Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№09 2003

Со времени появления первых антидепрессантов (трициклической структуры) в 50-х годах прошлого века арсенал эффективных препаратов этого класса значительно расширился. Однако многие пациенты по-прежнему страдают от различных проявлений депрессии. Кроме того, взгляды клиницистов были долго сосредоточены на симптомах, расценивавшихся как основные в структуре депрессивного расстройства, в то время как эти нарушения согласно МКБ-10 являются только частью многогранной природы депрессии.
   По современным представлениям, в развитии депрессии задействованы практически все известные нейрометаболические механизмы и клиническую картину скорее определяет только преобладание нарушений в той или иной нейромедиаторной системе. Из этого следует, что появление новых групп антидепрессантов, обладающих селективным действием на нейрональные структуры головного мозга, позволило более дифференцированно подходить к терапии депрессивных расстройств. Одним из таких антидепрессантов является препарат “Иксел” (милнаципран), который появился в арсенале современных психофармакологических средств сравнительно недавно. Препарат представляет собой антидепрессант IV поколения, характерной особенностью которого является высокоизбирательное двойное действие на обратный захват как серотонина, так и норадреналина. За последние годы был проведен ряд исследований, касающийся фармакодинамических особенностей препарата, оценки его эффективности по сравнению с плацебо и другими антидепрессантами. Результаты, полученные в этих работах, свидетельствуют о более высокой эффективности препарата при лечении депрессивных расстройств различного генеза по сравнению с серотонинергическими антидепрессантами (Annseau и соавт.,1994; Guelfi и соавт., 1998) и равной эффективности по сравнению с трициклическими антидепрессантами (Kasper и соавт., 1996; Steen, Den Boert, 1997) при лучшем профиле переносимости. Проведенные в России исследования милнаципрана также продемонстрировали его высокую эффективность в лечении депрессивных расстройств (А.С.Аведисова, Ю.А.Александровский, Н.А.Ильина и соавт., 2000). Меньше данных на настоящий момент получено о клиническом профиле препарата и возможностях его применения в зависимости от уровня тяжести и симптомов депрессии, что всегда представляет особый интерес для клиницистов, поэтому задачей настоящего исследования была не только оценка суммарной эффективности милнаципрана, но и выделение особенностей его терапевтического действия.   

Дизайн исследования
   В исследовании применяли препарат “Иксел”, представленный в виде капсул, содержащих 50 мг милнаципрана. Основной метод исследования клинико-терапевтический. Исследование было открытым, в котором базовым лекарственным препаратом являлся иксел. Для объективизации полученных данных были использованы
   18-пунктная версия шкалы депрессии Гамильтона (HDRS), шкала общего клинического впечатления (CGI) и самоопросник тревоги и депрессии (HADS). Оценки по шкалам были получены в динамике с выделением 6 визитов: В1 (стартовый) – при включении в исследование, В2 – через 1 нед после начала приема препарата, В3 – через
   2 нед, В4 – через 4 нед, В5 – через 6 нед и В6 – через 8 нед от начала приема милнаципрана. Для объективизации и верификации клинических данных производили подсчет суммарного рейтинга баллов по пунктам шкалы Гамильтона для каждого визита. Наряду с суммарной оценкой по шкале Гамильтона был подвергнут анализу рейтинг баллов самоопросника HADS и шкалы общего клинического впечатления. Процесс обработки этого материала включал расчет показателей редукции рейтинга баллов по указанным шкалам. Назначению иксела предшествовал период отмены психотропной терапии, составивший не менее 48 ч. Длительность исследования для каждого больного составила 8 нед (56 дней).
   Критерии включения/исключения
   В исследование были включены случаи, соответствовавшие следующим диагностическим рубрикам МКБ-10:
   • легкий депрессивный эпизод F32.0;
   • умеренный депрессивный эпизод F32.1;
   • рекуррентное депрессивное расстройство, текущий эпизод легкой F33.0, умеренной F33.1 и тяжелой F33.2 степени выраженности;
   • биполярное аффективное расстройство, текущий эпизод умеренной F31.3 и тяжелой депрессии F31.4;
   • пролонгированная депрессивная реакция F43.21.
   В исследование не включали больных:
   • с наличием психотических симптомов;
   • с острыми и тяжелыми хроническими соматическими заболеваниями в стадии декомпенсации;
   • с алкогольной и/или наркотической зависимостью в анамнезе;
   • получавших в течение последних 7 дней терапию трициклическими антидепрессантами либо в течение последних 14 дней терапию серотонинергическими антидепрессантами;
   • моложе 18 и старше 65 лет.
   Схема терапии
   Препарат назначали в начальной дозе 100 мг в сутки (по 50 мг утром и днем после еды), в процессе терапии дозы варьировали в зависимости от клинического эффекта от 100 до 200 мг в сутки с рекомендованным последним приемом не позднее 18 ч в связи с выявленным в процессе исследования активирующим эффектом, нарушавшим процесс засыпания.
   Характеристика материала исследования
   В исследование были включены больные, проходившие стационарное лечение или обратившиеся за амбулаторной помощью в отделение биологической терапии психически больных Психоневрологирческого института им. В.М.Бехтерева.
   Всего было отобрано 32 больных, из них 9 мужчин (28,1%) и
   23 (71,9%) женщины, с клиническими признаками депрессивного расстройства легкой, умеренной степени тяжести, а также тяжелыми депрессиями без психотических симптомов. Средний возраст составил 45,8±3,7 года. Средняя оценка по шкале Гамильтона на момент начала исследования составила 23,6 ± 1,4 балла, что свидетельствует о наличии у большинства исследуемых выраженных депрессивных нарушений. Распределение по диагностическим рубрикам исследовавшихся случаев депрессий приведено в таблице.

