Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№09 2003

Введение

   Со времени внедрения в клиническую практику первых тимоаналептиков–трициклических антидепрессантов (ТЦА) и неселективных, необратимых ингибиторов МАО (ИМАО) продолжается постоянный поиск новых препаратов для лечения депрессий. Сегодня существует большое разнообразие отличающихся по химическому строению и механизмам действия тимоаналептиков, что существенно затрудняет выбор врача наиболее адекватного антидепрессанта для лечения конкретного депрессивного состояния.
   В соответствии с рекомендацией, изданной Британской ассоциацией по психофармакологии в 1993 г., при выборе антидепрессанта имеют существенное значение следующие факторы: выраженность побочных эффектов, эффективность, опасность передозировки, цена.
   Учет указанных 4 факторов осложняется значительными их различиями у отдельных препаратов, особенно у традиционно применяемых ТЦА и ИМАО, а также у появившихся в последние годы новых групп антидепрессантов – селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и обратимых селективных ингибиторов МАО типа А (ОИМА).
   В первую очередь это относится к существенному различию в появлении психомоторных и когнитивных нарушений, вызываемых ТЦА и СИОЗС, особенно у пациентов, находящихся на лечении в амбулаторных условиях и сохраняющих свою повседневную и трудовую активность.
   Результаты многочисленных исследований нежелательных побочных явлений показали, что когнитивные и психомоторные нарушения, а также седация, вызываемая ТЦА, существенно ограничивают их применение, так как многие из них развиваются при терапевтических дозах (M.Dukes, L.Beeley, 1998) и требуют перевода пациента на субоптимальные дозировки, что приводит к продлению терапии.
   СИОЗС переносятся лучше, чем ТЦА, однако в многочисленных исследованиях (J.Edwards, 1992; P.Finley, 1994; S.Montgomery, S.Kasper, 1995), подтвержденных метанализом 55 опубликованных работ (J.Anderson, B.Tomenson, 1994), было убедительно показано, что СИОЗС уступают по эффективности ТЦА, особенно при лечении тяжелой депрессии.
   В связи с этим существует потребность в разработке нового антидепрессанта, сочетающего механизмы действия ТЦА (неселективное ингибирование обратного захвата моноаминов) и СИОЗС (селективное ингибирование обратного захвата серотонина без влияния на постсинаптические рецепторы). Интегративный механизм действия подобного тимоаналептика позволял надеяться на получение нового, более совершенного препарата в арсенале антидепрессантов.
   Одним из таких препаратов является тимоаналептик иксел (милнаципран гидрохлорид) – неселективный ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина, производимый фирмой “Pierre Fabre Medicament”, Франция.
   В отличие от большинства ТЦА иксел не имеет сродства с холинергическими (мускарининовыми), адренергическими или гистаминергическими Н1-рецепторами. Впрочем, иксел также не имеет сродства с допаминергическими рецепторами D1 и D2, бензадиазепиновым и опиоидным рецепторами.
   Иксел хорошо абсорбируется при приеме внутрь. Биодоступность составляет около 85%, не зависит от характера и режима питания.    
   Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается приблизительно через 2 ч (Tmax) после назначения. После однократного приема 50 мг она составляет примерно 120 нг/мл. Концентрация в плазме крови увеличивается пропорционально принятой дозе, составляя до 200 мг после однократного приема. После повторных приемов равновесие достигается за 2–3 дня с увеличением концентрации примерно от 70 до 100% по отношению к разовой дозе (Cmax= 216 нг/мл). Межиндивидуальные различия выражены слабо.
   Связывание с белками плазмы слабое (13%) и не сопровождается насыщением. Объем распределения иксела составляет приблизительно 5 л/кг с общим коэффициентом выделения 40 л/ч. Почечный и непочечный клиренсы равны.
   Метаболизм иксела ограничивается главным образом конъюгацией с глюкуроновой кислотой. Активного метаболита не существует. Период полувыведения составляет 8 ч. Выводится преимущественно почками (90% принятой дозы) с секрецией почечными канальцами неизмененного препарата. После неоднократных приемов иксел полностью выводится из организма через 2–3 дня после отмены препарата.
   При терапевтической дозе концентрация препарата в плазме крови постоянно находится на уровне, соответствующем торможению обратного захвата норадреналина и серотонина от 50 до 90%. Фармакологические эффекты, наблюдаемые в пищеварительной и мочеполовой системах, по-видимому, связаны с торможением захвата норадреналина, обладающего антагонистическим эффектом по отношению к ацетилхолину (непрямой антихолинергический эффект). Иксел не вызывает изменений реполяризации или проводящей системы сердца. Он не влияет на ответы пациента на познавательные тесты и имеет слабый седативный эффект.
   Депрессивные больные, пролеченные икселом, отмечают уменьшение нарушений сна. Период засыпания сокращается, уменьшается количество ночных пробуждений, а латентный период наступления фазы быстрого сна увеличивается, так же как и продолжительность самого сна.   

