Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№03 2000
Церебролизин - эффективность при лечении болезни Альцгеймера (Результаты шестимесячного рандомизированного плацебо-контролируемого испытания эффективности церебролизина при болезни Альцгеймера) №03 2000
Номера страниц в выпуске:89-91
Болезнь Альцгеймера (БА) является наиболее распространенной формой деменции в популяции лиц пожилого возраста. В период прогрессирующего течения заболевания больные утрачивают свою функциональную самостоятельность и становятся зависимыми от помощи, которую оказывают им либо родственники, либо профессионалы в области здравоохранения.
Болезнь Альцгеймера (БА) является наиболее распространенной формой деменции в популяции лиц пожилого возраста. В период прогрессирующего течения заболевания больные утрачивают свою функциональную самостоятельность и становятся зависимыми от помощи, которую оказывают им либо родственники, либо профессионалы в области здравоохранения.В связи с увеличением во всем мире числа больных с этим заболеванием БА приобретает характер социально-экономического бремени, которое в будущем может стать еще более тяжелым по мере увеличения в популяции числа лиц пожилого возраста, так как старение является одним из важных факторов риска этой болезни.
Несмотря на проведение интенсивных исследований, этиопатогенез БА остается неясным. Современные принципы лечения базируются только на усилении холинергической нейропередачи, которая, по-видимому, главным образом и нарушается. В настоящее время единственными лекарственными препаратами, которые утверждены Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарств в США и соответствующими органами большинства других стран для лечения основных симптомов БА, являются ингибиторы ацетилхолинэстеразы, увеличивающие концентрацию ацетилхолина в синаптической щели. Именно с помощью таких препаратов пытаются воздействовать на ключевые симптомы БА, к числу которых относятся утрата памяти, ориентации и инициативы. Установлено, что эти вещества дают согласующийся с лечением, но умеренный клинический положительный эффект. Более новые препараты этого класса, такие как донепезил и ривастигмин, не обладают тяжелым побочным действием (например, токсическим воздействием на печень). Однако, несмотря на умеренное симптоматическое действие, такие препараты не в состоянии в достаточной степени модифицировать прогрессирующее течение болезни.
Все это привлекает внимание исследователей именно к тем препаратам, которые в состоянии модифицировать патологический процесс. Такие фармацевтические препараты должны замедлить или даже приостановить прогрессирование нейродегенерации. Разработки, направленные на то, чтобы использовать для лечения БА нейротрофические субстанции, например NGF (фактор роста нервов), были затруднены в связи с их неспособностью проникать через гематоэнцефалический барьер, а также в связи с непереносимым побочным действием. Между тем пептидергический лекарственный препарат церебролизин, состоящий из аминокислот и биологически активных пептидов, проявляет экспериментально доказанную нейротрофическую активность, достаточно сходную с той, которая характерна для естественно возникающих нейротрофических соединений. При этом имеющийся клинический опыт подтвердил наличие у него благоприятного профиля безопасности.
Основываясь на данных клинического исследования церебролизина, проведенного в Германии (Ruther и соавт., 1994), в котором было показано, что лечение способствует улучшению когнитивной функции, общего функционирования и показателей активности повседневной жизни (при этом положительный эффект сохраняется в сроки до 6 мес после прекращения активного лечения), Канадская группа по изучению церебролизина приняла решение провести испытание, план которого предусматривает изучение потенциальных возможностей церебролизина в отношении модификации течения болезни. Это исследование спланировано как многоцентровое (с участием 14 клинических центров), двойное слепое, плацебо-контролируемое испытание с параллельными группами, предназначенное для оценки безопасности и эффективности церебролизина у больных с вероятной БА от легкой до умеренной тяжести. Главное отличие от всех других клинических испытаний, осуществленных до настоящего времени у больных с БА, заключалось в том, что в настоящем исследовании первичный подтверждающий статистический анализ планировалось провести через 2 мес после окончания периода активного лечения. Другими словами, цель этого проспективного испытания заключалась в том, чтобы определить, насколько продолжительным может оказаться эффект лечения церебролизином.
