Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№07 2003
Клинико-фармакологические эффекты антидепрессантов №07 2003
Прогресс в области фармакотерапии депрессий сопровождается неуклонным расширением арсенала антидепрессантов, насчитывающих уже несколько генераций. Чтобы оценить перспективы традиционных и новых тимоаналептиков, необходим анализ психотропной активности этих препаратов в зависимости от клинической структуры депрессий.
Прогресс в области фармакотерапии депрессий сопровождается неуклонным расширением арсенала антидепрессантов, насчитывающих уже несколько генераций (рис. 1).
Чтобы оценить перспективы традиционных и новых тимоаналептиков, необходим анализ психотропной активности этих препаратов в зависимости от клинической структуры депрессий. Первые попытки установить связь между фармакологическим действием тимоаналептиков и клинической картиной депрессии предпринимались уже на заре психофармакологической эры и продолжаются на протяжении всей последующей истории развития клинической психофармакологии.
Начиная с известной шкалы P.Kielholz (1965) и до настоящего времени антидепрессанты, общим свойством которых является тимоаналептическое действие, ранжируются на полярные группы: препараты со стимулирующим и седативным эффектом. Соответственно предпочтительным объектом психофармакологического воздействия антидепрессантов-стимуляторов оказываются депрессии с преобладанием явлений идеаторного и моторного торможения, а антидепрессантов-седатиков – тревожные депрессии. В более поздние схемы вводится понятие "антидепрессанты сбалансированного действия" (рис. 2–4). Однако традиционная клиническая классификация антидепрессантов, опирающаяся на представления об избирательности их действия, как показывают результаты специальных исследований, выполненных за последние несколько лет, недостаточно релевантна. Целый ряд фактов свидетельствует о том, что традиционные параметры (активирующий – седативный эффект) в определении спектра клинической активности антидепрессантов не являются ведущими.
По сути дела уже само по себе выделение сбалансированных антидепрессантов, не обнаруживающих выраженных различий по этим параметрам, можно рассматривать как свидетельство условности такого подразделения. По утверждению A.Rush и соавт. (1998), целесообразность выбора антидепрессантов-седатиков (например, амитриптилина) при терапии тревожной или антидепрессантов-стимуляторов (например, мелипрамина) при заторможенной депрессии не подтверждается данными о сравнительных различиях их эффективности.
Сложившуюся ситуацию наглядно иллюстрируют данные MH.Pollack (2002), свидетельствующие о том, что в качестве антидепрессантов первого выбора при лечении тревожной депрессии с равным успехом могут использоваться не только тимоаналептики сбалансированного действия (циталопрам, сертралин), заведомо рассматриваемые как потенциально эффективные средства терапии аффективных расстройств любой структуры. Оказывается, что и тимоаналептики, помещаемые в существующих на сегодняшний день классификациях на противоположных полюсах спектра клинической активности, – "стимулирующие" (флуоксетин, венлафаксин, мелипрамин) и "седативные" (флувоксамин, пароксетин, кломипрамин) – обладают не менее эффективным действием (рис. 5).
Положение P.Kielholz (1965) о спектре терапевтической активности тимоаналептиков (последняя определяется выраженностью полярных эффектов – активирующего или седативного), выдвинутое в эпоху "первой революции" в психофармакологии, когда опыт изучения антидепрессантов исчерпывался данными о клинических эффектах препаратов первого поколения, уступает место фармакологически и клинически обоснованной позиции, согласно которой активирующий и седативный эффекты – лишь некоторые из составляющих действия антидепрессантов (рис. 6). В частности, по мнению SM.Stahl (2000), эти эффекты представляют собой вторичные фармакологические свойства антидепрессантов, которые могут реализоваться как в виде прямого терапевтического действия, так и в виде побочных эффектов, нередко маскирующих не только положительную динамику, но и такой динамике препятствующих. S.Bazire (2002) идет еще дальше, относя и активирующий, и седативный эффекты исключительно к побочному действию антидепрессантов.