Материал и методы лечения
   На кафедре психиатрии ФУВ РГМУ было проведено открытое простое клиническое исследование с целью изучения терапевтической эффективности и безопасности применения препарата “Иксел” (капсулы по 25 и 50 мг действующего вещества) у больных депрессивными расстройствами.
   Продолжительность изучения действия препарата у каждого пациента составила 60 дней. Длительность исследования предусматривалась равной 6 мес, начиная с даты начала применения препарата у первого больного.
   Изучение проводили с использованием клинического метода и унифицированных оценочных шкал. Динамику состояния пациентов, эффективность и переносимость лечения оценивали на основании клинических данных с помощью адекватных статистических методов.
   Иксел назначали в виде монотерапии или при необходимости (см. далее) в комбинации с другими психотропными препаратами через 7 дней (период “отмывания”) после отмены предшествующего лечения.
   Состояние больных оценивали в день назначения иксела, 3, 10, 20, 30, 45 и 60-й день терапии.
   Оценку эффективности иксела проводили с использованием унифицированных оценочных шкал:
   • шкала общего клинического впечатления (ШОКВ),
   • шкала оценки степени депрессии Монтгомери–Асберг (MADRS),
   • шкала оценки депрессии Гамильтона, n-17 (CHDRS), а также карты регистрации нежелательных явлений (НЯ) и побочных эффектов (ПЭ).
   Из исследования были исключены пациенты, не способные принять условия протокола, и лица с высокой вероятностью отказа от их соблюдения.
   Иксел не назначали также пациентам с признаками следующих расстройств по МКБ-10 на момент исследования или в течение
   3 мес до начала исследования:
   • делирий, деменция, амнестические или другие когнитивные расстройства (F.0);
   • алкоголизм, наркомания (F1);
   • тревожно-фобические расстройства (F40, F41);
   • обсессивно-компульсивное расстройство (F42);
   • реакция на тяжелый стресс и нарушения адаптации (F43);
   • лица, страдающие печеночной и почечной недостаточностью;
   • пациенты с гиперплазией предстательной железы;
   • пациенты с артериальной гипертензией и кардиопатией;
   • беременные и кормящие грудью женщины;
   • лица с повышенной чувствительностью к икселу;
   • лица моложе 18 и старше 65 лет.
   Иксел назначали при умеренной или легкой депрессии в дозе 50 мг (25 мг 2 раза в сутки) или 100 мг (50 мг 2 раза в сутки), повышая дозировки до 100–150 мг/сут.
   Для коррекции тревоги или предотвращения тревожных расстройств в начале терапии лечение икселом сочетали с транквилизаторами (феназепам 0,001 г 3 раза в сутки – n=2; седуксен 0,005 г 3 раза в сутки – n=1) и гипнотиками (имован 0,0075 г на ночь – n=2).
   Иксел не комбинировали со следующими лекарственными средствами:
   • ингибиторами МАО, особенно неселективными (опасность появления серотонинергического синдрома);
   • солями лития (опасность появления серотонинергического синдрома);
   • адреналином и норадреналином (возможны появление гипертонического криза и нарушения сердечного ритма);
   • клонидином и его производными (возможна ингибиция гипотензивного эффекта клонидина);
   • суматриптаном (возможно повышение АД, подавление коронарной артериальной вазоконстрикции с подавлением серотонинергических эффектов);
   • дигоксином (опасность потенцирования гемодинамических расстройств).
   Как видно из данных табл. 1, в настоящее исследование была включена большая по диагностическим критериям и особенностям клинической симптоматики группа больных с депрессивными расстройствами. Для большей чистоты эксперимента из числа амбулаторных больных (n=14) и лиц, получавших иксел в клинике (n=16), были исключены пациенты с текущими соматическими расстройствами. Это позволило сосредоточить больше внимания на чисто тимоаналептическом действии иксела с последующей многогранной оценкой его в качестве антидепрессанта.
  

