Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№03 2000

АНТИДЕПРЕССАНТЫ ПЕРВОГО ПОКОЛЕНИЯ
   Неселективные антидепрессанты
   •Влияющие на механизм
   - Смешанные ингибиторы обратного захвата НА/5-НТ (амитриптилин)
   - Ингибиторы обратного захвата преимущественно 5-НТ (кломипрамин)
   - Ингибиторы обратного захвата преимущественно НА (мапротилин, дезипрамин)
   •Влияющие на механизм и субстрат
   - Ингибиторы обратного захвата 5-НТ/блокаторы рецепторов (тразодон, нефазодон)
   •Влияющие на субстрат
   - Антагонисты рецепторов (миансерин)
   - Необратимые ИМАО (ипраниазил)

    Преимуществами препаратов первого поколения является тот факт, что к ним относятся так называемые эталонные препараты (имипрамин, амитриптилин, кломипрамин), отличающиеся наибольшей мощностью тимоаналептического действия и эффективностью при наиболее тяжелых меланхолических депрессиях. К преимуществам этой группы препаратов следует отнести большой опыт их клинического применения (что подразумевает знание врачей особенностей их действия, эффективности и переносимости), пожелания больных, основанные на личном опыте их успешного предшествующего применения, а также доступная стоимость.
   В то же время недостатки первого поколения антидепрессантов более существенны и многочисленны. К ним относятся:
   1. Длительный латентный период - 3-4 нед (период от времени начала применения препарата до появления собственно тимоаналептического эффекта), что предполагает длительный “период ожидания”, который должен быть известен врачу и о котором должен быть информирован больной.
   2. Выраженные побочные явления, связанные с влиянием препаратов на “нетерапевтические” механизмы (холинергическая, гистаминная системы, a и b-адренорецепторы).
   3. Кардиотоксичность - синусовая тахикардия, замедление атриовентрикулярной и интравентрикулярной проводимости, пролонгация зубца QT, суправентрикулярная тахикардия и др.
   4. Летальность в мегадозах благодаря незначительному диапазону между терапевтической и токсической дозой у препаратов. Эта особенность увеличивает риск летального исхода при приеме больших доз антидепрессантов (по неосторожности или с суицидальной целью).
   5. Лекарственные взаимодействия, связанные с отчетливым влиянием (ингибицией или индукцией) печеночных ферментов.
   6. Снижение порога эпиактивности.
   7. Повышение массы тела.
   8. Титрация доз - постепенное увеличение дозировки препаратов до оптимальной (обычно из-за риска развития побочной симптоматики), что предопределяет отсроченность появления клинического эффекта.
   9. Плохое согласие больных с лечением, о чем свидетельствует высокий процент их отказов от приема препаратов (до 50%), следствием чего являются обострения и рецидивы депрессивных состояний.
   Именно эти нежелательные явления, сопровождающие терапию антидепрессантами первого поколения, формируют многочисленную группу больных, назначение которым этих препаратов связано с определенным риском или просто противопоказано.   

БОЛЬНЫЕ ГРУППЫ РИСКА ПРИ ТЕРАПИИ АНТИДЕПРЕССАНТАМИ ПЕРВОГО ПОКОЛЕНИЯ
   Старше 60 лет
   С аденомой и гипертрофией простаты
   С глаукомой
   С недавно перенесенным инфарктом миокарда
   С нарушением сердечной проводимости
   С эпиактивностью на ЭЭГ
   С хроническими запорами и склонностью к
   непроходимости кишечника
   Отягощенные хроническими соматическими заболеваниями и принимающие соматотропные препараты
   С повышенной массой тела
   Амбулаторные, профессиональная деятельность которых требует концентрации внимания   
   Второе поколение антидепрессантов появилось благодаря разработке концепции селективности/специфичности, которая лежала в основе синтеза этих новых препаратов.   

АНТИДЕПРЕССАНТЫ ВТОРОГО ПОКОЛЕНИЯ (СЕЛЕКТИВНЫЕ/СПЕЦИФИЧЕСКИЕ)
   •Влияющие на механизм
   - Селективные ингибиторы обратного захвата 5-НТ (SSRI) (флуоксетин, сертралин)
   - Селективные стимуляторы обратного захвата 5-НТ (тианептин)
   - Селективные ингибиторы обратного захвата ДА (SDRI) (бупропион)
   - Селективные ингибиторы обратного захвата 5-НТ-НА (SNRI) (венлафаксин)
   - Селективные ингибиторы обратного захвата НА (NRI) (ребоксетин)
   •Влияющие на механизм и субстрат
   НА/специфические 5-НТ (NaSSA) (миртазапин)
   •Влияющие на субстрат
   Обратимые ИМАО (моклобемид)   
    Эта концепция предполагала выбор “патогенетической мишени”, ответственной за последующее выявление необходимых “полезных” для клинической практики психотропных эффектов. Прицельное психофармакологическое воздействие на известный изолированный патогенетический субстрат или механизм, ответственный за их возникновение, позволяло оставить интактными те нейромедиаторные или иные патогенетические механизмы, воздействие на которые связано с появлением широкого спектра нежелательных побочных явлений. Это привело бы в идеальном представлении разработчиков этой концепции к ограничению спектра действия препаратов только их лечебными эффектами. При этом психофармакологической “мишенью” была избрана серотонинергическая система, которая, несмотря на незначительность представленности в ЦНС (3-5% нейронов), отличается чрезвычайной дифференцированностью (в настоящее время идентифицировано около 15 серотонинергических рецепторов). Это, возможно, объясняет множественность психопатологических состояний, в которые она вовлечена (аффективные, обсессивно-компульсивные расстройства, суицидальное и агрессивное поведение, расстройства приема пищи, алкоголизм, паническое расстройство, сезонные аффективные расстройства, расстройства дефицита внимания, психотические симптомы у детей, фенилкетонурия, мигрень, гипотония при синдроме Дауна, болезнь Альцгеймера).
Таблица. Доказательства роли норадреналина и серотонина в патогенезе депрессий