Больных лечили в течение 4 последовательных недель, при этом каждую неделю проводили 5 внутривенных инфузий (каждый больной получал 20 инфузий). В группе активного вмешательства доза церебролизина составляла 30 мл в 100 мл физиологического раствора, в группе плацебо вводили 130 мл физиологического раствора (0,9% NaCl). Клиническую оценку проводили до начала лечения, а затем - спустя 1, 3 и 6 мес. В течение 18 мес было рандомизировано всего 192 больных (97 в группу церебролизина и 95 в группу плацебо). В исследование были включены такие больные, которые отвечали критериям NINCDS-ADRDA, а рейтинг шкалы MMSE составлял 14-26. Основные критерии включения и исключения соответствовали хорошо известным методическим рекомендациям, предназначенным для тестирования антидементирующих лекарств.
Для оценки реакции на лечение в качестве первичных переменных использовались показатели CIBIC-плюс (современная версия клинического интервью, основанного на впечатлении о характере изменений) и ADAS-соg (шкала оценки БА - когнитивная часть). Положительной считалась такая реакция на лечение, которая составляла 4 по шкале CIBIC-плюс. По шкале ADAS-cog это соответствовало улучшению ? 4 пунктов по сравнению с исходной оценкой. Вторичные переменные эффективности включали MMSE (сокращенное исследование психического статуса), Корнельскую шкалу депрессии, шкалу оценки инвалидности, связанной с деменцией, шкалу сохранности самоподдержки при осуществлении физических функций (Physical Sell Maintenance Scale), шкалу активности повседневной жизни, шкалу оценки поведения при БА и рейтинговую шкалу клинических проявлений деменции. Первоначальному анализу для оценки эффективности была подвергнута популяция больных, имеющих намерение лечиться. Она включала всех рандомизированных больных, которые получили по крайней мере одну дозу исследуемого лекарства и которым была проведена по меньшей мере одна оценка эффективности до лечения, а также одна оценка после начала терапии. Популяция, соответствующая протоколу, включала всех больных, которые получили все 20 инфузий и у которых в соответствующие периоды времени были проведены все оценки эффективности лечения.
На исходном уровне между популяциями активного вмешательства и плацебо существовали два статистически значимых демографических различия. У больных группы, получавшей церебролизин, возраст был моложе, при этом деменция у них также проявлялась в более молодом возрасте. Что касается симптоматики самой деменции, то число больных, страдающих галлюцинациями, было значительно выше в группе церебролизина по сравнению с плацебо. В целом 79% получавших церебролизин и 84% получавших плацебо закончили весь курс лечения, т. е. получили все 20 инфузий.
Первоначальный анализ по состоянию на 3 мес показал отсутствие статистически значимых различий между группами церебролизина и плацебо по шкале ADAS-cog.
Обнаружено высокозначимое различие в общем рейтинге (CIBIC-плюс) между указанными группами. В группе церебролизина выявлено 76% положительных реакций. В группе плацебо - 57%. Таким образом, установлено высокозначимое различие (p<0,007) в числе больных с положительной реакцией. Различие между двумя группами в среднем изменении рейтинга было также статистически значимым в популяции, имеющей намерение лечиться. Это различие было значительно более выраженным в популяции, соответствующей протоколу. Положительно реагировали 80% больных в группе церебролизина и только 55% - в группе плацебо. Различие в 25%, так же как различие рейтинга изменений по шкале CIBIC-плюс, было статистически значимым.
Так как различий между группами по шкале ADAS-cog выявлено не было, то возникал вопрос о том, какие параметры повлияли на возникновение значимого различия в рейтинге CIBIC-плюс. Хотя в популяции, имеющей намерение лечиться, не было обнаружено других значимых различий, существовала четкая тенденция в пользу благоприятного эффекта церебролизина в оценке инвалидности при деменции (DAD) и в рейтинге Корнельской шкалы депрессии. Это свидетельствует о том, что глобальный рейтинг зависел от улучшения показателей активности повседневной жизни и позитивного влияния на симптомы депрессии. Из-за того, что в группах церебролизина и плацебо число больных, страдающих галлюцинациями, было разным, третичный анализ был проведен только в той части соответствующей протоколу популяции, из которой такие больные были исключены. Анализ, проведенный с соблюдением этого требования, показал наличие исключительно высокого (30%) различия в пользу церебролизина при сравнении положительных реакций по шкале CIBIC-плюс. Было показано также значимое различие по шкале DAD.