Кроме того, было установлено наличие у 17 (53,1%) больных сопутствующих хронических соматических заболеваний: гипертонической болезни 1–2-й стадии у 10 (31,3%) больных, ИБС со стенокардией различных функциональных классов у 5 (15,6%) больных, у 3 (9,4%) больных диагностирован диффузно-узловой нетоксический зоб, у 2 (6,3%) больных – инсулинзависимый сахарный диабет, у 2 (6,3%) больных – хронический холецистит, у 1 (3,12%) – нейродермит. Все соматические заболевания на момент включения в исследования были вне обострения, сахарный диабет у 2 страдающих им больных был компенсированным.
   Полностью прошли курс терапии милнаципраном и были включены в окончательный анализ 30 больных. Были исключены из исследования на ранних стадиях 2 больных из-за развития нежелательных явлений: у 1 больного произошла инверсия аффекта с развитием экспансивного состояния, у 1 больной появилось ощущение шума в ушах, из-за чего она отказалась от дальнейшего приема препарата.
   На основе показателей редукции суммарного рейтинга баллов шкалы Гамильтона к окончанию курса терапии в общей группе больных, получавших милнаципран, были выделены группа респондеров – 23 человека (76,7%) и нонреспондеров – 7 человек (23,3%).
   Характеристика группы респондеров
   В группу респондеров были включены пациенты, у которых редукция суммарного рейтинга баллов по шкале Гамильтона составила 50% и более. Диагностически в группе респондеров преобладали пациенты с рекуррентным депрессивным расстройством тяжелой степени, без психотических симптомов – 9 (39,1%) человек, но были представлены и больные с биполярным аффективным расстройством, пролонгированной депрессивной реакцией и депрессивным эпизодом; распределение диагнозов представлено в таблице.
   Из 13 пациентов с рекуррентным депрессивным расстройством у 8 (61,5%) были выявлены в прошлом повторные депрессивные эпизоды (от 2 до 9); остальные 5 больных (38,5%) перенесли в прошлом депрессивный эпизод только однократно. Все больные с биполярным аффективным расстройством переносили в прошлом более одного эпизода депрессии, экспансивные фазы у всех больных группы респондеров не достигали выраженности мании и протекали на гипоманиакальном уровне.
   В основной части случаев (60,9%) был установлен опыт применения трициклических антидепрессантов (амитриптилин, мелипрамин, имипрамин) – 11 (46,5%) больных и/или серотонинергических антидепрессантов – 3 (14,4%) больных во время предыдущих депрессивных эпизодов; только 9 (39,1%) пациентов не получали ранее терапии антидепрессантами. У всех больных, принимавших ранее трициклические антидепрессанты, наблюдали хороший клинический эффект, но при этом пациенты отмечали выраженные побочные эффекты: сухость во рту, сонливость, запоры, что часто являлось причиной преждевременного прекращения приема препаратов. В случаях применения серотонинергических антидепрессантов у 2 больных отмечен хороший клинический эффект, у 1 больного – частичная редукция депрессивных проявлений.
  

