (тревогу, раздражительность, эмоциональную лабильность, гиперестезию), препарат усиливает основные клинические проявления гипоергического компонента (повышенную истощаемость, апатию, психомоторную заторможенность, дневную сонливость); рис. 1 [12]. Таким образом, при доминирующей в клинической картине состояния астенической симптоматике Феназепам усиливает или, в лучшем случае, не влияет на ее выраженность, при факультативных проявлениях астении в структуре тревожно-астенических расстройств ее позитивные изменения тесно связаны с анксиолитическим эффектом и редукцией тревоги. В соответствии с этим высокие показатели эффективности терапии Феназепамом тревожно-астенических состояний достигаются у 40% больных. При лечении Феназепамом больных с определяющими «ядро» психопатологического синдрома тревожными расстройствами, включающими астенический компонент, достигались в 2 раза более высокие терапевтические результаты (72,5–80%).
При сложных тревожно-фобических и тревожно-ипохондрических нарушениях, включающих обсессивно-фобические, сенестопатические и сверхценно-ипохондрические расстройства, ретардированное проявление анксиолитического действия Феназепама сопровождается гипнотическим эффектом. Отмеченные закономерности находят свое отражение в оценке эффективности курсового применения Феназепама у больных с тревожными, ТФР и тревожно-ипохондрическими расстройствами (ТИР), основанной на представлении о том, что результаты лечения определяются соответствием структуры психического состояния больных («клинической мишени») спектру действия применяемого препарата.
Результаты анализа показателей эффективности (рис. 2) свидетельствуют о том, что наиболее полно терапевтические возможности Феназепама, реализующиеся в достижении показателя значительного улучшения состояния у 50% и умеренного улучшения – у 25% больных, проявляются при относительно простых по структуре тревожных расстройствах [12]. Вместе с тем реализация у них гипноседативного действия Феназепама снижает эффективность терапии, причем у 25% больных улучшение состояния является минимальным или вообще не определяется. При усложнении структуры синдрома с появлением в нем в качестве дополнительных компонентов фобий, сенестопатий, идеаторных навязчивостей, сверхценной ипохондрии отмечается снижение терапевтической эффективности.
У больных с ТФР значительное улучшение состояния регистрируется лишь в 20% – в случаях, когда фобические нарушения характеризуются тесной коморбидной связью с тревожным аффектом, образностью, эмоциональной насыщенностью и чувственным характером своих проявлений, выраженностью соматовегетативных нарушений. Чем более представлен обсессивный компонент в структуре фобий, тем ниже эффективность терапии Феназепамом. При ТИР отчетливого улучшения состояния вообще не выявлялось. Такие же закономерности в реализации терапевтического действия бензодиазепиновых транквилизаторов выявлены в ряде исследований А.Б.Смулевича и соавт. (1998, 1999, 2005 г.), Е.В.Колюцкой (1998, 2001 г.), Ю.А.Александровского (2003 г.) [3, 19, 20, 39, 40, 41], свидетельствующие о том, что эффективность препаратов этой группы различается в зависимости от структурной композиции ТФР. Они оказываются наиболее эффективными при лечении больных с аффективно заряженными тревожными пароксизмами, сопровождающимися изолированными фобиями без признаков стойкого избегания ситуаций, в которых развиваются панические приступы. По мере усложнения клинической картины ТФР стойкой агорафобией с избегающим поведением, фобиями ипохондрического содержания, возникающими вне связи с определенной ситуацией, свидетельствующим о высокой вероятности хронификации состояния, нарастает резистентность к монотерапии производными бензодиазепина.
Представленные результаты анализа терапевтического действия Феназепама, таким образом, подтверждают результаты работ, характеризующих спектр психотропного действия бензодиазепиновых транквилизаторов, даже относящихся к наиболее мощным, к которым принадлежит Феназепам, как относительно узкий [25, 29, 36, 37, 39–41].