В настоящее исследование были включены преимущественно лица среднего возраста (наиболее трудоспособного), что позволяло оценить иксел не только как истинный антидепрессант, но и как препарат, способный оказать позитивное воздействие на качество жизни пациентов.
   Иксел был назначен 31 больному. В связи с тем что 1 пациент без объяснения причин перестал принимать препарат после 3 дней терапии и не являлся на последующие приемы, он был исключен из исследования. Таким образом, общее число получавших иксел – 30 пациентов. Из 30 включенных в исследование пациентов 14 совмещали лечение икселом с сохранением трудового, семейного, социального статуса (амбулаторные больные).
   Более половины больных (53,3%) составили пациенты с биполярными аффективными расстройствами с преимущественно умеренно текущим депрессивным эпизодом (30%). Вторую по численности группу составили лица с депрессивным эпизодом (30%), в отличие от первой группы в ней незначительно преобладали лица с легким депрессивным эпизодом (16,6%). В число больных, получавших иксел, вошли также пациенты с рекуррентным депрессивным расстройством (16,6%).
   Критерии оценки больных базировались на концептах Международной классификации болезней (10-й пересмотр) “Классификация психических и поведенческих расстройств”, в связи с чем детализация диагностических критериев не требует более подробного обоснования.
   В процессе оценки состояния больных мы не отметили существенного различия в их статусе. Однако синдромологическая характеристика требует некоторых пояснений, существенных для оценки фармакодинамики иксела.
   У всех пациентов (n=30) состояние определялось снижением до отчетливого, не свойственного ранее уровня настроения, которое отмечалось в течение большей части или целого дня на протяжении не менее 2 нед и существенно не зависело от внешних обстоятельств.
   Наряду с этим у всех больных отмечали потерю интереса и удовлетворения от ранее обычно приятной или повседневной привычной деятельности, снижение побуждений, энергетики или повышение утомляемости с нарушением психомоторики и появление заторможенности (n=16). Кроме этого, было отмечено субъективно воспринимаемое и/или объективно установленное снижение сосредоточения, неуверенности и/или нерешительности.
   Невыраженные суицидальные мысли были отмечены у 9 больных, нарушения сна (в основном пре- и интрасомнические расстройства) – у 12, снижение аппетита – у 23 больных.
   Кроме этого, на фоне преимущественно астеноадинамических расстройств в структуре депрессивного состояния у 8 больных было выявлено чувство незначительной тревоги, оказавшее влияние на последующие результаты терапии икселом и появление побочных эффектов.
   По выраженности депрессивных расстройств (тяжесть депрессии) их состояние рассматривали в рамках легкого депрессивного эпизода (46,7% случаев), а также умеренного депрессивного эпизода (53,3% случаев).
   Результаты применения препарата “Иксел”
   Результаты продолжительного (Д60) применения препарата “Иксел” свидетельствуют о его высокой терапевтической эффективности.
   Анализируя динамику состояния пациентов и результаты терапии икселом, отраженные в шкале общего клинического впечатления (ШОКВ), можно сделать следующие выводы (табл. 2).
  

