Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№06 2003

В настоящем информационном письме приводятся подробные сведения о фармакологических и клинических свойствах отечественного антидепрессанта пиразидола. Детально излагаются показания, противопоказания и методика его применения при депрессиях различной этиологии и коморбидных расстройствах.   

Введение
   С конца 50-х годов XX века и по сегодняшний день лекарственная терапия с применением антидепрессантов остается основным методом лечения депрессивных состояний. Современный этап характеризуется широким внедрением в клиническую практику так называемых антидепрессантов нового поколения, отличающихся от своих предшественников хорошей переносимостью и, следовательно, позволяющих проводить терапию депрессий на качественно новом уровне, не вызывая у пациента физического дискомфорта и риска развития тяжелых осложнений.
   Антидепрессанты нового поколения по механизму действия условно можно разделить на две большие группы: селективные ингибиторы обратного захвата нейромедиатора (СИОЗН) – серотонина, норадреналина или дофамина – пресинаптической мембраной и селективные обратимые ингибиторы моноаминоксидазы (СОИМАО).
   Прообразами современных препаратов, так или иначе, являются традиционные антидепрессанты. СИОЗН – результат целенаправленного поиска новых молекул, обладающих по аналогии с трициклическими антидепрессантами (ТЦА) способностью блокировать обратный захват нейромедиатора пресинаптической мембраной, но в отличие от последних не затрагивающих других рецепторных систем и лишенных в связи с этим свойственных ТЦА холинолитических, альфа-адренергических и антигистаминовых побочных эффектов. Прообразом СОИМАО являются необратимые ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) – ипрониазид, ниаламид, фенелзин, транилципрамин и др. Их механизм действия основан на блокаде энзима – моноаминоксидазы, разрушающего избыток нейромедиатора в синаптической щели. Условно говоря, механизмы действия ТЦА и ИМАО – это два разных пути к достижению идентичного результата – компенсации дефицита нейромедиатора в синаптической щели, лежащего в основе современных представлений о патогенезе развития депрессии.
   Важно заметить, что ТЦА по-прежнему сохраняют твердые позиции в клинической практике, в то время как необратимые ИМАО, широко применявшиеся для лечения депрессий в 60-е годы XX века и доказавшие свою эффективность при тяжелых, в том числе и резистентных депрессиях, в последующем по ряду причин были сняты с производства. Прежде всего это риск развития выраженной гипертензии, связанной с приемом в пищу продуктов, содержащих тирамин (сыр, творог, бобовые и пр.). В норме тирамин, поступающий с пищей, инактивируется биогенным энзимом – моноаминоксидазой (МАО). Блокада этого энзима необратимым ИМАО приводит к резкому повышению уровня тирамина в крови, что вызывает усиление высвобождения норадреналина. Последнее в свою очередь ведет к спазму артериол и как следствие – к резкому повышению артериального давления. Такой механизм действия необратимых ИМАО определял необходимость соблюдения строжайших диетических ограничений в период терапии, что значительно снижало комплайентность (соблюдение пациентом режима приема препарата). Кроме того, после отмены необратимых ИМАО восстановление ферментативной активности происходило в течение не менее двух последующих недель. Этот период считался необходимым минимальным интервалом перед назначением другого антидепрессанта во избежание риска развития тяжелых лекарственных взаимодействий.
   Выделение двух подтипов МАО (МАО-А и МАО-В) открыло новые перспективы создания селективных ингибиторов МАО и снижения риска пищевых и лекарственных взаимодействий. МАО-А преимущественно дезаминирует норадреналин и серотонин, в то время как МАО-В селективно метаболизирует фенилэтиламин, бензамин и дофамин. Избирательная блокада МАО-А позволяет увеличить нейротрансмиссию норадреналина и серотонина, т.е. воздействовать на важнейщее звено патогенеза депрессии, в то время как оставшаяся активной МАО-В обеспечивает метаболизм тирамина, предотвращая “тираминовые” реакции. Обратимые избирательные ИМАО-А в отличие от необратимых имеют очень короткий период блокады фермента (исчисляемый часами), что обеспечивает быстрое восстановление активности МАО в случае избыточной кумуляции тирамина и предотвращает развитие “сырных реакций”. Благодаря такому механизму действия СОИМАО-А полностью лишены перечисленных недостатков своих предшественников.
   В настоящее время в качестве антидепрессантов применяются лишь два препарата этой группы – пирлиндол (пиразидол) и моклобемид (аурорикс), причем родоначальником этой группы препаратов является пирлиндол (пиразидол), разработанный и внедренный в клиническую практику в России еще в 70-е годы XX века.
   Пиразидол (пирлиндол) – оригинальный отечественный антидепрессант, являющийся совместной разработкой авторских коллективов Всесоюзного научно-исследовательского химико-фармацевтического института (ВНИХФИ) им. С.Орджоникидзе (М.Д.Машковский, А.Н.Гринев, В.И.Шведов, Л.Б.Алтухова, Н.И.Андреева) и отдела терапии психических заболеваний Московского НИИ психиатрии Минздрава РФ (Г.Я.Авруцкий, В.В.Громова), авторское свидетельство №427713, 1974.
   Клинические свойства пиразидола при лечении депрессивных состояний были всесторонне изучены уже в начале 70-х годов (Г.Я.Авруцкий, О.П.Вертоградова, 1973; Г.Я.Авруцкий, И.Я.Гурович, В.В.Громова, 1974; Г.Я.Авруцкий, В.В.Громова, С.Г.Зайцев, 1975; Л.Г.Урсова, 1975), и препарат был внедрен в широкую клиническую практику в качестве тимоаналептика. На протяжении последующих более чем 20 лет пиразидол успешно применялся и входил в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств. В этот период были проведены многочисленные дополнительные исследования по изучению особенностей клинического действия и переносимости пиразидола в сравнении с другими антидепрессантами, а также возможность его применения в геронтологической практике и у соматически ослабленных больных.
   В середине 90-х годов в связи с экономическим кризисом в России и приостановкой большинства фармацевтических заводов, производство пиразидола было прекращено. В этот период фармацевтическая компания “Stragene” (Швейцария–Италия) приобрела патент на препарат и в настоящее время производит его под названием “Пирлиндол”. Препарат широко применяется в европейских странах. Его эффективность и безопасность подтверждены в ряде многоцентровых плацебо-контролируемых исследований (J.De Wilde, S.Geerts и соавт., 1996; A.Tanghe, S.Geerts и соавт., 1997, и др.).
   В настоящее время производство пиразидола возобновлено в России ОАО “Дальхимфарм” совместно с ЗАО “Мастерлек”.   