Из особенностей изучавшихся состояний в группе респондеров следует обратить внимание на тот факт, что, как следует из рис. 1, здесь преобладали депрессивные нарушения тяжелой степени. Психопатологическая симптоматика в большинстве случаев носила тревожно-меланхолический характер, с моторной и идеаторной заторможенностью, витальным ощущением тоски, выражавшемся в чувстве “тяжести на душе”, периодической безотчетной тревогой, суточными колебаниями аффекта с улучшением к вечеру, снижением аппетита, нарушениями сна с ранними пробуждениями, сверхценными идеями бесперспективности, виновности перед близкими, иногда с нежеланием жить “такой жизнью”. У пациентов с умеренными и легкими депрессиями симптоматика была не столь развернутой. Она включала проявления сниженного настроения, но только с изредка появляющимся компонентом витализации аффекта, сниженную способность к концентрации внимания, диссомнические нарушения. Идеаторный компонент был выражен менее отчетливо, за исключением 2 больных с пролонгированной депрессивной реакцией, которые были фиксированы на психотравмирующей ситуации, приведшей к развитию депрессивной симптоматики. У ряда больных наблюдали ипохондрические симптомы с фиксацией на состоянии своего здоровья, сенестопатическими ощущениями “ползанья мурашек”, покалывания в спине, чувством дискомфорта в желудке и кишечнике.
   Таким образом, следует отметить, что у всех больных группы респондеров депрессивные расстройства характеризовались близкой к “классической” эндогенной структурой с равноправно представленной подавленностью и тревогой. Даже в 2 случаях, характеризовавшихся пролонгированной депрессивной реакцией, психопатологические картины включали эндогенный радикал с периодической витализацией аффекта, идеаторной и моторной заторможенностью.
   Из анализа особенностей антидепрессивной активности иксела было установлено, что уже с первой недели приема милнаципрана в начальной дозе 100 мг в сутки во всех случаях в группе респондеров отмечена достаточно явная редукция депрессивных проявлений, выражавшаяся прежде всего в уменьшении речевой и двигательной заторможенности, повышении жизненной активности, сопровождавшаяся нормализацией физиологических показателей (улучшение аппетита, нормализация сна и др.). У части больных одновременно редуцировались и проявления тревоги. Вместе с тем необходимо указать на то, что большая часть больных – 18 (78,3%) человек – получали в этот период конкоминантную терапию транквилизаторами бензодиазепинового ряда (феназепам, нитразепам и т.д.) преимущественно в малых, реже в средних суточных дозах.
   В течение последующих 2–4 нед наблюдали дальнейшую положительную динамику с исчезновением витального чувства тоски, сглаживанием суточных колебаний, восстановлением работоспособности, окончательной редукцией тревоги, что влекло за собой отмену сопутствующей терапии транквилизаторами. К окончанию курса терапии (6–8 нед) исчезали ангедонические жалобы, восстанавливалась концентрация внимания, редуцировались идеи малоценности, бесперспективности.

У больных, напротив, появлялась уверенность в своих силах, они начинали строить планы на будущее, включались в повседневную жизнь, семейные дела. На этом этапе лечения преимущественно использовали только монотерапию икселом с отменой конкоминантных психотропных средств.
  

Однако примерно у 1/4 части больных (6 человек) было обнаружено, что после наступившего первоначального улучшения клиническая картина несколько “застывала”: сохранялись умеренно сниженное настроение, элементы депрессивного мышления. Таким пациентам проводили постепенное увеличение доз милнаципрана до 150–200 мг в сутки, после которого наблюдалось дальнейшее улучшение состояния. К моменту окончания исследования 18 (78,3%) пациентов получали милнаципран в дозе 150 мг в сутки, 2 (8,7%) пациента – в дозе 200 мг в сутки.
   Приведенные на рис. 2 показатели позитивной динамики редукции рейтинга баллов по шкале Гамильтона демонстрирует статистически достоверное (p<0,001) снижение выраженности депрессивных проявлений в этой группе больных. Как видно, до начала курса терапии средняя оценка по шкале Гамильтона у респондеров составляла 24,4±1,2 балла. Уже через неделю после начала терапии средняя оценка по шкале Гамильтона составляла 19,1±1,2 балла (79,4% от исходного уровня). Наиболее выраженная редукция симптомов происходила к моменту 3-го и 4-го визитов, т.е. через 14 и 28 дней от начала терапии соответственно. На 4-м визите средняя оценка по шкале Гамильтона составляла уже 9,8±0,9 балла, т.е. 41,1% от исходного уровня. К окончанию исследования депрессивная симптоматика редуцировалась на 78,4% от начального уровня (5,2 ± 0,7 балла).
  

