Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№08 2003

В последние годы особый интерес гепатологов во всем мире привлекает неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), определение которой подразумевает наличие следующих условий: выявление преимущественно макровезикулярных жировых включений в ткани печени (при морфологическом исследовании) и отсутствие указаний в анамнезе на длительное употребление алкоголя в токсических дозах. Это новая этиологическая группа заболеваний печени, которая, по-видимому, приблизится или встанет вровень с вирусными, алкогольными и аутоиммунными поражениями этого органа [1].
   Неалкогольную жировую печень в качестве самостоятельной нозологической единицы впервые описал J.Ludwig в 1980 г., обнаружив в печени не злоупотреблявших алкоголем пациентов изменения, сходные с таковыми при алкогольном гепатите. Жировая инфильтрация печеночных клеток лежит в основе самостоятельного заболевания или синдрома, называемого стеатоз печени (синонимы: жировой гепатоз, жировая дистрофия печени, жировая печень). Данный диагноз правомочен в том случае, если более 5–10% массы печени составляет жир, причем преимущественно в виде триглицеридов (ТГ) [2, 3]. При сочетании стеатоза с воспалительным процессом в печени говорят о наличии стеатогепатита (СГ). В первых сообщениях о СГ указывалось, что до 80–85% случаев составляют алкогольные, и лишь 15-20% – неалкогольные стеатогепатиты (НАСГ). В последние годы доля НАСГ увеличилась до 30–40%, что, вероятно, связано с улучшением качества обследования пациентов, широкого внедрения в клиническую практику ультразвукового метода исследования (УЗИ) органов брюшной полости и морфологического исследования биоптата печени.
   НАСГ, представляющий собой всего лишь одну из стадий НАЖБП, в настоящее время является самостоятельной нозологической единицей.
   Признанными факторами риска развития данной патологии являются ожирение, сахарный диабет типа 2, голодание, парентеральное питание, наличие илеоцекального анастомоза, избыточный бактериальный рост в кишечнике и др. [2, 3].
   В связи с этим большинство исследователей сходятся во мнении, что НАСГ является печеночной составляющей метаболического синдрома (МС). В основе МС лежит инсулинорезистентность (ИР), которая провоцирует развитие ряда патологических состояний, таких как абдоминально-висцеральное ожирение, дислипидемия, артериальная гипертензия, сахарный диабет типа 2, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца и др. Снижение чувствительности к инсулину наиболее ощутимо в жировой, печеночной, мышечных тканях, надпочечниках. ИР жировой ткани проявляется резистентностью к антилиполитическому действию инсулина, что приводит к накоплению свободных жирных кислот и глицерина, которые выделяются в портальный кровоток, поступают в печень и становятся источником формирования атерогенных липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Кроме этого, ИР гепатоцитов снижает синтез гликогена и активирует гликогенолиз и глюконеогенез [4].
   Выделяют первичный и вторичный НАСГ. Первичный подразумевает нарушения липидного и углеводного обмена в качестве основного этиологического фактора, в то время как развитие вторичного НАСГ связывают с приемом лекарственных препаратов, синдромом малабсорбции, болезнями накопления и др.
   Патогенетические механизмы развития заболевания изучены еще недостаточно. Накопление жира в гепатоцитах и звездчатых клетках обусловлено увеличением поступления свободных жирных кислот (СЖК) в печень за счет высокого их содержания в пище, высвобождения их при липолизе жировой ткани, преобразования в жирные кислоты избыточного количества углеводов, поступающих в печень. В митохондриях снижается скорость b-окисления СЖК и одновременно увеличивается их синтез. Нарушается выведение ТГ из гепатоцитов, так как снижается синтез и/или секреция ЛПОНП [5]. Накопление жира в гепатоцитах в виде капель приводит к оттеснению и сдавлению органелл клетки, повреждениям, растяжению и разрывам мембран печеночных клеток.