Можно предположить, что такие составляющие аффективного синдрома, как тревога и идеомоторное торможение, являются факультативными (вторичными в плане тимоаналептического воздействия) проявлениями депрессии и вследствие этого не определяют эффект психофармакологических препаратов.
В таком случае, следуя логике высказанного предположения, необходимо установить психопатологические параметры депрессивного расстройства, "ответственные" за результаты психофармакологического воздействия, которые могут быть отнесены к первичным проявлениям депрессивного синдрома. Основываясь на многолетних исследованиях, проводимых в отделе по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств НЦПЗ РАМН (Смулевич А.Б. и др., 1996, 1997; Смулевич А.Б., Дубницкая Э.Б., 1999; Смулевич А.Б., 2000, 2001), в порядке рабочей гипотезы можно представить в качестве первичных проявлений депрессии собственно аффективные расстройства, дифференцируемые в пределах двух психопатологических рядов: позитивной и негативной аффективности Явления позитивной/негативной аффективности - первичные психопатологические образования перекрываются с остальными симптомокомплексами депрессивного синдрома на основе поглощающей коморбидности и определяют дальнейшую динамику этих расстройств, а также ответ на психофармакологическое воздействие.. Первый ряд – позитивная аффективность (голотимный, катестетический, кататимный аффект) характеризуется преобладанием признаков депрессивной гиперестезии. В картине депрессий, отнесенных к этому ряду, представлены феномены витальной тоски, патологического циркадного ритма, соматовегетативные расстройства, идеи малоценности. Второй ряд – негативная аффективность (анестетический, апатический аффект, ангедония), характеризуется преобладанием признаков психической анестезии и явлений отчуждения. Клиническая картина таких депрессий определяется мучительным чувством утраты эмоционального резонанса и способности испытывать удовольствие, дефицитом побуждений и активности, сознанием умственного "оскудения".
Необходимо подчеркнуть, что концепция позитивной и негативной аффективности соотносится с современной моделью позитивной и негативной шизофрении (Andreasen N., 1979; Crow T., 1980; Мосолов С.Н., 2001), валидность которой подтверждена в ряде исследований. Такая аналогия далеко не случайна, поскольку эффективность антипсихотиков последних генераций оценивается именно на основе этой модели.
Если вернуться от психопатологического аспекта проблемы к психофармакологическому и представить клиническое действие антидепрессантов с учетом высказанных выше теоретических положений, то можно обнаружить зависимости, отличные от распределения антидепрессантов в пределах спектра клинической активности, предусмотренного традиционными схемами.
Как показывают клинические наблюдения, при депрессиях с преобладанием явлений позитивной аффективности достоверно эффективными оказываются все антидепрессанты. Подтверждением этого вывода служат данные сравнительного метанализа эффективности антидепрессантов различных групп (ТЦА, СИОЗН, СИОЗС, ССОЗС) при депрессиях с преобладанием витальных расстройств (позитивной аффективности), представленные на рис. 7. Линия тренда, объединяющая разность между суммарными долями респондеров в каждой из тестируемых групп, находится примерно на одном уровне и не выявляет достоверных различий между ними по характеру ответа на терапию. Схематически этот эффект представлен на рис. 8. Тимоаналептическое действие антидепрессантов как бы беспрепятственно минует "фильтр" клинических проявлений круга позитивной аффективности и полностью реализуется.
Следует оговориться, что оценка депрессий по степени тяжести, основанная на клиническом впечатлении, может отличаться от формализованного рейтинга, проводимого с применением соответствующих шкал, причем оценочные шкалы, позволяющие определить "удельный вес" каждого симптома, показывают обычно более высокую сумму баллов. Иная ситуация складывается при терапии депрессий с преобладанием негативной аффективности (рис. 10). Условный "фильтр" в этих случаях "пропускает" с положительным клиническим эффектом лишь препараты современных генераций. Таким образом, именно при депрессиях с явлениями негативной аффективности речь может идти о селективном воздействии тимоаналептиков. Более того, применение ТЦА не только не сопровождается (если использовать высокие дозы препаратов) положительным клиническим эффектом, но в связи с явлениями поведенческой токсичности и осложнениями может оказывать негативное воздействие на общее состояние больного и усугублять депрессивную симптоматику (усиливать вялость, обездвиженность и пр.).