Популяция для оценки безопасности включала всех рандомизированных больных, которые получили по меньшей мере одну дозу изучаемого лекарства и у которых проводилось по меньшей мере несколько оценок безопасности в период после начала лечения или имелась какая-либо информация о переносимости. Отмечено несколько побочных эффектов в обеих группах, но степень выраженности большинства таких событий была незначительной. В группе церебролизина не было событий, связанных с выраженным побочным действием. В группе плацебо у 2 больных возникло нарушение мозгового кровообращения. Испытание было преждевременно прекращено только у 1 больного, так как у него развилась непроходимость кишечника, которая, по мнению исследователей, вряд ли могла быть связана с изучаемым лекарством. Таким образом, можно сделать вывод, что в этом клиническом исследовании отсутствовали проблемы безопасности, связанные с лечением церебролизином. Между группами активного вмешательства и плацебо не было также существенных различий, касающихся изменений клинических лабораторных тестов или жизненно важных параметров.
Несмотря на то, что существенные различия, определяемые по шкале ADAS-cog, отсутствовали, следует подчеркнуть, что параллельно рейтингу CIBIC-плюс в популяции, соответствующей протоколу, у 80% больных, получавших церебролизин, отмечена положительная реакция на лечение. Это хорошо согласуется с результатами других клинических исследований церебролизина. Важно подчеркнуть также, что на общий рейтинг влияло улучшение способности больных к преодолению трудностей, возникающих в процессе повседневной жизни, что находило отражение в показателях шкалы инвалидности, связанной с деменцией. На исход исследования могло повлиять также неравномерное распределение больных по возрасту и срокам начала болезни, так как оба эти параметра влияют на темп прогрессирования. Необходимо принять в расчет, что продолжительность лечения (1 мес) была исключительно короткой, а число инфузий препарата - небольшим (20). Поэтому пропуск всего одной инфузии уже мог повлиять на терапевтический исход.
Можно сделать вывод, что по сравнению с другими лекарствами, применяемыми по аналогичным показаниям, церебролизин начинал действовать быстро, число положительных реакций было высоким, а терапевтическая эффективность сохранялась вдвое дольше, чем продолжительность активного лечения. Церебролизин, по-видимому, хорошо переносится и обладает потенциальной возможностью модифицировать патологический процесс при БА.
Несмотря на проведение интенсивных исследований, этиопатогенез БА остается неясным. Современные принципы лечения базируются только на усилении холинергической нейропередачи, которая, по-видимому, главным образом и нарушается. В настоящее время единственными лекарственными препаратами, которые утверждены Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарств в США и соответствующими органами большинства других стран для лечения основных симптомов БА, являются ингибиторы ацетилхолинэстеразы, увеличивающие концентрацию ацетилхолина в синаптической щели. Именно с помощью таких препаратов пытаются воздействовать на ключевые симптомы БА, к числу которых относятся утрата памяти, ориентации и инициативы. Установлено, что эти вещества дают согласующийся с лечением, но умеренный клинический положительный эффект. Более новые препараты этого класса, такие как донепезил и ривастигмин, не обладают тяжелым побочным действием (например, токсическим воздействием на печень). Однако, несмотря на умеренное симптоматическое действие, такие препараты не в состоянии в достаточной степени модифицировать прогрессирующее течение болезни.
Все это привлекает внимание исследователей именно к тем препаратам, которые в состоянии модифицировать патологический процесс. Такие фармацевтические препараты должны замедлить или даже приостановить прогрессирование нейродегенерации. Разработки, направленные на то, чтобы использовать для лечения БА нейротрофические субстанции, например NGF (фактор роста нервов), были затруднены в связи с их неспособностью проникать через гематоэнцефалический барьер, а также в связи с непереносимым побочным действием. Между тем пептидергический лекарственный препарат церебролизин, состоящий из аминокислот и биологически активных пептидов, проявляет экспериментально доказанную нейротрофическую активность, достаточно сходную с той, которая характерна для естественно возникающих нейротрофических соединений. При этом имеющийся клинический опыт подтвердил наличие у него благоприятного профиля безопасности.