   Следующая стадия заболевания – формирование СГ. Этот процесс сопровождается воспалительно-некротическими изменениями в печени. В основе их развития лежат универсальные механизмы, не зависящие от этиологии стеатоза. В настоящее время ведущим фактором развития НАСГ, как составляющей МС, признается ИР, гиперинсулинемия, нарушения жирового и углеводного обменов. Известно, что при НАСГ происходит усиление перекисного окисления липидов (ПОЛ) вследствие индукции цитохрома Р-450 2Е1 в печени с увеличением потребления кислорода гепатоцитами и образованием активных форм кислорода в виде свободных радикалов. Активация ПОЛ и образование большого количества свободных радикалов приводит к набуханию митохондрий, ломкости лизосом, нарушению целостности клеточных мембран, нарушению работы мембранозависимых транспортных систем гепатоцита и, как следствие, накоплению токсических промежуточных продуктов, стимулирующих коллагенообразование. В результате несоответствия синтеза и секреции ТГ, стимулирующих воспалительные реакции, развивается фиброз. Таким образом, основным механизмом развития НАСГ признается накопление в печени СЖК в результате активации реакции ПОЛ [6].
   Клиническая симптоматика НАСГ скудна и неспецифична. Заболевание может длительно протекать бессимптомно и патологические знаки со стороны печени (увеличение и уплотнение органа, изменения биохимических показателей) часто обнаруживаются случайно при обследовании по поводу другой патологии (сахарный диабет, артериальная гипертензия, эндокринные нарушения). Жалобы у большинства больных могут отсутствовать. Однако у части пациентов имеют место астенический (повышенная утомляемость, слабость), диспепсический (метеоризм, тошнота, нарушения стула, тяжесть в правом подреберье), болевой (тупые боли в правом подреберье) синдромы. По данным литературы, подобные симптомы имели место у 30% обследованных с данной патологией (O.James, 2000).
   При физикальном обследовании у части пациентов пальпируется в различной степени увеличенная печень. Размеры и плотность печени отражают степень стеатоза и определяют характер прогрессирования. Размеры селезенки на стадии СГ обычно не изменены. При эхографическом обследовании выявляются жировая инфильтрация печени, в семиотику которой входят компактное расположение эхосигналов, повышение эхогенности ткани печени, обеднение сосудистого рисунка (белая печень).
   Биохимическая картина заболевания характеризуется умеренно выраженным цитолитическим синдромом – повышением активности аланиновой (АЛТ) и аспарагиновой (АСТ) трансаминаз в достаточно широком диапазоне, у части пациентов отмечается повышение активности маркеров холестаза – щелочной фосфатазы (ЩФ), гаммаглутамилтранспептидазы (ГГТП), обычно не превышающих 2–3 норм. Более высокая активность этих ферментов, означающих наличие внутрипеченочного холестаза, при этой патологии встречается редко, и в таком случае необходимо исключать другой или смешанный генез поражения печени (алкогольный, лекарственный и др.). Уровень билирубина у больных НАСГ обычно в пределах нормальных значений, белково-синтетическая функция печени сохранена (содержание альбумина и протромбина, как правило, в пределах нормы и снижается только при развитии цирроза печени и печеночной недостаточности). В целом изменения биохимических параметров не коррелируют со степенью стеатоза и фиброза в печени, неспецифичны и отражают лишь факт повреждения печени.
   В связи с неспецифичностью клинико-биохимической картины заболевания диагностика НАСГ должна базироваться на данных морфологического исследования гепатобиоптата.
   В ткани печени этих больных выявляются:
   • жировая дистрофия печени (крупнокапельная, мелкокапельная, смешанная);
   • центролобулярная (реже – портальная и перипортальная) воспалительная инфильтрация нейтрофилами, лимфоцитами, гистиоцитами;
   • фиброз (перигепатоцеллюлярный, перисинусоидальный и перивенулярный) различной степени выраженности [4].