Еще одной из особенностей действия Феназепама, как и других бензодиазепиновых анксиолитиков, является индивидуальная вариабельность реализации его эффектов в зависимости от индивидуально-типологических различий. В результате проведенных исследований было показано, что реализация анксиолитического действия Феназепама у больных с гиперстеническими особенностями сопровождалась появлением седативного эффекта, проявлявшегося в снижении психической и двигательной активности, вялости, появлении двигательной и идеаторной замедленности, индифферентности, аспонтанности мышления, апатичности, монотонности аффективных реакций и усилении утомляемости и сонливости. У больных с гипостеническими чертами личности анксиолитическое действие Феназепама сочеталось с активирующим компонентом, проявляющимся в появлении физической бодрости, улучшении концентрации внимания, увеличении числа ассоциаций, повышении настроения, расширении круга интересов. Выявленные особенности, по мнению ряда авторов, свидетельствуют о качественных различиях в реализации действия Феназепама у больных с различными индивидуально-типологическими чертами [4, 5, 8]. При этом полученные данные вполне соответствуют результатам экспериментальных исследований о действии препарата у животных с разным фенотипом эмоционально-стрессовой реакции [8, 33–35].
Таким образом, бензодиазепиновые анксиолитики, в том числе Феназепам, «пройдя путь от гиперболизированных представлений об их эффективности до незаслуженно негативных отзывов, должны быть ясно позиционированы среди средств лечения нервно-психических и соматических заболеваний» [36].
Оценивая терапевтические возможности применения Феназепама в лечебной практике, необходимо отметить, что ряд его фармакологических эффектов, которые воспринимаются как негативные в практике пограничных состояний, с успехом используются при назначении препарата в соматической медицине. Наличие седативных, миорелаксантных, амнезирующих свойств позволяет применять его в анестезиологической и реаниматологической практике. Препарат используют для предоперационной седации, в комбинированной терапии при эпилепсии [21–23] и во многих других случаях.
Как уже отмечалось, Феназепам широко применяется в комплексной терапии различных соматических заболеваний в кардиологии, гастроэнтерологии, стоматологии, хирургии в качестве средства премедикации или при купировании послеоперационного психомоторного возбуждения и в других областях медицины. Следует подчеркнуть, что его применение во внепсихиатрической практике не выявило принципиально новых свойств препарата, а основными показаниями для его использования являлись психические и соматовегетативные проявления тревоги различного генеза.
В обобщающих работах В.А.Райского (1988 г.) констатирована высокая эффективность препарата при тревожных, тревожно-фобических и сопровождающих их вегетативных расстройствах при сердечно-сосудистых, желудочно-кишечных, легочных и других заболеваниях. При этом, в зависимости от возникавших терапевтических и коррекционных задач, структуры патологических нарушений, использовались как его основное анксиолитическое, так и гипноседативное, противосудорожное и миорелаксантное действие. В этих работах отмечалось, что Феназепам в суточных дозах 1,5–2 мг, проявляя анксиолитический, гипноседативный, вегетостабилизирующий, противосудорожный эффекты, превосходит по всем видам действия диазепам и нитразепам, обнаруживая сходство с лоразепамом, а сон при применении препарата приближается к физиологическому, и больные на следующий день не испытывают ощущений тяжести в голове, подавленности и снижения работоспособности. Подчеркивалась дозовая зависимость в реализации эффектов препарата. Так, в малых дозах (0,5–1 мг) Феназепам может оказывать активирующее действие, реализующееся в появлении бодрости, повышении настроения. Кроме того, клинически было отмечено его умеренное аналгезирующее действие.
В кардиологии одним из основных показаний для применения Феназепама явились нейрогуморальные нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы и вегетососудистые расстройства, проявляющиеся в виде вегетативных пароксизмов симпатикоадреналового типа с кардиалгией, гипергидрозом, ознобоподобным гиперкинезом, тахикардией, умеренным повышением артериального давления, спазмами мочеиспускательного канала, сопровождающихся страхом смерти и психомоторным возбуждением (диэнцефальный синдром по Н.К.Боголепову). Благодаря широкому спектру психотропной активности применение Феназепама позволяет купировать вегетативные пароксизмы как функциональной, так и смешанной структуры, в то время как диазепам – преимущественно функциональные приступы. При применении препарата в суточной дозе 1–3 мг наблюдалось стойкое купирование вегетативных пароксизмов, редуцировались пресомнические и интрасомнические расстройства, исчезали кардиалгии. При этом автором подчеркивалось, что более быстрый терапевтический эффект достигался при парентеральном введении или сублингвальном рассасывании 0,5–1 мг Феназепама. Было показано, что при длительном применении Феназепама толерантность к его миорелаксантному и седативному действию развивалась, в отличие от хлордиазепоксида и диазепама, значительно позже: в среднем к 4–7-й неделе его применения.