   До использования концепции селективности/специфичности знания о психотропных препаратах концентрировались в основном на их эффективности. Однако, к сожалению, именно при оценке общей результативности терапии новые антидепрессанты не превосходили традиционно применявшиеся “эталонные” препараты, а, по мнению некоторых исследователей, уступали им по мощности тимоаналептического действия. Их преимущество заключалось в лучшей переносимости, большей безопасности и расширенном применении.
   Лучшая переносимость и безопасность заключалась в менее выраженных побочных эффектах, свойственных препаратам первого поколения (в том числе отсутствии седации), в меньшей кардиотоксичности, в безопасности мегадоз, в отсутствии повышения массы тела (напротив, некоторые препараты способствовали ее снижению) и повышения судорожной активности, а также в меньшем риске лекарственных взаимодействий. К преимуществам этих препаратов можно отнести отсутствие титрации доз, что позволяло сразу назначать больным максимально необходимую дозировку. Все это способствовало большему согласию больных с терапией, а следовательно, возможности длительного применения препаратов с целью профилактики обострений и рецидивов. Кроме того, препараты второго поколения в отличие от первого нашли более широкое применение в клинической практике, а именно при лечении тревожно-фобических расстройств, расстройств приема пищи, а также в профилактической терапии.
   Антидепрессанты второго поколения, не вызывая побочных эффектов, свойственных "грязным" препаратам, в то же время способствовали появлению нежелательных явлений, связанных с чрезмерным воздействием на ту нейромедиаторную систему, с которой связано основное терапевтическое действие препарата. Так, побочные эффекты селективных ингибиторов обратного захвата серотонина проявлялись ажитацией, акатизией, тревогой, инсомнией (чрезмерная стимуляция 5-НТ2-рецепторов) и тошнотой, неприятными ощущениями в желудке, диареей, головной болью (чрезмерная стимуляция 5-НТ3 рецепторов). Антидепрессанты с преимущественным воздействием на дофаминовую систему вызывали побочные эффекты, свойственные нейролептикам (экстрапирамидную симптоматику, увеличение секреции пролактина и др.). Более того, такое чрезмерное однонаправленное нейрохимическое воздействие привело к ограничению совместного использования препаратов, характеризующихся сходным механизмом действия. Так, не рекомендуется одновременное назначение двух препаратов из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, сочетание ингибиторов обратного захвата серотонина и ингибиторов МАО (как селективных, так и неселективных), кломипрамина, селеджилина, бушпирона, лития, трамадола, карбамазепина и триптофана. Назначение ингибитора обратного захвата серотонина циталопрама и ингибитора МАО-А моклобемида уже привело к летальному исходу из-за развития "серотонинового" синдрома, который по аналогии с "сырным" синдромом является тяжелым и опасным осложнением лекарственной терапии.   
   ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ СЕРОТОНИНОВОГО СИНДРОМА
   Присутствие не менее 3 следующих симптомов:
   •Ажитация
   •Изменение психического состояния (спутанность, гипомания)
   •Миоклонические судороги
   •Гиперрефлексия
   •Потливость
   •Дрожь в теле
   •Тремор
   •Диарея
   •Нарушение координации
   •Лихорадка (Sternach, 1991)   
   Третье поколение антидепрессантов, которое только начинает появляться на отечественном рынке, характеризуется усовершенствованным избирательным или “двойным” механизмом действия.   

АНТИДЕПРЕССАНТЫ ТРЕТЬЕГО ПОКОЛЕНИЯ
   Двойное действие
   •Влияющие на механизм
   - Селективные ингибиторы обратного захвата 5-НТ-НА (SNRI) (милнаципран, венлафаксин)
   •Влияющие на механизм и субстрат
   - НА/специфические 5-НТ (NaSSa) (Миртазапин)   
   Эти препараты были синтезированы с учетом трех факторов: неоправдавшихся ожиданий повышения тимоаналептической активности от применения антидепрессантов с селективным действием, современных представлений о возможностях достижения большей безопасности и переносимости тимоаналептиков и новых данных об участии обеих нейротрансмиттерных систем (норадренергической и серотонинергической) в патогенезе депрессивных состояний (см. таблицу).
   Антидепрессанты третьего поколения в многочисленных исследованиях показали эффективность, сравнимую с "эталонными" препаратами первого поколения. Их возможности и особенности применения еще недостаточно изучены, но их введение в практику демонстрирует спиралевидный прогресс психофармакологии, при котором достижение большей эффективности терапии происходит различными путями, хотя и ограниченными существующими представлениями о патогенезе депрессии.
   Предложенная классификация, отражая различный механизм действия антидепрессантов, может быть представлена в будущей формулярной системе, способствуя не только расширению знания врачей о нейрохимических аспектах лекарственной терапии, но и акцентируя связь между терапевтическими и побочными эффектами препаратов и теми нейротрансмиттерными системами, которые участвуют в их реализации.