   Необходимо исключить и другие заболевания печени: вирусные инфекции, гепатоцеребральную дистрофию, идиопатический (наследственный) гемохроматоз, аутоиммунный гепатит, недостаточность a₁-антитрипсина.
   В целом НАСГ протекает доброкачественно и часто бессимптомно, однако, по данным динамического морфологического исследования ткани печени, примерно у половины пациентов со временем наблюдается усиление фиброза. Это свидетельствует о прогрессирующем течении заболевания, при этом данные о тяжести течения и скорости прогрессирования его в различных исследованиях значительно варьируют [7, 8]. По данным литературы, формирование цирроза печени наблюдается у 7–16% взрослых пациентов [2]. Обследование больших групп больных с криптогенным циррозом печени показало, что во многих случаях (до 60–80%) цирроз печени «неясной этиологии» развивается на фоне нераспознанного НАСГ. К неблагоприятным в плане прогрессирования НАСГ факторам относят: пожилой возраст, избыточную массу тела, сахарный диабет, соотношение активности АСТ/АЛТ>1.
   В лечении НАСГ важное место отводится терапии МС и в первую очередь диете с постепенным снижением массы тела [9], а также адекватным физическим нагрузкам. Лекарственные препараты для лечения МС не должны приводить к усугублению дислипидемии. В связи с этим большие надежды возлагаются на применение бигуанида метформина и сенситайзеров инсулина II поколения (пиоглитазон). С большой осторожностью необходимо подходить к выбору гиполипидемического препарата при лечении МС, так как имеющиеся в арсенале врачей лекарственные средства (статины, фибраты) потенциально могут провоцировать развитие лекарственного гепатита у больного с НАСГ.
   Грамотный подбор лекарственного препарата подразумевает воздействие его на звенья патогенеза заболевания. Целями лекарственной терапии при НАСГ являются снижение накопления СЖК в печени, восстановление повреждений в мембране гепатоцитов, защита органелл клетки, уменьшение «оксидантного» стресса, уменьшение фиброза. Это значит, что лекарственные препараты, применяющиеся для лечения НАСГ, должны отвечать определенным требованиям, а именно – обладать прямым цитопротективным действием, нормализовать структуру и функцию мембран печеночных клеток и внутриклеточных органелл, способствовать нормализации липидного обмена. Этим требованиям отвечают гепатопротекторы, содержащие в качестве основного действующего вещества эссенциальные фосфолипиды (ЭФ).
   Фосфолипиды (ФЛ) необходимы для роста, развития и нормального функционирования всех соматических клеток, поэтому их называют «эссенциальными». Они являются главными компонентами клеточных мембран и мембран органелл клеток человека: мембраны клеток на 65% состоят из ФЛ, которые в свою очередь представлены несколькими функциональными классами этих веществ. Большинство ФЛ содержит в своей основе фосфорные эфиры глицерина: фосфатидилхолин (лецитин), фосфатидилсерин, фосфатидилэтаноламин (кефалин), фосфатидилинозит, кардиолипин, лизофосфатидилхолин (лизолецитин). Аминосодержащие ФЛ – фосфатидилэтаноламин и фосфатидилсерин также составляют значительную долю (32–43%) всех ФЛ мембран клеток.
   В работах по изучению молекулярной топографии ФЛ в мембранах показано, что холинсодержащие ФЛ локализуются на наружной, «выпуклой» стороне мембраны, а аминосодержащие ФЛ – на внутренней части бислоя. Это расположение способствует образованию и поддержанию изгибов, формирует градиент гибкости мембраны. ФЛ составляют основной «каркас» биологических мембран, поэтому от того, какие ФЛ входят в мембраны и как они расположены друг относительно друга, зависят во многом свойства мембран. Степень подвижности жирно-кислотных цепей ФЛ определяет термин «жидкостность» ФЛ. Эти физические параметры играют весьма существенную роль, так как они составляют молекулярную основу функционирования мембран и липопротеинов, поэтому оказывают влияние на механизмы возникновения или развития ряда патологических состояний. Со снижением жидкостности (т.е. увеличение микровязкости) мембран возникают препятствия для протекания некоторых стадий ферментативных реакций – затрудняется диффузия субстратов и продуктов в более вязкой фазе, тормозится движение веществ как вдоль поверхности мембраны («латеральная» диффузия), так и между наружным и внутренним слоями мембраны (так называемая диффузия «флип-флоп»). Фосфолипидный состав мембраны определяет ее функциональную активность.
