Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 1999

Введение. Коаксил (тианептин) - это антидепрессант, который отличается от стандартных антидепрессантов тем, что он усиливает обратный захват серотонина (5НТ, 5-гидрокситриптамина) в синаптической щели.

Пациенты и методы. Сравнительное исследование тианептина (Т) с имипрамином (И) и плацебо (П) проводилось по схеме мультицентрового плацебо-контролируемого исследования с параллельными группами больных. Препараты назначались двойным слепым методом в течение 42 дней после проведения контрольного периода, во время которого больные принимали плацебо. В исследовании приняли участие восемнадцать клинических центров из шести стран (Бельгии, Испании, Италии, Мексики, Португалии и Швейцарии). Проведение исследования было одобрено этическими комитетами каждого участвующего центра независимо друг от друга. Выборку исследования составили сто восемьдесят семь пациентов с депрессией.

Критерии отбора. В исследование включались пациенты обоего пола в возрасте от 18 до 60 лет, состояние которых соответствовало критериям большой депрессии (единичного или повторного эпизода) или депрессии в рамках биполярного расстройства без психотических расстройств и признаков меланхолии.

Критерии включения. Тяжесть депрессии на момент включения оценивалась по показателям шкалы MADRS, условием включения служил суммарный балл не менее 25.

Критерии исключения из исследования: другие типы депрессии; острые и хронические психозы; отсутствие эффекта тианептина или имипрамина при терапии текущего эпизода; необходимость назначения электросудорожной терапии; прием любых антидепрессантов, не относящихся к ИМАО (ингибиторам моноаминооксидазы) в течение последних 7 дней; некомпенсированное соматическое заболевание; беременность или лактация; злоупотребление или зависимость от алкоголя в анамнезе.

Терапия. Пациенты находились в стационаре с Д-7 (от начала 7-дневного периода до включения в исследование) до Д21. Пациенты получали плацебо (3 капсулы в сутки) в течение 1 нед до включения в исследование. Затем двойным слепым методом назначалась терапия, проводившаяся параллельно в трех группах, сформированных методом рандомизации. Капсулы тианептина (по 12,5 мг препарата), имипрамина (50 мг) и плацебо выглядели одинаково. Дозы препаратов повышались постепенно в течение первых трех дней (Д1-Д3) терапии до 3 капсул в сутки. С Д4 до Д14 препараты принимались в фиксированных суточных дозах (Т: 37,5 мг, И: 150 мг; П: 3 капсулы). С Д15 до Д42 допускались изменения дозировок в установленных пределах (Т: 25-50 мг, И: 100-200 мг; П: 2-4 капсулы) в зависимости от производимого эффекта и появления побочных действий. В качестве сопутствующей терапии допускалось назначение только бензодиазепинов (исключая триазоолобензодиазепины). Назначение любых других психотропных средств, в том числе и солей лития, карбамазепина и иных тиморегуляторов, не допускалось.

Оценка. Главным критерием оценки антидепрессивной активности служили окончательные показатели MADRS.

Статический анализ. При анализе данных исследования применялись стандартные статистические методики, используемые во всех плацебо-контролируемых исследованиях тианептина, что обеспечило полную сопоставимость с результатами других исследований.

Результаты. Количество больных, отобранных в каждом исследовании клинических центров, составило: Бельгия n=60 (32,1%), Испания n=13 (7%), Италия n=70 (37,4%), Мексика n=6 (3,2%), Португалия n=25 (13,4%) и Швейцария n=13 (7,0%). Пятьдесят шесть процентов пациентов составили женщины. Статистически достоверных различий по анамнезу пациентов между тремя группами не выявлено.

Диагноз. У двадцати пяти процентов больных наблюдался единичный эпизод большой депрессии (16,6% средней тяжести и 8% - тяжелой степени без психотических расстройств), у 67% были повторные эпизоды большой депрессии у 39,6% средней тяжести и 27,3 - тяжелой степени без психотических расстройств), и у 9% имела место депрессия в рамках биполярного расстройства (4% средней тяжести и 4% - тяжелой степени без психотических расстройств).

Тяжесть депрессии. Исходные значения баллов MADRS, отражающие степень тяжести депрессивного расстройства, в группах больных не различались.

Преждевременная отмена терапии. У тридцати четырех больных терапия была отменена из-за отсутствия эффекта (П: 16; Т: 11; И: 7); у девяти - из-за появления побочных эффектов (П: 1; Т: 1; И:7); у трех - из-за суицидальных попыток; у шести - из-за неблагоприятных изменений в состоянии, все больные из группы имипрамина.