Как видно из данных табл. 2, “выраженность заболевания” уменьшилась с 3,8 до 0,6 балла за 60 дней терапии. Однако уже к 20-му дню лечения мы констатировали статистически достоверное уменьшение выраженности депрессивных расстройств.
   Соответственно в эти дни как объективно при оценке состояния больных, так и при проведении статистических расчетов отмечено достоверное “общее улучшение”, которое претерпело динамику с 4,1 до 0,8 балла за 60 дней терапии. В связи с этим состояние больных рубрифицировалось как “большое улучшение” и/или “очень большое улучшение”.
   Только у 3 больных с умеренной депрессией были получены результаты, свидетельствующие о “небольшом улучшении”.
   Терапевтический эффект у 78,1% больных оценивали как “значительный; существенное улучшение или полная ремиссия”.
   В 21,9% случаев терапевтический эффект не выходил за рамки “умеренный; улучшение; частичная ремиссия”.
   Несмотря на то что ШОКВ отражает суммарные данные, слагаемые из разновекторно направленного воздействия иксела, мы не определили значимого различия между действием изучаемого препарата на пациентов с различными диагностическими критериями (биполярные аффективные расстройства, депрессивный эпизод, рекуррентное депрессивное расстройство), а также больных, депрессия которых оценивалась в рамках умеренной и/или легкой.
   Особенности фармакодинамического действия иксела были зарегистрированы и оценены при помощи специализированных оценочных унифицированных шкал, в частности шкалы оценки степени депрессии Монтгомери–Асберг (MADRS).
   Как видно из данных табл. 3, редукция среднего суммарного балла MADRS начинается с первых дней приема иксела. Уже в Д10 мы можем констатировать статистически достоверное уменьшение среднего суммарного балла MADRS.
  Одновременно с этим следует отметить, что наиболее интенсивная редукция происходит в первые (Д1–Д10) дни терапии. Это свидетельствует о быстроте терапевтического действия препарата.
   Кроме быстрого наступления лечебного эффекта иксел отличает также высокая терапевтическая эффективность. К окончанию курса лечения (Д60) средний суммарный балл MADRS уменьшился с 25,2 до 4,7.
   При анализе данных динамики отдельных психопаталогических признаков, наблюдаемых у больных, отмечена различная скорость нормализации отдельных учитываемых признаков.
   Наиболее интенсивно уменьшились вялость и связанные с ней астенические и адинамические расстройства (Д10 – p<0,005).
   В последующем (Д20 – p<0,001) отмечено интенсивное позитивное воздействие иксела на целую группу расстройств: видимая и описанная опечаленность; внутреннее напряжение; нарушение сна; неспособность чувствовать; пессимистические и суицидальные мысли; недостаток концентрации внимания.
   Подобное гармоничное воздействие на редукцию отдельных депрессивных расстройств свидетельствует о сложных интегративных механизмах, лежащих в основе интимного действия иксела.
   В первые дни приема (Д1–Д3) в ряде случаев отмечено усиление внутреннего напряжения и ухудшение сна, что потребовало их медикаментозной коррекции (см. далее).
   Более детальные результаты были получены при оценке эффективности иксела с применением оценочной шкалы Гамильтона для депрессий (HDRS).
   Как видно из данных табл. 4, общее число баллов HDRS за период лечения икселом уменьшилось с 26,3 до 3,5. Таким образом, терапевтическая эффективность этого препарата составляет после Д60 86,7%.