   Хорошо известны основные механизмы действия ЭФ:
   • мембранопротективный: нормализация текучести клеточных мембран и репарация гепатоцитов за счет восстановления фосфолипидного бислоя путем встраивания молекул ФЛ в поврежденные клеточные мембраны гепатоцитов; защита клеточных органелл (митохондрий, микросомальных ферментов) от повреждения приводит к усилению детоксицирующей функции гепатоцитов;
   • антиоксидантный: уменьшение окислительного стресса за счет предотвращения окисления жира в печени;
   • антифибротический: ЭФ препятствуют развитию фиброза, а также способствуют его регрессии путем подавления активности коллагеназы и трансформации звездчатых клеток в коллагенпродуцирующие;
   • противовоспалительный: уменьшение синтеза провоспалительных цитокинов (TNFa, Il–1b). При наличии клинико-биохимических признаков повреждения гепатоцитов (увеличение и уплотнение печени, цитолитический синдром) больным с НАСГ назначают лекарственную терапию. Размеры и консистенция паренхимы печени коррелируют со степенью стеатоза, а цитолиз – с повышением активности трансаминаз (АЛТ, АСТ), что является отражением повреждений клетки и, прежде всего, мембран, нарушения их проницаемости и целостности, сопровождающихся выходом ферментов в кровяное русло. Степень повышения активности трансаминаз коррелирует со степенью повреждения мембран гепатоцитов. Поскольку главная функция ФЛ – формирование двойного липидного слоя в мембранах клеток, путем введения ФЛ извне можно воздействовать на нарушенную функцию мембраны при повреждении гепатоцита и способствовать ее восстановлению. Молекулы ФЛ встраиваются в места непосредственного повреждения мембраны гепатоцита, замещая имеющиеся дефекты и защищая органеллы клетки. Ненасыщенные жирные кислоты ФЛ повышают текучесть клеточных мембран, улучшают их эластичность и нормализуют проницаемость, уменьшают перекисное окисление липидов. ЭФ, являющиеся основными элементами в структуре оболочки и органелл гепатоцитов, оказывают регулирующее действие на проницаемость биомембран, нормализуют функционирование липидзависимых ферментных транспортных систем печеночных клеток, обеспечивают нормальные процессы окислительного фосфорилирования, регулируют метаболизм липидов и белков. Таким образом, воздействуя на основные звенья патогенеза НАСГ, ЭФ способствуют нормализации важнейших функций гепатоцита и печени в целом.
   Среди имеющихся на отечественном рынке лекарственных препаратов, содержащих ЭФ, заслуживает внимание Эссливер Форте, широко применяемый в России в качестве базисного препарата при лечении НАСГ. В состав Эссливер Форте входят 300 мг ЭФ, а также комплекс витаминов: тиамина мононитрат 6 мг, рибофлавина 6 мг, пиридоксина гидрохлорид 6 мг, цианокобаламин 6 мкг, никотинамид 30 мг, токоферол ацетат 6 мг. Как было показано, для нормального функционирования мембран клеток необходимы различные ФЛ, которые способны при определенных условиях способствовать переходу липопротеинов из одного класса в другой. Поэтому представленный в этом комплексном препарате фосфолипидный состав (ФХ, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилсерин, фосфатидилинозитол) можно считать весьма целесообразным. Известно, что при любом повреждении печеночной паренхимы развивается дефицит витаминов, что препятствует нормальному осуществлению печенью ее важнейших функций: детоксицирующей, антиоксидантной. Поскольку витамины, входящие в состав комплексного препарата Эссливер Форте, являются кофакторами основных биохимических реакций в организме, происходящих в печени (переаминирование, декарбоксилирование, окисление), включение их в состав данного лекарственного средства является его дополнительным преимуществом.