При ишемической болезни сердца (ИБС) применение Феназепама уже в первые дни приводит к нормализации ночного сна, уменьшению выраженности тревоги и страха за свое здоровье и жизнь, раздражительности и возбудимости, фиксации внимания на различных проявлениях заболевания, снижению выраженности парестезий и кардиалгий, улучшению настроения и формированию более адекватной оценки своего состояния. Отчетливое купирующее действие Феназепам оказывает на вегетативно-сосудистые дисфункции – головную боль, потливость, дыхательную аритмию. Полностью редуцируются или становятся менее выраженными, более редкими и короткими вегетативные пароксизмы. Наиболее выраженный терапевтический эффект Феназепама – в 70% случаев, по сравнению с 62% при применении диазепама и 49% – хлордиазепоксида – был установлен при неврозоподобных расстройствах у больных с ИБС [14]. Препарат у 70% больных купировал острые чувственные, аффективно насыщенные кардиофобии, в 33–44% случаев полностью устранял расстройства, характеризовавшиеся тревогой, раздражительностью и повышенной утомляемостью.
В меньшей степени (в 25–36% наблюдений) редуцировались проявления эмоциональной неустойчивости и ипохондрической фиксации на своем состоянии.
В гастроэнтерологии была отмечена высокая эффективность Феназепама в комплексной терапии заболеваний желудочно-кишечного тракта (в том числе язвенной болезни), сопровождающихся нервно-психическими нарушениями. Препарат в дозах 0,5–2 мг/сут купировал или значительно ослаблял раздражительность, напряженность, беспокойство, проявления тревожно-депрессивного аффекта, выраженность патологических телесных сенсаций, вегетативных нарушений, нормализовал сон [31].
Значительная эффективность Феназепама, применявшегося в суточной дозе 2–3 мг, установлена при органных неврозах, характеризующихся изолированными функциональными нарушениями того или иного органа – кардио- и ангионеврозах, синдромах гипервентиляции, «раздраженного желудка», «раздраженной толстой кишки», «раздраженного мочевого пузыря». При этом наибольшая эффективность (превышающая 80%) достигается при лечении больных с изменчивыми и нестойкими алгиями, сочетающимися с выраженными вегетативными расстройствами [16, 39].
Исследование терапевтического действия Феназепама, наряду с другими транквилизаторами, в стоматологической практике показало эффективность его однократного применения в дозе 0,0005–0,001 для коррекции состояния пациентов с выраженной тревожностью, эмоциональным напряжением. Отмечено, что при приеме транквилизаторов снижается острота реакции на окружающие раздражители, уменьшается выраженность тревоги и страха, проявляется своеобразная невосприимчивость к источникам напряжения, улучшаются возможности приспособления к внешней обстановке. Авторами данного исследования подчеркивалось, что, ослабляя психоэмоциональное напряжение, транквилизаторы действуют как своеобразные адаптогены и способствуют не только купированию тревоги, но и вторичной профилактике состояний психической дезадаптации, возникающей в ряде случаев в результате фиксации и закрепления патологических механизмов реагирования. Транквилизаторы позволяют мягко, быстро и достаточно избирательно воздействовать на эмоциональную сферу, не вызывая при этом отрицательного влияния на гемодинамику и нормализуя ее у лиц с нарушениями вегетативной регуляции.
Результаты проведенного исследования показали, что опасность приема транквилизаторов в стоматологической практике, в том числе «мощных» препаратов бензодиазепинового ряда, к которым относится Феназепам, преувеличена. Короткие курсы терапии, а тем более однократный прием препаратов, наиболее адекватный в амбулаторной практике, не приводят к возникновению побочных эффектов и не вызывают лекарственной зависимости [43].
Таким образом, обобщая опыт более чем 30-летнего периода применения Феназепама в клинической практике, следует отметить его высокую эффективность при рациональном применении с учетом индивидуальных показаний к оптимальному назначению как в психиатрической практике, так и при лечении больных сочетанной пограничной психической и соматической патологией. Применение Феназепама имеет свою терапевтическую нишу при использовании у больных с указанными расстройствами, несмотря на широкий спектр современных препаратов с анксиолитическими свойствами.

Сведения об авторах
Сюняков Сергей Александрович – канд. мед. наук, вед. науч. сотр. лаборатории клинической психофармакологии
ФГБУ НИИ фармакологии им. В.В.Закусова РАМН. E-mail: siuniakov@mail.ru