Эффективность терапии. Главным критерием эффективности в данном исследовании служил общий балл MADRS. Сравнение общих баллов к концу терапии показало, что тианептин был эффективнее плацебо в общей выборке (Р = 0,012), в выборке больных, получивших терапию минимум 14 дней (Р = 0,005), и в выборке больных, получивших терапию 42 дня (Р = 0,013). Имипрамин также был эффективнее плацебо, однако, за исключением пациентов, получивших терапию 42 дня (Р = 0,034; 0,019 и 0,19 соответственно). Необходимо подчеркнуть, что во всех трех анализируемых выборках в группе тианептина зарегистрированы наименьшие значения окончательных баллов MADRS.

Сравнение групп по временной динамике общего балла MADRS (только в выборке пациентов, получавших терапию 42 дня) выявило наилучшие показатели в группе тианептина, в которой окончательный балл составлял менее 12 - стандартный уровень, используемый как показатель полного выздоровления.

Переносимость. В группе имипрамина зарегистрировано достоверно больше побочных эффектов (n = 36,56%), чем в группе тианептина (16,25%) и группе плацебо (13,22%) (сухость во рту Р (0,001; запоры Р ( 0,007; чувство приливов Р ( 0,011). По мнению как самих пациентов, так и исследователей, тианептин (Р = 0,015 и 0,002 соответственно для исследователей и пациентов) и плацебо (Р = 0,001 в обоих случаях) оказались более безопасными, чем имипрамин. Между тианептином и плацебо различий по указанным показателям не обнаружено.

В группе больных, получавших тианептин, не выявлено клинически значимых изменений гематологических параметров, показателей функции печени (исключая снижение гамма-GT) и почек, частоты сердечных сокращений, артериального давления и показателей ЭКГ.

Обсуждение. Целью исследования было подтверждение высокой терапевтической эффективности тианептина в сравнении с плацебо. Использовались диагностические критерии большого депрессивного эпизода по DSM-III-R (АРА, 1987). Использование этих критериев соответствовало диагностике большой депрессии в рамках биполярного расстройства - патологических состояний, рекомендуемых для оценки антидепрессантов. Так как рекомендуется отбирать пациентов с достаточно выраженным депрессивным состоянием, минимальный общий балл, равный 25, был принят в качестве критерия включения в данное исследование. В итоге средний исходный балл MADRS в изученной выборке (n = 187) составил 31,2.

Тианептин назначался в обычной терапевтической суточной дозе 37,5 мг. Имипрамин использовался в данном исследовании в качестве позитивного контроля в суточной дозе 150 мг, которая традиционно считается эффективной.

Результаты исследования подтверждают антидепрессивную активность тианептина в сравнении с плацебо. Терапевтический эффект имипрамина также подтвердился. Доказательством антидепрессивного эффекта служат конечные значения общего балла MADRS, которые значительно ниже в группах тианептина и имипрамина в сравнении с группой плацебо в общей выборке и в выборке больных, принимавших терапию не менее 14 дней. Анализ результатов лечения у больных, получавших терапию 42 дня (завершивших исследование), обнаруживает аналогичные тенденции. Окончательные суммарные баллы MADRS в группе тианептина оказались ниже 12, что традиционно считается показателем полной редукции депрессии. Более того, различия между суммарным количеством баллов MADRS в группах тианептина и плацебо составляют 4 на всех этапах анализа; такое различие принято считать клинически достоверным.

Анализ изменений исходного балла MADRS, который проводился с учетом исходных измерений в каждой из трех терапевтических групп, показал, что тианептин и имипрамин одинаково превосходят плацебо по эффективности в общей выборке и в выборке пациентов, принимавших терапию не менее 14 дней.

Аналогичные результаты получены в результате анализа показателей пункта 1 (тяжесть заболевания) Шкалы общего клинического впечатления - ШОКВ (CGI) - более выраженное улучшение состояния в группе тианептина в сравнении с группой плацебо во всех анализируемых трех группах больных.

Полученные результаты оценки безопасности - небольшое количество случаев отмены терапии из-за побочных эффектов и одинаковое количество пациентов с побочными эффектами в группах тианептина и плацебо - подтверждают высокую безопасность тианептина. В группе больных, получавших имипрамин, получены показатели переносимости, характерные для трициклических антидепрессантов, особенно атропиновые (в том числе сухость во рту и запоры). На фоне приема тианептина не отмечено изменений со стороны сердечно-сосудистой системы (артериальное давление, частота сердечных сокращений).

Полученные результаты свидетельствуют о высокой антидепрессивной эффективности тианептина в сравнении с плацебо при терапии пациентов, страдающих большим депрессивным эпизодом. Высокая эффективность имипрамина также нашла подтверждение. Клиническая безопасность тианептина была аналогична безопасности плацебо; показатели безопасности тианептина значительно превосходили аналогичные показатели имипрамина, который вызывал побочные эффекты, характерные для трициклических антидепрессантов. Гематологические параметры, показатели печеночной и почечной функции при терапии тианептином не изменялись; после отмены тианептина не обнаружено никаких признаков лекарственной зависимости.