   По данным исследователей, имеются доказательства высокой эффективности препарата при применении его в качестве гепатопротективного, гиполипидемического, гипохолестеринемического лекарственного средства [10, 11]. В работах отмечено, что препарат хорошо переносится, побочных эффектов при его применении не отмечено. Он может применяться и в сочетании с другими гепатопротекторными препаратами, что актуально у пациентов с МС и наличием сопутствующих заболеваний.
   Показаниями к применению являются НАЖБП печени на всех стадиях, алкогольная болезнь печени, токсические и лекарственные поражения печени. Критерии назначения: наличие жировой инфильтрации печени и/или цитолитического синдрома. Препарат назначают в дозе 2 капсулы 2–3 раза в день в течение 3 мес, повторные курсы приема препарата при сохранении биохимической активности заболевания возможны через 2–3 мес.
   В ЦНИИ гастроэнтерологии проведено изучение эффективности и безопасности применения препарата Эссливер Форте в терапии НАЖБП.   

Материалы и методы
   В исследование были включены 30 больных в возрасте 20–65 лет, находящихся на стационарном или амбулаторном лечении, которым на основании комплексного обследования установлен диагноз стеатоза печени или НАСГ. Не включали пациентов, принимающих гепатотоксичные препараты, имеющих маркеры вирусных гепатитов в сыворотке крови, больных циррозом печени.
   При клиническом обследовании оценивали наличие у пациента астенического (общая слабость, утомляемость), диспепсического (тошнота, снижение аппетита, метеоризм, тяжесть в правом подреберье) и болевого (боли в правом подреберье) синдромов по 3-балльной шкале, где 0 баллов – отсутствие симптома, 1 балл – симптом слабо выражен, 2 балла – симптом умеренно выражен, 3 балла – выраженная интенсивность симптома.
   В процессе изучения осуществляли мониторинг следующих биохимических показателей: активности трансаминаз (АЛТ, АСТ), маркеров холестаза (ЩФ, ГГТП), билирубина, общего белка, альбумина, протромбина, показателей липидного спектра: ХС, ТГ, ЛПНП и ЛПВП. Биохимические исследования проводили с помощью коммерческих наборов реактивов фирмы "Randox" (Англия) и на биохимическом анализаторе Olympus 400 (Япония). Инструментальные методы исследования включали УЗИ органов брюшной полости.
   Больным проводили монотерапию Эссливером Форте в дозе 2 капсулы 3 раза в сутки течение 3 мес. Мониторинг клинико-биохимических показателей проводился на 28, 56, 84-й дни терапии.   

Результаты
   В группу из 30 пациентов вошли 17 (56,7%) мужчин и 13 (43,3%) женщин, средний возраст составил 44,9±2 года. У всех больных имелась избыточная масса тела (92,5±8,4 кг). В результате комплексного обследования, включающего сбор анамнеза, анализ жалоб, данных физикального и лабораторно-инструментальных методов обследования, НАСГ диагностирован у 23 (76,7%) пациентов, неалкогольный стеатоз печени – у 7 (23,3%).
   У всех пациентов при УЗИ выявлялись умеренная гепатомегалия, компактное расположение эхосигналов, обеднение сосудистого рисунка.
   Наличие диспепсического синдрома было выявлено у 26 (86,6%) пациентов, несколько реже определяли астенический синдром – у 22 (73,3%) пациентов. Ноющего характера умеренной интенсивности боли в правом подреберье отмечали 7 (23,3%) больных.
   К окончанию терапии Эссливером Форте число пациентов, испытывающих умеренно выраженные проявления астенического синдрома, уменьшилось с 50 до 9%, слабо выраженный астенический синдром испытывали 5% больных (по сравнению с 23% исходно). К окончанию лечения у 83,3% пациентов астенический синдром отсутствовал (рис.1).