В обобщенном виде рабочая гипотеза тимоаналептического действия антидепрессантов может быть сформулирована следующим образом.
При депрессиях с явлениями позитивной аффективности полностью реализуется собственно антидепрессивное действие всех препаратов, о чем свидетельствует равная эффективность антидепрессантов вне зависимости от их фармакологической структуры. Такие депрессии (рис. 11) могут проявляться не только "классическими" формами с выраженными признаками позитивной аффективности, но и обнаруживать аффинитет к позитивным психопатологическим расстройствам неаффективных регистров (обсессивно-фобическим, истерическим, ипохондрическим, бредовым). В этих случаях монотерапия антидепрессантами не всегда приводит к желаемому эффекту и целесообразным оказывается проведение комбинированной терапии. При умеренной, не достигающей психотического уровня, степени тяжести коморбидных расстройств (депрессия с навязчивостями, истеродепрессия, самоистязающая депрессия) к антидепрессантам присоединяются транквилизаторы; при более тяжелом уровне (тревожная депрессия с помешательством сомнений, ипохондрическая депрессия, депрессия с бредом) – антипсихотики.
При депрессиях с явлениями негативной аффективности тимоаналептические свойства антидепрессантов реализуются достаточно избирательно. Эффективными в этой ситуации оказываются препараты, обладающие значительно более высокой нейрохимической селективностью по сравнению с ТЦА. Последние, хотя и воздействуют на серотонинергическую и норадренергическую системы (иными словами, направлены на коррекцию дисбаланса в этих системах, с которым предположительно связана депрессия), но с вовлечением других видов рецепторов и нейротрансмиттеров, что сопряжено с развитием множества выраженных нежелательных эффектов. В частности, поведенческая токсичность ТЦА выражается нарушениями познавательной функции и/или седацией, что усугубляет гипотимические проявления анергического полюса. В то же время препараты, действующие преимущественно на одну рецепторную систему – серотонинергическую (путем подавления/стимуляции обратного захвата этого моноамина пресинаптическими структурами – СИОЗС, ССОЗС – либо путем обеспечения его метаболизма в синаптической щели – ОИМАО-А), а также антидепрессанты двойного (серотонин-адренергического) действия, не обнаруживающие таких свойств, оказываются клинически эффективными (рис. 12).
В заключение в контексте эффективности психофармакотерапии уместно более прицельно рассмотреть параллели между двумя клиническими концепциями – позитивной и негативной шизофрении и позитивной и негативной аффективности (рис. 13).
На сегодняшний день тот факт, что типичные нейролептики благодаря своим антипсихотическим свойствам позволяют купировать "цветущие" продуктивные психопатологические расстройства (галлюцинации, бред, нарушения мышления и поведения), формирующиеся в рамках шизофрении (позитивная шизофрения), но не обладают значимым клиническим воздействием на негативные изменения, выражающиеся эмоциональным уплощением, бедностью речи, когнитивным дефицитом, недостатком мотиваций и волевых импульсов, снижением энергетического потенциала (негативная шизофрения), считается общепризнанным. В то же время антипсихотики последних генераций – атипичные нейролептики – позволяют преодолеть "барьер", который не удается взять традиционным препаратам этого класса, что выражается редукцией негативных расстройств при их применении. Соответственно атипичные нейролептики с равным успехом могут применяться как при умеренно выраженных расстройствах, свойственных позитивной шизофрении, так и при негативной шизофрении.
Аналогичным образом в свете представленной рабочей гипотезы может быть рассмотрен спектр эффективности антидепрессантов. Традиционные тимоаналептики – ТЦА – обнаруживают положительный клинический эффект при тяжелых депрессиях с преобладанием позитивной аффективности, а антидепрессанты второго и следующих поколений равно эффективны как при патологии круга позитивной аффективности (в рамках депрессий легкой и средней тяжести), так и при депрессиях, протекающих с преобладанием феноменов негативной аффективности.