Эти данные дополнительно подтверждают полученное ранее представление о высокой терапевтической активности иксела, а также о быстроте наступления терапевтического эффекта (Д10 – p<0,001).
   Детальный анализ динамики состояния больных при помощи HDRS позволяет сделать вывод о наличии у иксела активирующего действия. Об этом свидетельствует интенсивная редукция заторможенности (Д10 – p<0,005), а также быстрая нормализация работоспособности больных (Д10 – p<0,001).
   Косвенным критерием активирующего действия иксела может служить кратковременное и незначительное усиление ажитации, психической тревоги и ранней бессонницы (Д3). Эта симптоматика легко купировалась при назначении гипнотиков и дневных транквилизаторов (см. далее).
   В последующем диссомнические расстройства подвергались интенсивной обратной редукции и практически все группы расстройств сна (пре-, интра- и постсомнические расстройства) не отмечались после Д20.
   Столь же интенсивной была положительная динамика склонности к самоубийству, чувства вины, заторможенности, ажитации и общесоматических симптомов.
При применении иксела отмечена неравномерная обратная динамика выраженности соматической тревоги.
   В Д30 у 2 больных отмечено усиление желудочно-кишечных расстройств, потребовавшее снижение дозы препарата. По всей вероятности, это обусловлено серотонинергическим действием иксела.
   Активирующее действие иксела явилось одним из факторов нормализации половых расстройств (либидо у мужчин и женщин; нормализация менструального цикла у женщин).
   Параллельно улучшению общего состояния больных, обусловленного в первую очередь нормализацией подавленного настроения и самооценки больных, отмечено улучшение аппетита и возрастание пониженной массы тела.
   Наименее благоприятные результаты получены при терапии ипохондрии. Это объясняется тем, что 3 больных (лица с тревожно-мнительными чертами характера в преморбиде), независимо от состояния (фаза-ремиссия) с определенной долей сверхценности относились к своему здоровью, постоянно прислушиваясь к ощущениям в организме, активно занимались поиском новых препаратов и методов лечения.
   В целом данные по HDRS практически не отличаются от результатов, полученных при использовании MADRS, и подтверждают ранее сделанные выводы о быстроте терапевтического действия и высокой эффективности препарата “Иксел”.   

Нежелательные явления (НЯ) и побочные эффекты (ПЭ)
   При длительном (Д60) использовании иксела был отмечен ряд НЯ и ПЭ.
   Всего было выявлено 12 НЯ у 8 (26,7%) больных.
   В первые дни терапии у 3 больных было отмечено усиление тревоги, которое у 2 пациентов сопровождалось нарушением сна (в первую очередь пресомнических расстройств), а также появлением и/или усилением раздражительности.
   Усиленное чувство тревоги и раздражительности купировали назначением транквилизаторов, которые были отменены после 2 нед; диссомнические расстройства нормализовались после назначения имована, который больные принимали 7–10 дней.
   В Д10 и Д20 было отмечено незначительное повышение АД (как систолического, так и диастолического), а также в Д30 у 3 больных появилось чувство тошноты. Во всех 5 случаях методом нивелирования НЯ было снижение дозы иксела до 100 мг/сут.
   Следует отметить, что иксел не только вызывает незначительное число НЯ, но степень выраженности этих явлений у всех пациентов была расценена как легкая.   

Обсуждение
   Длительное (Д60) изучение препарата “Иксел” в капсулах по 25 и 50 мг у 30 больных, а также последующий анализ полученных результатов свидетельствуют о его высокой терапевтической эффективности.
   Пациенты с депрессивными расстройствами, которые можно расценить как умеренные (средний суммарный балл MADRS–25,2 и HDRS–26,3), получали иксел в дозах 50–150 мг в сутки.
   Исходя из механизма действия иксела (потенцирование серотонин-норадренергических структур мозга и отсутствие воздействия на ряд постсинаптических рецепторов), можно было предположить возможные фармакодинамические особенности действия этого препарата.
   В динамике лечения икселом в первую очередь выявляется его общий активирующий эффект, в том числе с воздействием на психомоторную сферу. Подобное терапевтическое действие связывается с норадренергическими свойствами изучаемого антидепрессанта.
   Общее активирующее действие иксела также обусловило появление в первые дни терапии ряда НЯ (табл. 5).
 

 Выявленное в процессе терапии выраженное тимоаналептическое действие иксела – результат потенцирования серотонинергических структур мозга.
   Следует отметить достаточно равномерное уменьшение всех депрессивных расстройств, что свидетельствует о гармоничном воздействии иксела на сложные интегративные процессы, лежащие в основе патогенетических механизмов депрессии. Это, по всей вероятности, определяет быстроту наступления терапевтического эффекта, выявленную при приеме иксела.
   Незначительное число НЯ определяется скорее всего отсутствием сродства иксела к холинергическим (мускариновым), адренергическим, гистаминергическим Н, а также допаминергическим D1 и D2 и бензодиазепиновым рецепторам.
   Это обусловливает не только низкую частоту и выраженность (степень) НЯ, но и отсутствие у иксела седативного эффекта.