 

Кроме этого, нами отмечена положительная динамика в отношении диспепсического синдрома у пролеченных больных (рис. 2).

Исходно выраженную диспепсию отмечали 5 (16,7%) больных, умеренную – 12 (40%), слабую – 9 (30%). В процессе лечения выраженность симптомов постепенно снижалась, и к окончанию терапии лишь у 1 (3,3%) пациента сохранялась выраженная диспепсия (3 балла). Диспепсический синдром отсутствовал полностью к окончанию лечения у 23 (76,7%) пациентов.
   Положительная динамика получена и в отношении болевого синдрома, который исходно имел место у 7 (23,3%) пациентов, из них у 3 (10%) – умеренно выраженный, у 4 (13,3%) – слабо выраженный. К окончанию терапии у 5 (16,7%) пациентов отсутствовали жалобы на боли в правом подреберье, у 2 (6,7%) сохранялся слабо выраженный болевой синдром (рис. 3).
  

При биохимическом анализе отмечено, что показатели активности трансаминаз до лечения находились в пределах 1,5–2 норм (норма 5–32 ед/л), среднее значение АЛТ составило 66,9±8,6 ед/л. Уже к 28-му дню терапии активность АЛТ достоверно (p<0,005) снизилась по сравнению с исходным уровнем, данная положительная динамика сохранялась и к окончанию терапии, на 84-й день (рис. 4). Среднее значение АСТ до лечения составило 54,2±6,1 ед/л, к 56- и 84-му дням лечения активность этого фермента достоверно (p<0,005) снизилась по сравнению с исходными значениями. Таким образом, за 84 дня монотерапии Эссливером Форте произошла регрессия цитолитического синдрома, проявившаяся нормализацией активности трансаминаз. Активность ЩФ и ГГТП также значительно снизилась к окончанию лечения (p>0,005). Концентрация билирубина у всех больных оставалась в пределах нормы исходно и в течение всего периода наблюдения. 

На фоне проводимой терапии отмечена тенденция к снижению содержания ХС и ТГ в сыворотке крови, однако достоверных отличий не получено. Другие показатели липидного обмена (ЛПНП, ЛПВП) на протяжении терапии существенно не менялись (рис. 5).
   

Оцениваемые с помощью УЗИ характеристики печени (размер, эхоструктура, эхогенность, видимость сосудистых структур) не изменялись в процессе терапии.
   На протяжении проведения монотерапии Эссливером Форте не отмечено побочных действий препарата ни в одном случае. Отмечена высокая приверженность пациентов к терапии: больных, отказавшихся или прекративших лечение в связи с плохой переносимостью препарата, не было.   

Заключение
   На основании полученных данных можно сделать вывод о следующих эффектах Эссливер Форте терапии НАСГ:
   • регрессирование астенического и диспепсического синдромов у подавляющего большинства пациентов;
   • достоверное снижение выраженности цитолитического синдрома;
   • наличие тенденции к снижению триглицеридемии;
   • отсутствие побочных действий препарата на протяжении всего курса лечения, что говорит об эффективности и безопастности Эссливера Форте в лечении НАЖБП.
   Препарат снижает клинико-биохимическую активность заболевания, улучшает качество жизни пациентов, характеризуется хорошей переносимостью, безопасностью в применении и может быть рекомендован для лечения НАЖБП. Эссливер Форте может применяться также в составе комплексного лечения НАСГ (в сочетании с другими гепатопротекторами, например с урсодеоксихолевой кислотой при наличии холестаза).
   Таким образом, в арсенале гастроэнтерологов и гепатологов имеется комплексный препарат, позволяющий эффективно лечить метаболические заболевания печени, способствуя уменьшению воспалительного процесса, замедлению развития фиброза и формирования цирроза печени, улучшению прогноза заболевания.