Чтобы оценить перспективы традиционных и новых тимоаналептиков, необходим анализ психотропной активности этих препаратов в зависимости от клинической структуры депрессий. Первые попытки установить связь между фармакологическим действием тимоаналептиков и клинической картиной депрессии предпринимались уже на заре психофармакологической эры и продолжаются на протяжении всей последующей истории развития клинической психофармакологии.
Начиная с известной шкалы P.Kielholz (1965) и до настоящего времени антидепрессанты, общим свойством которых является тимоаналептическое действие, ранжируются на полярные группы: препараты со стимулирующим и седативным эффектом. Соответственно предпочтительным объектом психофармакологического воздействия антидепрессантов-стимуляторов оказываются депрессии с преобладанием явлений идеаторного и моторного торможения, а антидепрессантов-седатиков – тревожные депрессии. В более поздние схемы вводится понятие "антидепрессанты сбалансированного действия" (рис. 2–4). Однако традиционная клиническая классификация антидепрессантов, опирающаяся на представления об избирательности их действия, как показывают результаты специальных исследований, выполненных за последние несколько лет, недостаточно релевантна. Целый ряд фактов свидетельствует о том, что традиционные параметры (активирующий – седативный эффект) в определении спектра клинической активности антидепрессантов не являются ведущими.
По сути дела уже само по себе выделение сбалансированных антидепрессантов, не обнаруживающих выраженных различий по этим параметрам, можно рассматривать как свидетельство условности такого подразделения. По утверждению A.Rush и соавт. (1998), целесообразность выбора антидепрессантов-седатиков (например, амитриптилина) при терапии тревожной или антидепрессантов-стимуляторов (например, мелипрамина) при заторможенной депрессии не подтверждается данными о сравнительных различиях их эффективности.
Сложившуюся ситуацию наглядно иллюстрируют данные MH.Pollack (2002), свидетельствующие о том, что в качестве антидепрессантов первого выбора при лечении тревожной депрессии с равным успехом могут использоваться не только тимоаналептики сбалансированного действия (циталопрам, сертралин), заведомо рассматриваемые как потенциально эффективные средства терапии аффективных расстройств любой структуры. Оказывается, что и тимоаналептики, помещаемые в существующих на сегодняшний день классификациях на противоположных полюсах спектра клинической активности, – "стимулирующие" (флуоксетин, венлафаксин, мелипрамин) и "седативные" (флувоксамин, пароксетин, кломипрамин) – обладают не менее эффективным действием (рис. 5).
Положение P.Kielholz (1965) о спектре терапевтической активности тимоаналептиков (последняя определяется выраженностью полярных эффектов – активирующего или седативного), выдвинутое в эпоху "первой революции" в психофармакологии, когда опыт изучения антидепрессантов исчерпывался данными о клинических эффектах препаратов первого поколения, уступает место фармакологически и клинически обоснованной позиции, согласно которой активирующий и седативный эффекты – лишь некоторые из составляющих действия антидепрессантов (рис. 6). В частности, по мнению SM.Stahl (2000), эти эффекты представляют собой вторичные фармакологические свойства антидепрессантов, которые могут реализоваться как в виде прямого терапевтического действия, так и в виде побочных эффектов, нередко маскирующих не только положительную динамику, но и такой динамике препятствующих. S.Bazire (2002) идет еще дальше, относя и активирующий, и седативный эффекты исключительно к побочному действию антидепрессантов.
Можно предположить, что такие составляющие аффективного синдрома, как тревога и идеомоторное торможение, являются факультативными (вторичными в плане тимоаналептического воздействия) проявлениями депрессии и вследствие этого не определяют эффект психофармакологических препаратов.