Основываясь на данных клинического исследования церебролизина, проведенного в Германии (Ruther и соавт., 1994), в котором было показано, что лечение способствует улучшению когнитивной функции, общего функционирования и показателей активности повседневной жизни (при этом положительный эффект сохраняется в сроки до 6 мес после прекращения активного лечения), Канадская группа по изучению церебролизина приняла решение провести испытание, план которого предусматривает изучение потенциальных возможностей церебролизина в отношении модификации течения болезни. Это исследование спланировано как многоцентровое (с участием 14 клинических центров), двойное слепое, плацебо-контролируемое испытание с параллельными группами, предназначенное для оценки безопасности и эффективности церебролизина у больных с вероятной БА от легкой до умеренной тяжести. Главное отличие от всех других клинических испытаний, осуществленных до настоящего времени у больных с БА, заключалось в том, что в настоящем исследовании первичный подтверждающий статистический анализ планировалось провести через 2 мес после окончания периода активного лечения. Другими словами, цель этого проспективного испытания заключалась в том, чтобы определить, насколько продолжительным может оказаться эффект лечения церебролизином.
Больных лечили в течение 4 последовательных недель, при этом каждую неделю проводили 5 внутривенных инфузий (каждый больной получал 20 инфузий). В группе активного вмешательства доза церебролизина составляла 30 мл в 100 мл физиологического раствора, в группе плацебо вводили 130 мл физиологического раствора (0,9% NaCl). Клиническую оценку проводили до начала лечения, а затем - спустя 1, 3 и 6 мес. В течение 18 мес было рандомизировано всего 192 больных (97 в группу церебролизина и 95 в группу плацебо). В исследование были включены такие больные, которые отвечали критериям NINCDS-ADRDA, а рейтинг шкалы MMSE составлял 14-26. Основные критерии включения и исключения соответствовали хорошо известным методическим рекомендациям, предназначенным для тестирования антидементирующих лекарств.
Для оценки реакции на лечение в качестве первичных переменных использовались показатели CIBIC-плюс (современная версия клинического интервью, основанного на впечатлении о характере изменений) и ADAS-соg (шкала оценки БА - когнитивная часть). Положительной считалась такая реакция на лечение, которая составляла 4 по шкале CIBIC-плюс. По шкале ADAS-cog это соответствовало улучшению ? 4 пунктов по сравнению с исходной оценкой. Вторичные переменные эффективности включали MMSE (сокращенное исследование психического статуса), Корнельскую шкалу депрессии, шкалу оценки инвалидности, связанной с деменцией, шкалу сохранности самоподдержки при осуществлении физических функций (Physical Sell Maintenance Scale), шкалу активности повседневной жизни, шкалу оценки поведения при БА и рейтинговую шкалу клинических проявлений деменции. Первоначальному анализу для оценки эффективности была подвергнута популяция больных, имеющих намерение лечиться. Она включала всех рандомизированных больных, которые получили по крайней мере одну дозу исследуемого лекарства и которым была проведена по меньшей мере одна оценка эффективности до лечения, а также одна оценка после начала терапии. Популяция, соответствующая протоколу, включала всех больных, которые получили все 20 инфузий и у которых в соответствующие периоды времени были проведены все оценки эффективности лечения.
На исходном уровне между популяциями активного вмешательства и плацебо существовали два статистически значимых демографических различия. У больных группы, получавшей церебролизин, возраст был моложе, при этом деменция у них также проявлялась в более молодом возрасте. Что касается симптоматики самой деменции, то число больных, страдающих галлюцинациями, было значительно выше в группе церебролизина по сравнению с плацебо. В целом 79% получавших церебролизин и 84% получавших плацебо закончили весь курс лечения, т. е. получили все 20 инфузий.