Данные, полученные при анализе суммарных оценок по шкале Гамильтона, подтверждает и анализ данных самоопросника HADS (рис. 3), в котором отражена субъективная оценка самочувствия самими больными по шкалам депрессии и тревоги. Уже с первой недели терапии больные отмечали уменьшение выраженности тревожных и депрессивных проявлений (на 20,6 и 13% соответственно), а к окончанию курса лечения произошло уменьшение выраженности проявлений тревоги на 69%, депрессии на 66,9%.
   К началу исследования состояние респондеров по шкале CGI было расценено следующим образом: выраженное психическое нарушение у 7 (30,4%)человек, умеренно выраженное у 14 (60,9%) человек, слабо выраженные психические нарушения у 2 (8,7%) человек. К окончанию исследования у 12 (52,2%) человек диагностировано отсутствие психических нарушений, у 7 (30,4%) человек – пограничное состояние, у 4 (17,4%) человек было отмечено наличие слабо выраженных психических нарушений, что подтверждает положительную динамику состояния у больных данной группы.
Характеристика группы нонреспондеров
   В группу нореспондеров вошли 7 (23,3% от общего числа) пациентов, у которых редукция рейтинга баллов по шкале Гамильтона составила менее 50% от исходного уровня. Преобладали больные с рекуррентным депрессивным расстройством умеренной тяжести –
   5 (71,4%) человек, 1 пациент страдал рекуррентным депрессивным расстройством легкой степени, 1 – умеренной (см. рис. 1). Все пациенты этой группы перенесли в прошлом 2 депрессивных эпизода и более, при этом 5 (71,4%) из них ранее получали лечение амитриптилином или флуоксетином, но прием препаратов был несистематизированным, фрагментарным, что может быть объяснено неглубоким характером депрессивных расстройств, в связи с чем пациенты отказывались от предложенной терапии.
   В клинической картине у больных этой группы наряду с умеренно сниженным настроением доминировали проявления тревоги, часто ситуационной, связанной с беспокойством за себя и близких, ипохондрические проявления с необоснованным беспокойством за свое здоровье, были характерны ангедонические жалобы: пациенты не получали удовольствия от просмотра ранее любимых телепередач, чтения книг, общения с близкими, чувство апатии, утрата “жизненного тонуса”, при этом такие типичные депрессивные симптомы, как чувство витальной тоски, моторная и идеаторная заторможенность, затруднение концентрации внимания, суточные колебания, отступали на второй план или вовсе отсутствовали.
   К моменту начала терапии средняя оценка по шкале Гамильтона у нонреспондеров составляла 21,2±1,5 балла, что несколько ниже, чем в группе респодеров (см. рис. 2).
   Как и у больных группы респондеров, у этих пациентов происходила довольно значительная редукция симптоматики в первые 2 нед терапии – на 9,4% к визиту В2 и на 33,6 % к визиту В3. Больные отмечали некоторое улучшение настроения, повышение активности, нормализацию аппетита, но при этом сохранялись проявления тревоги, ангедонии. Все больные группы нонреспондеров получали сопутствующую терапию транквилизаторами бензодиазепинового ряда в первые 4 нед терапии, к окончанию курса лечения прием транквилизаторов в средних терапевтических дозах был сохранен у 4 (57,2 %) больных из-за выраженной тревоги. К 4–6-й неделе терапии наблюдали “застывание” клинической картины с сохранением умеренно сниженного настроения, апатоанергических жалоб; попытки повышения дозировок милнаципрана до 150–200 мг, как правило, не изменяли клинической картины или приносили нестойкое небольшое улучшение.

К моменту завершения курса лечения у пациентов вновь усиливались тревога, внутреннее напряжение на фоне сохраняющейся гипотимии, ангедонии. В целом редукция рейтинга баллов по шкале Гамильтона у нонресподеров к окончанию курса терапии составила 23,5% от исходного уровня (см. рис. 2).
  