В таком случае, следуя логике высказанного предположения, необходимо установить психопатологические параметры депрессивного расстройства, "ответственные" за результаты психофармакологического воздействия, которые могут быть отнесены к первичным проявлениям депрессивного синдрома. Основываясь на многолетних исследованиях, проводимых в отделе по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств НЦПЗ РАМН (Смулевич А.Б. и др., 1996, 1997; Смулевич А.Б., Дубницкая Э.Б., 1999; Смулевич А.Б., 2000, 2001), в порядке рабочей гипотезы можно представить в качестве первичных проявлений депрессии собственно аффективные расстройства, дифференцируемые в пределах двух психопатологических рядов: позитивной и негативной аффективности Явления позитивной/негативной аффективности - первичные психопатологические образования перекрываются с остальными симптомокомплексами депрессивного синдрома на основе поглощающей коморбидности и определяют дальнейшую динамику этих расстройств, а также ответ на психофармакологическое воздействие.. Первый ряд – позитивная аффективность (голотимный, катестетический, кататимный аффект) характеризуется преобладанием признаков депрессивной гиперестезии. В картине депрессий, отнесенных к этому ряду, представлены феномены витальной тоски, патологического циркадного ритма, соматовегетативные расстройства, идеи малоценности. Второй ряд – негативная аффективность (анестетический, апатический аффект, ангедония), характеризуется преобладанием признаков психической анестезии и явлений отчуждения. Клиническая картина таких депрессий определяется мучительным чувством утраты эмоционального резонанса и способности испытывать удовольствие, дефицитом побуждений и активности, сознанием умственного "оскудения".
Необходимо подчеркнуть, что концепция позитивной и негативной аффективности соотносится с современной моделью позитивной и негативной шизофрении (Andreasen N., 1979; Crow T., 1980; Мосолов С.Н., 2001), валидность которой подтверждена в ряде исследований. Такая аналогия далеко не случайна, поскольку эффективность антипсихотиков последних генераций оценивается именно на основе этой модели.
Если вернуться от психопатологического аспекта проблемы к психофармакологическому и представить клиническое действие антидепрессантов с учетом высказанных выше теоретических положений, то можно обнаружить зависимости, отличные от распределения антидепрессантов в пределах спектра клинической активности, предусмотренного традиционными схемами.
Как показывают клинические наблюдения, при депрессиях с преобладанием явлений позитивной аффективности достоверно эффективными оказываются все антидепрессанты. Подтверждением этого вывода служат данные сравнительного метанализа эффективности антидепрессантов различных групп (ТЦА, СИОЗН, СИОЗС, ССОЗС) при депрессиях с преобладанием витальных расстройств (позитивной аффективности), представленные на рис. 7. Линия тренда, объединяющая разность между суммарными долями респондеров в каждой из тестируемых групп, находится примерно на одном уровне и не выявляет достоверных различий между ними по характеру ответа на терапию. Схематически этот эффект представлен на рис. 8. Тимоаналептическое действие антидепрессантов как бы беспрепятственно минует "фильтр" клинических проявлений круга позитивной аффективности и полностью реализуется.
Следует оговориться, что оценка депрессий по степени тяжести, основанная на клиническом впечатлении, может отличаться от формализованного рейтинга, проводимого с применением соответствующих шкал, причем оценочные шкалы, позволяющие определить "удельный вес" каждого симптома, показывают обычно более высокую сумму баллов. Иная ситуация складывается при терапии депрессий с преобладанием негативной аффективности (рис. 10). Условный "фильтр" в этих случаях "пропускает" с положительным клиническим эффектом лишь препараты современных генераций. Таким образом, именно при депрессиях с явлениями негативной аффективности речь может идти о селективном воздействии тимоаналептиков. Более того, применение ТЦА не только не сопровождается (если использовать высокие дозы препаратов) положительным клиническим эффектом, но в связи с явлениями поведенческой токсичности и осложнениями может оказывать негативное воздействие на общее состояние больного и усугублять депрессивную симптоматику (усиливать вялость, обездвиженность и пр.).