Фармакологические свойства и механизм действия пиразидола
   По своему химическому строению пиразидол (пирлиндол) относится к тетрациклическим соединениям и является гидрохлорид-8-метил-1,10-триметиленпиперазино-(1,2-a) индола. Это производное индола, имеющее элементы структурного сходства с серотонином, а также с резерпином и другими конденсированными индольными производными.
   В нейрохимическом механизме действия пиразидола существенную роль играет его влияние на содержание и обмен в центральной нервной системе катехоламинов и других биогенных аминов. Влияние на обмен норадреналина носит комбинированный характер и слагается из тормозящего влияния на нейрональный захват норадреналина пресинаптическими нервными окончаниями, а также из ингибирующего влияния на активность МАО. По влиянию на нейрональный захват пиразидол приближается к наиболее активным ТЦА. Ингибирующее действие на МАО носит обратимый непродолжительный (М.Д.Машковский, 1977) и избирательный в отношении МАО типа А характер (М.Д.Машковский, 1984; J.Bruhwyler, 1997^ и др.). Полное восстановление активности фермента происходит через 6 ч в печени и через 24 ч в мозге. Наиболее сильно под влиянием пиразидола тормозится дезаминирование серотонина и мало тормозится дезаминирование тирамина. Таким образом, пиразидол не только является первым в мире антидепрессантом, механизм действия которого основан на обратимом, избирательном ингибировании МАО типа А, но даже с современных позиций является препаратом с уникальным механизмом действия в силу дополнительной способности блокировать обратный захват моноаминовых нейромедиаторов, т.е. одновременно он разделяет свойства ИМАО и ТЦА, не вызывая при этом холинолитических побочных эффектов, свойственных последним.
   После приема внутрь препарат быстро всасывается. Биодоступность составляет 20–30%. Через 30 мин после приема одинаковые концентрации пиразидола обнаруживаются в легких, печени, почках, костном и головном мозге. Более 95% пирлиндола связывается с белками плазмы крови, однако взаимодействие с белками, свзывающими варфарин, дигитоксин, глибенкламид, имипрамин, диазепам и гидроксипрогестерон, не свойственно для пирлиндола в концентрациях до 5000 нг/мл. Основной путь метаболизма почечный: 81% введенной радиоактивной дозы обнаруживается в моче в первые 4 дня; 9% – относится к группе из 6 метаболитов в свободной и конъюгированной форме. Абсорбция пирлиндола замедляется приемом пищи. Фармакокинетика пирлиндола имеет значительную индивидуальную вариабельность и не обнаруживает линейной зависимости от дозы. Период полувыведения однократной дозы колеблется от 1,7 до 3,0 ч.
   Фармакокинетика пирлиндола изучалась у больных со снижением функции печени и у пациентов с преуремией. После введения однократной дозы 75 мг период полужизни пирлиндола существенно увеличивался до 7 и 8 ч соответственно, а общий клиренс снижался до 7,2 и 4,6 л/ч/кг. В то же время в обеих группах больных не наблюдалось кумуляции препарата при длительном приеме. Таким образом, при длительном применении пиразидола у больных с почечной недостаточностью значительных изменений схемы терапии не требуется. У больных с печеночной недостаточностью наблюдали значительное увеличение периода полужизни (до 10 ч), значительное снижение общего клиренса, а при длительном приеме – значительную кумуляцию препарата.
   Активация нейротрансмиттерных систем, ответственная за антидепрессивные свойства приразидола, определяет и ряд других весьма ценных его эффектов: антиамнестический, антигипоксический, адаптогенный и противосудорожный. В экспериментальных исследованиях показаны протективные свойства пиразидола в условиях гипоксии, в том числе и циркуляторной; среди дополнительных благоприятных эффектов отмечены антиоксидантные свойства. Пиразидол обладает также собственной аналгезирующей активностью и способностью усиливать действие анальгетиков.
   Токсикологические исследования показали отсутствие потенциально опасных токсических эффектов пиразидола даже при длительном введении доз выше терапевтических, а также клинически значимых мутагенных, кластогенных (индукция хромосомных аберраций) и канцерогенных свойств.
   Особый интерес может представлять комбинированное использование пиразидола с ноотропами и транквилизаторами. Установлено, что пирацетам усиливает действие пиразидола, как и других антидепрессантов, что может быть использовано для усиления их лечебного эффекта, особенно при резистентных формах депрессивных состояний, или для уменьшения лечебной дозы (при плохой переносимости). Совместное использование пиразидола и диазепама сопровождается уменьшением седативного действия диазепама, однако анксиолитический эффект последнего не уменьшается, а портивосудорожный даже усиливается. Эта особенность действия пиразидола, отличающая его от имипрамина, который уменьшает как седативный, так и анксиолитический эффект диазепама, может быть использована для уменьшения в случае необходимости побочных эффектов бензодиазепинов.