Недостаточную положительную динамику в этой группе подтверждают и данные самоопросника HADS, демонстрирующие возвращение показателей тревоги и депрессии по самооценке больных практически к исходному уровню к моменту окончания терапии (рис. 4).
   По шкале CGI к моменту включения в исследование состояние
   6 (85,7%) больных было расценено как умеренно выраженные психические нарушения, 1 (14,3%) больного – как слабо выраженные психические нарушения, к окончанию курса терапии у 3 (42,9%) больных диагностированы слабо выраженные психические нарушения, у 4 (58,1%) – умеренные психические нарушения. К моменту завершения исследования незначительное улучшение отмечено у
   6 (85,7%) больных, отсутствие динамики – у 1 (14,3%) больного.
   Нежелательные эффекты
   Побочные и нежелательные явления были отмечены у 6 (18,7%) больных на различных этапах терапии. В двух случаях терапия милнаципраном была прекращена из-за развития нежелательных явлений: у 1 больного с быстроцикличным биполярным течением на 4-й неделе терапии милнаципраном в дозе 100 мг в сутки произошла инверсия аффекта с развитием экспансивного состояния, у другой больной на 2-й неделе терапии милнаципраном в дозе 100 мг в сутки появились шум в ушах, головная боль, в связи с чем она отказалась от дальнейшего приема препарата. Во всех остальных случаях побочные эффекты были выражены незначительно и носили транзиторный и дозозависимый характер. Двое больных при увеличении дозировки препарата до 200 мг в сутки отмечали трудности в засыпании, раздражительность, прошедшие после снижения дозировки милнаципрана до 150 мг в сутки. У 1 больной пожилого возраста (63 года) дважды наблюдали дневное недержание мочи на фоне приема 150 мг милнаципрана, при сокращении дозировки до 100 мг эти явления редуцировались. У больного, много лет страдающего тяжелой формой нейродермита, на фоне приема 150 мг милнаципрана развилось умеренное обострение дерматоза на 4-й неделе приема препарата, которое было купировано после сокращения дозировки милнаципрана до 100 мг в сутки и подключения антигистаминной терапии.
   У всех остальных больных, включая больных с сопутствующими хроническими соматическими заболеваниями, была отмечена хорошая переносимость милнаципрана в дозировке 100–200 мг в сутки с отсутствием каких-либо нежелательных явлений. Назначение милнаципрана не влияло на показатели гликемии и не требовало коррекции доз инсулина у 2 больных, страдавших инсулинзависимым сахарным диабетом.   

Обсуждение
   Анализ данных, полученных в результате проведенного исследования, позволяет выделить ряд клинических особенностей действия милнаципрана при терапии депрессивных расстройств.
   1. Под влиянием милнаципрана у больных происходит гармоничная, равномерная редукция основных депрессивных проявлений, таких как витальные симптомы, моторная и идеаторная заторможенность, указывающая на воздействие препарата на “ядерные”, эндогенные механизмы депрессивного расстройства, что совпадает с данными, полученными рядом зарубежных авторов (S. Montgomery, 2001), также подчеркивающих эффективность препарата при наличии в структуре депрессивного синдрома выраженного эндогенного компонента.
   2. Скорость наступления клинического эффекта при применении милнаципрана достаточно велика, первые признаки клинического улучшения появляются уже через 7–10 дней от начала приема препарата, а иногда и раньше, в чем он приближается к трициклическим антидепрессантам.
   3. Наилучшие результаты достигались при назначении милнаципрана в дозе 150–200 мг в сутки, что несколько превышает рекомендованную фирмой-производителем среднюю дозу, равную 100 мг в сутки.
   4. Препарат не обладает прямым анксиолитическим действием, поэтому в случаях выраженной тревоги больные, как правило, нуждаются в назначении анксиолитиков, транквилизаторов в первые недели терапии.
   5. При наличии депрессивных расстройств невротического уровня, с атипичными депрессивными структурами, выраженной ситуационной тревогой, ипохондрическими и ангедоническими проявлениями действие милнаципрана оказывается не столь эффективным и “целенаправленным”, как при лечении “классических” депрессивных расстройств с выраженными витальными проявлениями.
   6. Милнаципран продемонстрировал хорошую переносимость у большинства больных всех групп, в том числе и страдающих сопутствующими хроническими соматическими заболеваниями. Выявленные побочные эффекты носили транзиторный и дозозависимый характер, за исключением 1 случая инверсии аффекта у больного с быстроцикличным течением биполярного расстройства и отказа 1 больной от приема препарата из-за развившегося шума в ушах.   

Выводы
   Результаты проведенного исследования позволяют сделать выводы об эффективности милнаципрана при лечении депрессивных расстройств различной степени тяжести, прежде всего эндогенных, с выраженными витальными проявлениями. Препарат обладает значительной антидепрессивной активностью, гармоничным, равномерным влиянием на весь депрессивный симптомокомплекс, отличаясь быстротой наступления клинического эффекта, что позволяет рекомендовать милнаципран для лечения тяжелых депрессивных расстройств, в том числе и у больных с сопутствующей соматической патологией.