Первоначальный анализ по состоянию на 3 мес показал отсутствие статистически значимых различий между группами церебролизина и плацебо по шкале ADAS-cog.
Обнаружено высокозначимое различие в общем рейтинге (CIBIC-плюс) между указанными группами. В группе церебролизина выявлено 76% положительных реакций. В группе плацебо - 57%. Таким образом, установлено высокозначимое различие (p<0,007) в числе больных с положительной реакцией. Различие между двумя группами в среднем изменении рейтинга было также статистически значимым в популяции, имеющей намерение лечиться. Это различие было значительно более выраженным в популяции, соответствующей протоколу. Положительно реагировали 80% больных в группе церебролизина и только 55% - в группе плацебо. Различие в 25%, так же как различие рейтинга изменений по шкале CIBIC-плюс, было статистически значимым.
Так как различий между группами по шкале ADAS-cog выявлено не было, то возникал вопрос о том, какие параметры повлияли на возникновение значимого различия в рейтинге CIBIC-плюс. Хотя в популяции, имеющей намерение лечиться, не было обнаружено других значимых различий, существовала четкая тенденция в пользу благоприятного эффекта церебролизина в оценке инвалидности при деменции (DAD) и в рейтинге Корнельской шкалы депрессии. Это свидетельствует о том, что глобальный рейтинг зависел от улучшения показателей активности повседневной жизни и позитивного влияния на симптомы депрессии. Из-за того, что в группах церебролизина и плацебо число больных, страдающих галлюцинациями, было разным, третичный анализ был проведен только в той части соответствующей протоколу популяции, из которой такие больные были исключены. Анализ, проведенный с соблюдением этого требования, показал наличие исключительно высокого (30%) различия в пользу церебролизина при сравнении положительных реакций по шкале CIBIC-плюс. Было показано также значимое различие по шкале DAD.
Популяция для оценки безопасности включала всех рандомизированных больных, которые получили по меньшей мере одну дозу изучаемого лекарства и у которых проводилось по меньшей мере несколько оценок безопасности в период после начала лечения или имелась какая-либо информация о переносимости. Отмечено несколько побочных эффектов в обеих группах, но степень выраженности большинства таких событий была незначительной. В группе церебролизина не было событий, связанных с выраженным побочным действием. В группе плацебо у 2 больных возникло нарушение мозгового кровообращения. Испытание было преждевременно прекращено только у 1 больного, так как у него развилась непроходимость кишечника, которая, по мнению исследователей, вряд ли могла быть связана с изучаемым лекарством. Таким образом, можно сделать вывод, что в этом клиническом исследовании отсутствовали проблемы безопасности, связанные с лечением церебролизином. Между группами активного вмешательства и плацебо не было также существенных различий, касающихся изменений клинических лабораторных тестов или жизненно важных параметров.
Несмотря на то, что существенные различия, определяемые по шкале ADAS-cog, отсутствовали, следует подчеркнуть, что параллельно рейтингу CIBIC-плюс в популяции, соответствующей протоколу, у 80% больных, получавших церебролизин, отмечена положительная реакция на лечение. Это хорошо согласуется с результатами других клинических исследований церебролизина. Важно подчеркнуть также, что на общий рейтинг влияло улучшение способности больных к преодолению трудностей, возникающих в процессе повседневной жизни, что находило отражение в показателях шкалы инвалидности, связанной с деменцией. На исход исследования могло повлиять также неравномерное распределение больных по возрасту и срокам начала болезни, так как оба эти параметра влияют на темп прогрессирования. Необходимо принять в расчет, что продолжительность лечения (1 мес) была исключительно короткой, а число инфузий препарата - небольшим (20). Поэтому пропуск всего одной инфузии уже мог повлиять на терапевтический исход.
Можно сделать вывод, что по сравнению с другими лекарствами, применяемыми по аналогичным показаниям, церебролизин начинал действовать быстро, число положительных реакций было высоким, а терапевтическая эффективность сохранялась вдвое дольше, чем продолжительность активного лечения. Церебролизин, по-видимому, хорошо переносится и обладает потенциальной возможностью модифицировать патологический процесс при БА.
Список исп. литературыСкрыть список