В обобщенном виде рабочая гипотеза тимоаналептического действия антидепрессантов может быть сформулирована следующим образом.
При депрессиях с явлениями позитивной аффективности полностью реализуется собственно антидепрессивное действие всех препаратов, о чем свидетельствует равная эффективность антидепрессантов вне зависимости от их фармакологической структуры. Такие депрессии (рис. 11) могут проявляться не только "классическими" формами с выраженными признаками позитивной аффективности, но и обнаруживать аффинитет к позитивным психопатологическим расстройствам неаффективных регистров (обсессивно-фобическим, истерическим, ипохондрическим, бредовым). В этих случаях монотерапия антидепрессантами не всегда приводит к желаемому эффекту и целесообразным оказывается проведение комбинированной терапии. При умеренной, не достигающей психотического уровня, степени тяжести коморбидных расстройств (депрессия с навязчивостями, истеродепрессия, самоистязающая депрессия) к антидепрессантам присоединяются транквилизаторы; при более тяжелом уровне (тревожная депрессия с помешательством сомнений, ипохондрическая депрессия, депрессия с бредом) – антипсихотики.
При депрессиях с явлениями негативной аффективности тимоаналептические свойства антидепрессантов реализуются достаточно избирательно. Эффективными в этой ситуации оказываются препараты, обладающие значительно более высокой нейрохимической селективностью по сравнению с ТЦА. Последние, хотя и воздействуют на серотонинергическую и норадренергическую системы (иными словами, направлены на коррекцию дисбаланса в этих системах, с которым предположительно связана депрессия), но с вовлечением других видов рецепторов и нейротрансмиттеров, что сопряжено с развитием множества выраженных нежелательных эффектов. В частности, поведенческая токсичность ТЦА выражается нарушениями познавательной функции и/или седацией, что усугубляет гипотимические проявления анергического полюса. В то же время препараты, действующие преимущественно на одну рецепторную систему – серотонинергическую (путем подавления/стимуляции обратного захвата этого моноамина пресинаптическими структурами – СИОЗС, ССОЗС – либо путем обеспечения его метаболизма в синаптической щели – ОИМАО-А), а также антидепрессанты двойного (серотонин-адренергического) действия, не обнаруживающие таких свойств, оказываются клинически эффективными (рис. 12).
В заключение в контексте эффективности психофармакотерапии уместно более прицельно рассмотреть параллели между двумя клиническими концепциями – позитивной и негативной шизофрении и позитивной и негативной аффективности (рис. 13).
На сегодняшний день тот факт, что типичные нейролептики благодаря своим антипсихотическим свойствам позволяют купировать "цветущие" продуктивные психопатологические расстройства (галлюцинации, бред, нарушения мышления и поведения), формирующиеся в рамках шизофрении (позитивная шизофрения), но не обладают значимым клиническим воздействием на негативные изменения, выражающиеся эмоциональным уплощением, бедностью речи, когнитивным дефицитом, недостатком мотиваций и волевых импульсов, снижением энергетического потенциала (негативная шизофрения), считается общепризнанным. В то же время антипсихотики последних генераций – атипичные нейролептики – позволяют преодолеть "барьер", который не удается взять традиционным препаратам этого класса, что выражается редукцией негативных расстройств при их применении. Соответственно атипичные нейролептики с равным успехом могут применяться как при умеренно выраженных расстройствах, свойственных позитивной шизофрении, так и при негативной шизофрении.
Аналогичным образом в свете представленной рабочей гипотезы может быть рассмотрен спектр эффективности антидепрессантов. Традиционные тимоаналептики – ТЦА – обнаруживают положительный клинический эффект при тяжелых депрессиях с преобладанием позитивной аффективности, а антидепрессанты второго и следующих поколений равно эффективны как при патологии круга позитивной аффективности (в рамках депрессий легкой и средней тяжести), так и при депрессиях, протекающих с преобладанием феноменов негативной аффективности.
Список исп. литературыСкрыть список
25 октября 2003
Количество просмотров: 4163